我家宝宝两岁10个月了，从去年10月中旬开始咳嗽，然后开始做推拿，以前的咳嗽感冒发烧一直找这个大夫推拿，都能治好，这次就是不行，看着减轻了就是没能痊愈，然后吃中药，孩子姥爷是中医，吃了10多副，不见效果，大家都说医不自治，于是又看西医，儿童医院的大夫，我挂了一个省优秀专家，一个是享受国家津贴的，俩人诊断的都不一样，一个说是过敏引起的，还让查支原体感染没，我很怀疑，哪来的过敏，一直在自己家住，又不是一天两天，以前都好好的，怎么会突然过敏，另一个说是支气管炎，开的照样是头孢一类的药，让一星期后复查，我没买药，觉得大夫好像在试验一样，这样治不好，下次再来给开别的药，也因为老听说西药对孩子伤害大，加上两个大夫诊断的差异，我放弃了西药治疗，后来又是食疗，白萝卜蜂蜜，鸡蛋蜂蜜，没喝几天，效果也不明显，我又太急了，怕耽搁孩子，落下什么病根，毕竟时间太久了，总是不能痊愈，现在的情况是每天早上起床会咳几声，听到痰咳出来就好了，一天也不咳嗽，中午睡觉起来也是一样，痰咳出来就不咳了，舌苔发白，大便有点干，鼻涕里面有点血丝，这个也不是每天都有，各位有推荐的大夫吗，谢谢大家了，我很着急，不知道该找什么大夫了，大
我家喝过百蕊颗粒，效果挺好，你可以在网上搜搜，是中成药。
宝妈觉得吃西药不好，那一直咳嗽好吗，从10月份咳到现在了，如果不吃西药能好当然不建议吃，但是不吃药好不了还不吃吗？
该检查检查该吃药吃药，拖这么久不怕有什么问题啊。
问题没解决?
去同龄帮里和姐妹们讨论
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（求助）请问大家，现在医院检查血药浓度主要用哪些仪器？
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小弟本科是医学，今年考上电子系的研究生。还没去报到，导师就给我布置了一个任务。导师想做一个可以实时测量小剂量血液中小分子抗体药物浓度的器件，让我先找找现在用的比较多的方法、仪器。目前了解到的方法有高效液相色谱（HPLC）、气相色谱法，还有我们打算用的表明等离子体振荡（SPR）法。请问一下大家，目前临床上用到的检测血液浓度的仪器有哪些。谢谢大家。
不知道邀请谁？试试他们
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小分子抗体药物还可以用毛细管电泳法（HPCE），广泛应用于核酸、蛋白质和多肽等生物分子的分析。 药学做分析的话，其实最常用的就是GC和HPLC了。医学检验那边就不知道了。
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盛夏未央 小分子抗体药物还可以用毛细管电泳法（HPCE），广泛应用于核酸、蛋白质和多肽等生物分子的分析。 药学做分析的话，其实最常用的就是GC和HPLC了。医学检验那边就不知道了。 谢谢！请问你们做HPCE或者HPLC时最常用的仪器具体型号是什么呢？我们想收集仪器的特点，然后研发新的。
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一阵风apk 盛夏未央 小分子抗体药物还可以用毛细管电泳法（HPCE），广泛应用于核酸、蛋白质和多肽等生物分子的分析。 药学做分析的话，其实最常用的就是GC和HPLC了。医学检验那边就不知道了。 谢谢！请问你们做HPCE或者HPLC时最常用的仪器具体型号是什么呢？我们想收集仪器的特点，然后研发新的。呃，不好意思这个我就不知道了，我研究生换专业了。我只知道常用的品牌有安捷伦和岛津，你可以去官网看看。
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盛夏未央 一阵风apk 盛夏未央 小分子抗体药物还可以用毛细管电泳法（HPCE），广泛应用于核酸、蛋白质和多肽等生物分子的分析。 药学做分析的话，其实最常用的就是GC和HPLC了。医学检验那边就不知道了。 谢谢！请问你们做HPCE或者HPLC时最常用的仪器具体型号是什么呢？我们想收集仪器的特点，然后研发新的。呃，不好意思这个我就不知道了，我研究生换专业了。我只知道常用的品牌有安捷伦和岛津，你可以去官网看看。OK！谢谢啦。
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研发个新的HPLC不大现实啊，国内常用岛津、安捷伦、戴安、Waters这些牌子，根据药物来选不同的柱子和流动相。
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miaowchao 研发个新的HPLC不大现实啊，国内常用岛津、安捷伦、戴安、Waters这些牌子，根据药物来选不同的柱子和流动相。谢谢。我们打算用的新方法是等离子体振荡（SPR）法。只是我们需要先了解其他检测方法的优缺点，然后更好地设计。请问除了HPLC之外，还有没有其他方法的具体仪器？
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看你是要测什么药物啦，量的多少。
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miaowchao 看你是要测什么药物啦，量的多少。谢谢！我们想测的是小剂量血液中小抗体分子药物的浓度，想知道除了常见的 HPLC之外，有没有其他的具体型号的仪器。
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是什么导致法药比血药便宜的？
主题帖子积分看小乔流水
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多宝的瓶子还是制药的瓶子？觉得不科学啊。
主题帖子积分新手小菜鸟
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每天做5环，每次都给一堆法药，平时任务吃瓶子比较多，药都存下了现在存了一大堆
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掉到1两一个也不买，用都用不完
主题帖子积分经济失控谁之过↘50点涨到305W↘
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大力多了，只吃血不吃法。
论坛送我的大话2画册，134页精美铜版纸印刷，极具收藏价值！
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& &你的是啥意思，鬼能回血了，不是血药应该便宜么？
主题帖子积分济南府-超人
服务器1234
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服务器1234
导致法药便宜的只有一点，那就是中级回法符
主题帖子积分无人区
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3法挂机鬼太多。
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其实主要是自动
现在人都追求方便，不是瓶子就是回法符！ 谁还一个一个点着吃
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& &鬼没有队，所以血还是要消耗的
胖子：“因为在诸神的国度中没有你的位置，不管你虔诚与否。”
“总而言之，傲慢，就是你一切苦难的根源！”格利高里为三天来的说教作了结语。
主题帖子积分幽灵在此
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因为宝宝吃血多了。以前吃药都是省着吃，血不掉一半根本不舍得吃，现在？只要不满的鼠标箭头放在血条那点反键。谁还开包裹一个一个的点。
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小毛猴求脱毛
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1.回法F 2.药罐 3.杀星打boss基本吃的血多过蓝
一点烛火，两页书香，三丛湘妃竹，四扇格子窗，银月光，清风过，竹影婆娑，喁喁私语念哪般。 念他年，五瓣红梅，六菱雪花，七彩琉璃盏，八角走马灯，夜未央，细雪落，对花对酒，殷殷笑谈忆当年。 竹也罢，梅也罢，九重轻纱帐，十里彤云海，朝阳升，流霞散，一枕黄粱，惘惘不过梦一场。
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服务器怒海龙吟
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服务器怒海龙吟
& &我五开，有个男鬼，法药用得特别多，血药剩了一大堆
主题帖子积分_优雅毒舌派』
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补充一条 我是大力。大力不使法&&一组法使好久~~~
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& & 送我点
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2013药物新剂型与新技术课程讲稿 2
科学学位硕士研究生课程：药物新剂型与新技术 讲 稿第一章第一节 制药工业新药开发现状 第二节 DDS 介绍 第三节 药物传递系统的发展现状 第四节 21 世纪的新药新动向绪论第一节 制药工业新药开发现状 一、药物发现和开发过程 药物发现是一个长期、艰难和耗费极大的过程。一
个新药从概念形成到上市销售一般需经历如下阶段：靶/疾病的确定、目 标化合物的确认/发现、目标化合物的优化、先导化合物的选择和进一步优化、供试药物的确认，最后是临床试验。 在 20 世纪 90 年代后期，美国制药工业每年用于药物研发的全部费用超过 200 亿美元，每一种新药从在实验室开始研究到 患者能真正使用开发的平均成本约为 4-6.5 亿美元，全部研发过程约 14 年。进入 IND（新药考察阶段的 NCE）淘汰率较高，新 药的高淘汰率阻碍了药物和卫生保健事业的发展。二、制药工业面临的问题和挑战 问题：怎样使 NCE 研究效率最大化？ 思路：多学科整合 里程碑：理性药物开发中整合药动学、药效学、毒代动力学的机遇 新概念： “保证可开发性” ，即将各专业整合的方法三、影响“开发性”的因素 1、商业目的 在药物研发早期对其进行商业化考虑和临床调研（市场需求）很重要。市场调研的内容包括：临床应用的价值分析、潜在 市场、相似或相同的已有产品。产品开发过程中始终要关注的问题包括：治疗策略；剂型方法；潜在的安全性如治疗窗、潜在 的药物相互作用、潜在的副作用。所有这些因素都可以直接影响市场的可行性分析。 2、药物化学家的工作 药物化学一直是药物发现的源头及动力。药物研发早期还要考虑化合物结构的新颖性、合成路线的复杂性、是否能规模化 生产、原料成本、潜在的环境污染和毒性问题。 3、在动物模型上的评价 体外效果好的化合物并不一定能真正有用。所以临床前的动物模型评价变得非常重要，在对候选药物进行全面安全性评价 和临床试验前，它在药理模型上的有效性是决定是否继续开发的关键因素。 4、药动学和药物代谢（DMPK） DMPK 在药物研发中的作用就是要预测候选药物在人体内的行为，但在每个研发的不同阶段关注的内容有所差异。动物的 药动学（PK）参数被用于药理学和安全性评价，在进行真正临床研究之前，在人体组织样本、细胞和基因工程细胞上的测定结 果也提供了非常庞大的信息量。对 DMPK 导向的开发性进行分析，对发现具最大成功可能的候选化合物有非常好的作用。 5、为药物产品制备所做的准备 药物的固体状态、盐形式、水溶解度和剂量剂型等问题可能带来药物处方设计和药物工程中药物传递和稳定性问题，因此 在研发早期应该依据开发性标准进行一个 NCE 的物化性质研究。此外，临床全安全性评价（毒理学）在药物研发中也具有里程 碑的作用，必须评价 NCE 的潜在遗传毒性；急性、短期和长期毒性。 6、开发性标准的标志 药物研发中的保证可开发性（ensuring developability）概念代表所有参与专业的整合，后者对药物开发的效率、成功率和时 间表有影响。这些多功能化、交叉平行以及发展中的科学技术研究活动的组合对药物研发机构的管理是一种挑战。第二节 药物传递系统（DDS） 产生背景： DDS（Drug Delivery System） ：药物传递系统。 60 年代生物药剂学和药物动力学的崛起为新剂型的开发研究提供了科学依据。 DDS 的概念出现在 20 世纪 70 年代初，80 年代开始成为制剂研究的热门课题。 宗旨：最大限度发挥疗效，最低限度地降低毒副作用。一、DDS 的概念 以适宜的剂型和给药方式，精密控制药物在体内的动力学过程，来达到选择性地把药物以所期望的浓度传递到作用部位、 得到最佳治疗效果为目的新的药物给药技术称为药物传递系统（Drug Delivery System, DDS） 。 理想的 DDS 应在必要的时间内、把所需浓度的药物、只输送到作用部位。二、DDS 研究内容 1、研究内容包含了制剂新技术和新剂型。 （1）新技术：固体分散技术；包合技术；微囊技术；微球技术；纳米技术；脂质体技术：大大改善药物的吸收和传递，提高药 物制剂生物利用度，保证用药的安全、有效、可靠。 （2）新剂型：与普通剂型相比，具有特定功能和优势的新剂型： 缓控释制剂；脂质体制剂；微球（微囊）制剂；纳米技术制剂；经皮给药制剂；肺部给药制剂；靶向制剂；中药制剂现代化； 生物技术制剂；口腔速崩片、速溶片；生物可降解长时间缓释注射剂。 2、目前 DDS 研究的主要内容 （1）药物的治疗作用与血药浓度有关 ? 保持血药浓度平缓―控释制剂（DDS 初期）（2）当药物达到病灶部位时才能发挥疗效 靶向制剂的研究，目前 DDS 研究热点 （3）时辰药理学研究指出节律性变化的疾病 脉冲、择时给药、自调式释药系统（程控药物传递系统） （4）经皮传递系统：非损伤性的药物“静脉输注”系统。 ? ? 透皮吸收制剂：东莨菪碱（预防和治疗晕动症） ：1974 年首初上市 硝酸甘油（1981 年） ：治疗心绞痛和充血性心衰的二线治疗药物（5）生物技术制剂：针对性质不稳定、易变质、对酶敏感、不易穿透胃肠黏膜的大分子药物进行设计的传递系统。 ? 蛋白多肽类药物，核酸类，酶类药物（6）粘膜给药系统: 途径：口腔、鼻腔和肺部 适用于除注射外其他途径给药困难而又需发挥全身作用的药物，如口服难吸收的极性药物、胃肠道中不稳定的药物、 肝脏首过作用强的药物、和蛋白及多肽类药物等。第三节 药物传递系统的发展现状 药物传递系统经过近年来的不断发展，有的 DDS 已经进入实用化阶段，下面介绍几种 20 世纪 90 年代产业化的新剂型：一、口腔速崩片（速溶片） 1、定义: 口腔速崩片：系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的制剂，在口腔局部迅速崩解，形成混悬液，再被吞咽。是近年来国 内外市场上出现的一种新型口服速释固体制剂。需大量辅料制备，一般适用于剂量较小的药物。作为一种新剂型，在欧美得到可 观市场，国内研制急剧上升。在快节奏社会、老龄化社会，尤其具有广泛的应用价值。 2、口腔速崩片，速溶片（2002 年上市）品种：兰索拉唑口腔速 Pevacid SoluTab 崩片 氯雷他定口腔速 Alavelt 崩片口内速释 塔普药品胃溃疡，十二指肠溃疡，反流食管炎和桌-艾氏综合征等。OTC 产品 惠氏过敏性鼻炎和荨麻疹。利培酮口内分散 Risperdal Quicklet 口内速释 强 生 子 公 司 强 生 - 精神病急性发作。 片 佐米曲普坦口腔 Zomig-ZMT 速崩片 氯诺昔康速溶片 Lorcam 口内速释 大正制药公司 慢性风湿病，骨关节炎，腰痛，臂痛，肩周炎。还用于术后、 受伤或拔牙后炎症和疼痛。 利扎曲普坦口腔 Maxalt-MLT 速崩片 溴替唑仑口腔速 Lendormin 崩片 3、对口腔崩解片的技术要求 （1）崩解时限：FDA 明确规定为 1min；国内规定控制在 1min 以内。崩解实验方法应与口腔内实际相符。 （2）溶出实验: 限于难溶性药物。 （3）在定义中不涉及口腔粘膜吸收的描述。 （4）生物利用度应与普通制剂生物等效。 4、口腔速崩片的制备方法 （1）低压湿法压片后干燥法：目前国内最常用的压片方式。 （2）粉末直接压片法（压缩成形性好的辅料） ：直接压片法最大的优点就是成本低，但直接压片法受辅料的流动性、可压性等 影响较大，对辅料的要求较高，一般国产辅料达不到要求。 （3）冷冻干燥法（铸型片剂） ：工艺复杂 （4）低压压片后加湿-干燥处理（固态溶液技术） ：工艺复杂 （5）喷雾干燥法 崩解机理的应用： 口崩片较多采用高效崩解剂，利用崩解剂的毛细管作用或溶胀性质使片剂迅速崩解。微晶纤维素(MCC)（毛细管作用，但溶 胀性差）和低取代羟丙基纤维素(L-HPC)（溶胀型好）常联合使用；交联CMC-Na、CMS-Na和PVPP由于崩解性能优良，被称为 超级崩解剂。 制备难点： （1）口感问题对于口崩片来说至关重要，主要影响因素是苦味和沙砾感。 掩味技术―包衣、调味等（国内掩味不太好） （2）口崩片的硬度不同对崩解时间有着不同的影响。 压缩技术―辅料的正确筛选，解决强度和崩解时限的矛盾。 口内速释 日本勃林格殷格翰 短期治疗失眠和麻醉前给药。 口内速释 默沙东公司 紧急治疗偏头痛。 希拉克 口内速释 西玛（Cima） 成人急性偏头痛。二、生物可降解长时间缓释注射剂 1、背景：1989 年，第一个多肽 LHRH（促黄体释放激素）类似物-亮丙瑞林的 PLGA 长效注射微球制剂上市。1996 年，销售额 世界第二！随后，重组人生长因子等几个品种上市。国内（丽珠和上海医工院合作开发） 。目前，为药剂学界研究热点之一。 2、生物可降解长时间缓释注射剂特点： 降低给药频率，提高病人的顺应性；直接注射，使用方便，不必像植入剂经手术植入和取出；长期保持较为平稳的血药浓 度和组织药物浓度，提高治疗的成功率，提高生物利用度；生物相容性好，安全性高，对机体无损伤；实现定位给药，提高药 效。 3、研究注射用微球制剂时需要考虑的问题：（1）研究药物：必须是剂量小，毒性小。 （2）该制剂在皮下注射后，将药物平稳、持续释放达数月甚至数年。如果不能保证质量的话容易出现毒性反应。 （3）研究的常见药物：蛋白和多肽类药物。 如避孕、激素类药物、神经生长因子、胰岛素类似因子、转移因子、奥曲肽及各种疫苗等。 （4）生物可降解高分子材料：PLA，PLGA 在体内可降解为内源性的物质，安全无毒，美国（FDA）批准用于人体。 （5）制备微球注射剂的难点： PLA，PLGA 的价格昂贵。灭菌或无菌操作有一定难度，费用高。使用有机溶剂。载药量、包封率问题。第四节 21 世纪的新药新动向――纳米药物 纳米药物是近年来兴起的新的研究领域，有着广泛的理论意义和应用价值。 1、纳米药物分为两大类： 原料纳米药物――药物结晶，药物粒子 载体纳米药物――纳米球、纳米囊、纳米脂质体、纳米乳等 原料纳米药物: 难溶性药物的纳米化技术，有着广泛的应用价值。 （1）降低颗粒尺寸，以提高药物的溶解度，或提高溶解速度，以提高药物的生物利用度。 ?蒙脱石―胃药，纳米粉（粒径20～300 nm） ，药效至少是“思密达”的3倍。 （中国地质大学） ?地高辛胶囊―平均粒径为20 μm的AUC是粒径为80 μm的6倍。 （2）有些纳米药物改变药物的药理活性： ?灰黄霉素――用于真菌感染的治疗药物有40年历史，纳米粉具有抗癌活性，可能成为癌症治疗药物。?朱砂――镇静药，纳米药物对螨虫有着杀伤作用。2、国外部分药物纳米混悬剂的研究概况 药物 紫杉醇 西罗莫司 治疗类别或适应证 抗癌药 免疫抑制剂 给药途径 静注 口服 目前状况 Ⅲ期临床 已上市 开发商 American BioScience Elan Nanosystems ( 商 品 名 Rapamune) 阿瑞吡坦 抗呕吐药 口服 已上市 Elan Nanosystems ( 商 品 名 Emend) thymectacin 非诺贝特 白消安 布地奈德 银 磷酸钙 胰岛素 3、纳米药的研究意义 近年来的研究表明很多难溶性药物对常见病、难治病等具有很强的生物活性，如抗癌一线药物紫杉醇、羟基喜树碱等和一 线抗高血压药尼群地平，尼莫地平，非甾体抗炎药奈普生，抗真菌感染药灰黄霉素等。 ? 这些药物水溶性极差，口服生物利用度低。目前至少有40％的药物因溶解度问题其临床使用受到限制，全球每年约有 650亿美元的药品因生物利用度差，造成病人花费大、疗效小。因此靠大量的辅料和制剂技术，增加难溶性药物的溶 解度、促进药物在体内吸收，提高其生物利用度和临床疗效，已成为当代药物制剂研究的热点。 4、纳米技术――第三次工业革命 “纳米技术能为我们提供新的产品，尽管这些产品是什么我们现在还不知道。” ――美国研究纳米创始人乔治? 怀特赛德 抗癌药 降脂药 抗癌药 哮喘药 湿疹，过敏性皮炎 疱疹粘膜疫苗佐剂 糖尿病 静注 口服 鞘内注射 肺部吸入 皮肤 口服 口服 Ⅱ期临床 Ⅰ期临床 Ⅰ期临床 Ⅰ期临床 Ⅰ期临床 Ⅰ期临床 Ⅰ期临床 Elan Nanosystems SkyePharma SkyePharma Elan Nanosystems Nucryst BioSante BioSante“未来属于纳米” ――德国拜耳公司技术创新负责人奥尔斯 美国纳米药物开发进入新阶段。我国们希望也能赶上国际先进行列――促进纳米药物的上市。目前最大的难点是纳米颗粒 的团聚。将来难溶性药物也能制备液体注射剂。第二章第一节 物理化学性质 第二节 处方设计 第三节 药物传递物理化学性质、处方设计与药物传递第一节 物理化学性质 药物处方设计和传递的目的，是将药物以治疗浓度传输到特定作用部位，并维持一段时间。最终的药物传递产品处方取决 于几个因素。首先，药物的给药必须符合一系列由药物治疗作用限制的参数，包括作用部位、给药时的药物浓度、药物维持治 疗浓度的时间，以及口服/控释系统中药物初始释放速率。其次，处方中的药物至少在 2 年内保持物理和化学稳定。第三，选择 该药的首选给药途径进行药物传递，例如口服、注射或经皮给药。 制定合理的药物处方和传递方法，需要对该药的治疗作用和物理化学性质有全面了解。药物的理化性质强烈影响传递方法 的选择。药物传递的最重要目标，是使药物浓度在作用部位达到一特定水平，并维持该水平一段时间。稳定性和溶解度是设计 一个成功处方必须考虑的两个重要物理化学性质。设计产品的目的，是使产品具有足够的物理和化学稳定性，在有效期内不降 解，并且具备足够溶解度和溶出速率，以获得所需治疗水平。一、溶解度 药物必须维持一定浓度才有效。在很多情况下，由于药物溶解度低于所需浓度造成药物无效。目前研究的新药分子越来越 趋向于分子量较大的化合物并造成溶解度较低。因此，药物的可溶性处方研究变得更重要，增加药物溶解度的方法的研究也非 常广泛。 许多因素可影响药物溶解度，其中一个最重要因素是 PH 值。其它影响药物溶解度的因素包括温度、药物疏水性、药物固体 形式和溶液中络合剂的存在等。 溶解度低的药物一定要设法使其浓度达到治疗浓度范围。增加溶解度的常见方法，包括成盐与游离形式比较、包合物、前 药、固体形式的选择及溶出速率。值得注意的是，药物溶解度的增加，也会影响化合物的稳定性。因此在药物处方设计时，最 易溶解形式通常不能作为首选。 1.成盐与游离形式比较 增加治疗药物溶解度的最简单方法之一是将其成盐。盐必须来自游离酸或游离碱。药物分子中的羧基是最常见的酸性功能 基团，胺是最常见的碱基。选择药物盐或游离形式需重点考察 PH 值的变化，这取决于其在胃肠道的位置，胃液典型的 PH 值为 1-3，而小肠 PH 值为 6-8。因为大多数吸收发生在小肠，所以通常希望药物在中性至碱性 PH 值下溶解度最大。一般情况下，酸 性药物在小肠 PH 值条件下会发生离子化而更易溶解，而碱性药物则不解离，也不易溶解。尽管盐的溶解度和吸湿性都会增加， 并可能导致化学稳定性降低，但盐形式终究比游离形式更易溶。 通常盐或游离形式的选择要根据化合物物理化学性质而定，有一定规律可循。游离的酸性药物，通常在小肠 PH 值条件下溶 解度和溶出速率较好，但其弱碱盐由于其溶解度和溶出速率会进一步增加，因此它仍然比游离形式优先考虑。需注意的是，反 离子对药物溶解度和药物稳定性有显著影响，在化合物盐形式筛选过程中，需确定具有最好溶解度和稳定性的反离子。 2.包合物 另一种提高药物溶解度的方法，是制备由药物分子和主分子构成的包合物。包合物（inclusion compound）是一种分子被全 部或部分包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的络合物。 环糊精（Cyclodextrin,简称 CD）系淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物，为 6-12 个 D-葡萄糖分子由α -1，4 糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物。制成包合物的作用有增加药物溶解度、提高药物稳定性、调节释 药速率，提高生物利用度、液体药物粉末化，防止药物挥发、掩盖药物不良气味或味道、降低药物刺激性、毒副作用。包合物 的制备方法常用有饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法。 3.前药 前药是药物经化学修饰后的形式，一般包含附加功能性基团，以提高药物溶解度、稳定性和穿越生物膜的转运。一旦前药 进入体内，附加功能基被水解或酶解除去，产生原药并发挥治疗功能。增加溶解度的前药实例如磷苯妥英，原药为苯妥英；伐 昔洛韦，原药为阿昔洛韦；卡培他滨，原药为 5-氟尿嘧啶。4.固体形式选择 药物的固体形式可能有多种。一种药物分子可产生不同的晶体堆积方式，称为多晶型。药物的溶剂化物形成的晶型称为假 多晶型，它们的水合或溶剂化程度不同。一般多晶型和假多晶型的溶解度、熔点、溶出速率等均不同。如果某一晶型的热力学 稳定性较低而溶解度较高，那它就有转变成更稳定热力学形态的可能，但随之转变后的产品中药物溶解度也减小。 5.溶出速率 虽然与溶解度无直接关系，但高的溶出速率对于速效制剂迅速达到治疗浓度有帮助。某些药物溶解度虽好，但代谢/排泄太 快，因而难以达到有效浓度，这时高的溶出速率就能发挥效能，使药物迅速达到有效血药浓度。二、稳定性 处方研究中必须考虑两种类型的稳定性：物理稳定性和化学稳定性。物理稳定性主要是考查药物的物理状态改变，如混悬 液中的微粒粗化、沉淀和结块；乳浊液发生乳析和破裂；散剂吸潮、溶化；浸提制剂产生浑浊、沉淀；片剂松散或崩解时间延 长等，均属物理性因素引起质量不稳定现象。化学稳定性主要是考查药物发生化学反应后分子结构的变化，药物与药物、溶剂、 附加剂、容器、杂质、外界环境条件等之间，有可能发生化学反应而导致药剂中主药成分发生氧化、水解、还原、变色或聚合 等变化。 制剂的稳定性研究目的是为了了解影响其稳定性的因素、便于改进处方和生产工艺、选择贮存条件、确定药剂稳定的最低 限度时间－有效期。 （一）影响制剂稳定性的主要因素 1.水分：是药剂发生水解或其他反应的必要媒介，也是吸湿、潮解、微生物滋生繁殖的重要条件。对于在水中发生水解而水量又 不足以溶解所有药物时，每单位时间内药物的降解量与含水量成正比。 2.温度：一般温度升高 10℃，反应速度可加快 2～3 倍 微生物生长温度为 25℃～37℃，低温可抑制或停止微生物的生长、繁殖；高热又能破坏对热敏感的药物。 3.空气中的氧：大气中的氧是引起药物氧化反应的基本因素；许多微生物的生长、繁殖也必须有氧气存在。 4. pH 值：药物溶液一般都有一个自身最稳定的 pH 值。 5.金属离子：往往是某些药物自氧化反应的催化剂 制备易氧化的药剂时，必须严格控制原辅料的金属离子，并尽量避免与金属容器接触。 6.光线：光是催化各种化学反应的活化因子，可提供产生化学反应所必须的活化能。 7.其他因素 溶剂的影响；离子强度的影响；表面活性剂的影响；辅料（基质、赋形剂的影响） ；包装材料的影响（二）制剂的化学变化及防止措施 （一）水解 1.水解反应 （1）酯类药物：具有酯键结构的药物一般较易水解 亚硝酸乙酯：几乎无法制成稳定的液体制剂。C2H5ONO→C2H5OH＋HNO2 普鲁卡因：在碱性条件下水解后生成对氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇，即失去药效。在且促使对氢基苯甲酸进一步氧化，变为黄 色。 （2）酰胺类药物的水解：如：青霉素 G 钾盐或钠盐均易水解，由于其分子结构中存在的内酰胺环是四元环，稳定性较差，其水 溶液贮存 7 天后效价可损失 78%，只能制成灭菌粉针剂，临用时配制应用。 （3）苷类的水解：苦杏仁的有效成分为苦杏仁苷，易被共存的苦杏仁酶所水解，分解成氢氰酸和苯甲酸。氢氰酸虽有毒，极微 量的氢氰酸有镇咳作用。 延缓药物水解的方法有： （1）调 pH 值：用适当的缓冲液 （2）降低温度 （3）改变溶剂：在水中不稳定的药物，可采用乙醇、丙二醇、甘油等极性较小的溶剂。（4）降低药物的溶解度：难溶药物的饱和溶液，药物水解速度与溶解度成正比，降低药物的溶解度可延缓水解。 （5）制成干燥的固体制剂 （6）防潮包装：包装与贮藏过程中，严密防水与防潮。 2.氧化：药物被氧化，发生变色、沉淀、减效、失效及产生有毒物质。 （1）酚类药物的氧化：具有酚羟基结构的药物 如：水杨酸钠、肾上腺素、吗啡、去水吗啡等均易氧化，而使色泽由白→黄→棕→黑变化，发生沉淀。 （2）烯醇类：如：维生素 C 水溶液，氧化后由无色→微黄→褐色，最终降解为无效物。 （3）芳胺类药物的氧化：如：磺胺类钠盐、盐酸普鲁卡因胺、对氨基水杨酸钠等很容易氧化变色。 （4）其他：中药黄芩中的有效成分黄芩苷、油脂、维生素 A 或 D、挥发油等。 防止药物氧化的措施有： （1）降低温度：凡氧化变质的溶液，需控制灭菌温度和时间，成品也应贮藏于低温处。 （2）避免光线：对光敏药物，在制备时应严格避光，成品包装也需采取避光措施，才能延缓氧化反应。 （3）驱净氧气：对蒸馏水采取驱氧措施，药液安瓿中填充氮气等，避免氧气与药物接触，防止药物的自氧化反应。 （4）加入抗氧剂： 常用抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、甲硫氨酸、维生素 C 等。 （5）控制微量金属离子： 金属离子往往是药物自氧化反应的催化剂，其中以 Cu2+、Fe3+、Pb2+、Mn2+为最主要。 加入金属离子螯合物：EDTA、酒石酸、枸橼酸等 （6）调 pH 值：不同的药物都有自己的最稳 pH 值，对易氧化的药物，可用酸（或碱）及适当的缓冲液调至最稳定的 pH 值范围 内。 3.光解：某些药物的水解、聚合、氧化及还原反应过程中，在特殊波长光线照射下都可能发生加速。在高能量的光线下可诱发多 种化学反应：亚硝酸乙酯的水解；挥发油的氧化；吗啡和奎宁的变色；维生素 B12（氰钴胺）的失活等。 防止措施： （1）避光生产与贮藏，将药物装于棕色安瓿或玻瓶中，或用避光外包装。 （2）调 pH 值，将药液控制在最稳定的 pH 值范围内。第二节 处方设计 处方设计就是设计出便于患者使用、药物和不同辅料混合制备的剂型形式。药物与辅料的物理化学性质决定着处方设计。 每种药物的传递方法都涉及处方设计问题。固体形式是最常用和优先考虑的给药形式，大多数的固体药物剂型是压制成片剂。 通常情况下生产片剂时药物和辅料都先制成粉末。从原料到制成片剂的过程有很多步骤，下面将会提到一些。 一、制剂过程 固体制剂的第一步是粉碎，得到适合大小的粒子，以供混合。粉碎不仅降低了粒子尺寸，而且还统一了粒子的尺寸和形状。 有几种粉碎方法可供选择，最常用的一种为球磨机粉碎。 接下来需要将药物与辅料混合。这一阶段，一个非常重要的前提是各种原料的性质相容，这样才能将它们混合，待混合的 物料必须具有良好的流动性，有时可加入润滑剂如硬脂酸镁，以提高粉粒的流动性。 混合后的工作是压片。压片过程中，粉粒的流动性依然很重要，因为每次都必须给压片机输送同样剂量的混合物。流动性 差会大致片重差异过大。为保证压片后片剂能完整地从冲模上分离，润滑剂是必须的。最后，片剂可能需要包衣，一般糖衣可 用于掩味，而肠溶衣可避免胃不适，待片剂进入小肠后药物才开始溶出。二、药物的物理化学性质对处方设计的影响 药物的物理化学性质直接或间接地决定大部分制剂过程。通常药物的固体形式和结晶条件决定于粒子的尺寸、形态和形状。 制剂过程也能导致药物晶型改变。药物无定型的产生，药物多晶型的变化或晶格缺陷形成，它们对药物的溶解性和稳定性可能 产生不利的影响。药物和辅料的配伍可影响药物的溶解性和稳定性。这些配伍通过一定反应，如去溶剂化或米拉德反应使药物 法学性质发生变化。在处方设计和生产过程中，药物理化性质的变化往往难以预料。如果仅在生产的最后环节才发现问题，可能会付出沉重的 代价。因此，往往通过处方前研究，来决定适合药物传递的最佳形式。三、其它事项 制药工业期待出现新型辅料，因为当前已知的辅料已不能免租设计的需要。随着时间推移，新产品开发可能趋向于每种产 品都有独特规定，这种需求可能会更迫切。尽管存在这么多的需求，但新型辅料的发现现在越来越难，因为新型辅料的行业规 定与药物相似，都很严格。不同国家对辅料的行业规定不同，很难做到同时满足不同国家的需求，也使得同一个产品在不同国 家上市时遇到麻烦。第三节 药物传递 药物传递最重要的三个问题：药物何时传递？传递到哪儿？怎样传递？ 一、When-释放持续时间 药物传递的目的：到达作用部位后保持在合适的治疗浓度水平并维持一定时间。 方法： 1.单剂量给药―药物迅速释放并达到作用浓度，适于急救，作用时间较短。 2.多剂量给药―慢性疾病，药物必须持续维持在治疗浓度水平，多剂量给药可达到目的。 3.非快速释放系统：用于延长药物的传递时间。有三种释放机制：缓慢释放、延长释放、控制释放。 优点：其药物浓度水平更稳定，给药次数减少，增加了患者的依从性。 缺点：如果患者出现毒性反应时往往不能及时停药。 两种类型：贮库型、骨架型 二、Where-给药部位 1.考虑靶向药物传递的情况：药物的预期作用部位是某一患病器官或组织；药物的全身性释放会产生毒副作用。 2.方法：传递装置在作用部位的临近区域；药物设计：针对靶组织特有受体；将传递装置与靶组织特有受体结合进行设计。 三、How-给药方法（途径）？ 常用的给药方法有以下几种： 1.口服给药 优点：对处方设计者或患者来说，是最常见和最优先考虑的给药方法。 缺点：胃液的低 PH 值；肝首过效应；胃肠道内的代谢；患者可能吞咽困难。 2.非肠道给药（注射剂、植入剂、脂质体产品等） 优点：避免肝首过效应、胃肠道内的代谢、胃内苛刻的化学环境。 缺点：侵入式给药。 3.透皮给药 优点：避免胃肠吸收、肝首过效应、口服频繁给药、胃肠道内的代谢；可使用单一剂量进行多日治疗；能迅速停药。 缺点：条件苛刻――高效力、渗透迅速、能通过角质层并且无刺激。 4.气雾给药―可用于鼻腔、口腔、局部药物传递 对于局部药物传递：使用方便，药物不受空气和湿度的影响，无菌等。 对于鼻腔、口腔：可使用定量吸入剂（MDI） 优点：避免肝首过效应、胃肠道内的生物降解，起效快； 缺点：在鼻腔和口腔给药时，药物粒径难以做到均一。 此外，混悬剂、乳剂、膏剂和栓剂都是有效的给药方法，因为很多新药的溶解度和稳定性都较低，需要不断研究新的药物 传递方法。肽和蛋白质药物的不断出现，它们的传递方法也需要研究知道。第三章前言 第一节 扩散控制的药物传递系统 第二节 渗透控制药物传递系统 第三节 胃滞留型给药系统 第四节 肠道定位延释制剂口服药物传递系统前言 药物释放技术： 全球范围来看，新药开发的难度在持续增加，尽管各制药巨头为新药开发投入的资金持续上升，但开发速度和成效却明显 放缓。目前世界药物研发的趋势呈现出两大特点： 一是新药研发由新化合物实体为主体的单一模式，转变为新化合物实体(NCE)与药物递送系统(Drug Delivery System,DDS) 创新齐头并进的新模式； 二是释药系统研究与开发成为制药行业发展最快的领域之一，药物递送技术的研发走在了创新的最前沿。一、口服缓控释制剂简介 缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半 或有所减少等。 控释制剂：系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，给药频率减少一半或有所减少等。 迟释制剂：系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。二、分类 1、按释药速率的差异分：缓释：一级速率，非恒速释放。 控释：以零级或接近零级释放。 2、按释药部位分：胃溶型和肠溶型。三、口服缓控释制剂的释药类型 1、定速释放给药：骨架、膜控、离子交换树脂、渗透泵、固体分散体； 2、定位释放给药：胃内滞留、结肠定位、靶向给药； 3、定时释放给药：药物根据人体生物节律变化特点，针对不同疾病易发病的时间而释放。四、口服缓控释制剂的类型 （一）片剂 1、骨架片：亲水凝胶骨架片、溶蚀性骨架片（蜡质） 、不溶性骨架片、生物粘附片、多层片、结肠定位片等。 2、膜控片：肠溶片、微孔膜片。 3、渗透泵片：添加电解质或有机酸产生渗透压。 4、胃内滞留片：胃内漂浮片，处方内添加 MgCO3、NaHCO3、高级醇或蜡增加浮力。 5、多层片：速释+缓释或复方成分。 （二）胶囊剂 主要指多颗粒制剂。 （三）液体制剂 缓释混悬剂、缓释乳剂、缓释凝胶剂。五、什么样的药物适合制成口服缓控释制剂？ 一般要求以下几点：1.生物半衰期适中（2h&t1/2&8h） 2.溶解度大、口服吸收好:溶解度小于 0.01mg/ml 的药物在制成缓控释制剂时，需考虑增加药物的溶出和生物利用度的问题。 3.给药量相对较小：剂量超过 0.5-1g 不宜。 4.具有较宽的安全窗 5.在肠中无“特定部位”主动吸收。 6.用于慢性而非急性治疗。六、药物选择的突破 一些传统观点认为不适于制备成缓控释制剂的药物，如抗生素类、成瘾性药物和半衰期很短或很长的药物，也被制成缓释 或控释制剂。 1.半衰期限制的打破：t1/2 短――布洛芬、茶碱、曲尼司特、水杨酸钠；t1/2 长――卡马西平、非洛地平等均有产品上市。 2.首过效应较强：普萘洛尔、拉贝洛尔、普罗帕酮、维拉帕米、美托洛尔等。 3.抗生素缓释制剂：硫酸庆大霉素、阿奇霉素、氯霉素、多西环素、头孢氨苄肠溶缓释胶囊、头孢拉定缓释片。 4.成瘾性药物：吗啡、可待因、那可丁等第一节 扩散控制的药物传递系统一、导言 定义：膜控型缓控释制剂是指将一种或多种包衣材料对片剂的颗粒、片剂表面、胶囊的颗粒或小丸等进行包衣处理，以控 制药物的溶出和扩散而制成延缓或控制药物释放速率、释放时间或释放部位的制剂。 控释原理：扩散控释。 膜控技术初始于 20 世纪 40 年代，以微丸制剂为代表的多单元型给药系统以其特有的优越性，逐渐成为目前缓控释制剂的 研究热点之一，具有广阔的应用前景。二、微丸型制剂的特点 1、外形美观，流动性好。 2、载药范围很宽，可从 1％至 95％以上。 3、易制成缓释、控释制剂。采用不同释药速率的多种小丸混合，可方便地调节药物的理想释药速率。 4、释药稳定。 5、生物利用度较高。 6、局部刺激性小。微丸以单元小丸广泛地分布在胃肠中释放药物，有效地避免了局部药物浓度过大，降低了药物的刺激性。三、膜控型多颗粒缓释制剂的分类 根据缓释衣膜性质的不同，可将其分成下列几种类型： ? ? ? 亲水性聚合物形成的包衣膜，如 HPMC； 水不溶性包衣膜，如常用的膜材有丙烯酸树脂类等。 加入致孔剂的缓释衣膜四、膜控型微丸 （一）制备膜控型微丸的辅料 1、丸芯常用辅料 稀释剂：乳糖（Lactose） ，使用时应注意，以阿司匹林、茶碱、青霉素、苯巴比妥为原料的药物制剂应避免使用乳糖。 蔗糖（Sucrose） ：与抗坏血酸产生配伍禁忌。糖尿病、肥胖症、高血压、冠心病、龋齿等患者不宜长期服用蔗糖。淀粉（Starch） 。 微晶纤维素（MCC） ：与其他辅料相比，MCC 微丸有更高的强度和硬度，是制丸工艺中较理想的辅料。 2、衣膜常用辅料 （1）成膜材料： 渗透性较强的包衣材料：渗透性丙烯酸树脂 渗透性较差的包衣材料：醋酸纤维素、乙基纤维素 无渗透性能的缓释包衣材料：硅酮弹性体 肠溶材料：如虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素酞酸酯等。 （2）增塑剂：水溶性增塑剂有甘油、丙二醇、聚乙二醇类；脂溶性增塑剂有柠檬酸三乙酯、苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、 甘油三醋酸酯、蓖麻油等。 （3）致孔剂：聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、盐类以及其他水溶性成膜材料如 HPMC、HPC 等。 （4）抗粘剂：滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁等。 （5）其它：着色剂、稳定剂、表面活性剂如十二烷基硫酸钠、消泡剂如二甲基硅油。（二）膜控型多颗粒缓释给药系统释药机制 包衣小丸的释药规律往往是多种释药机理的综合，较为常见的是药物通过聚合物连续相溶解、扩散和通过水溶性孔道的扩 散共同起作用。（三）影响膜控型多颗粒缓释制剂释药的因素 1、药物大小及药物溶解度的影响 药物在水中溶解度大于 6g/100ml（37℃）的品种适合于制备扩散型与渗透泵型制剂；分子大小与膜中扩散速度有关，在 500-700 以下的药物可制成此类制剂。2、包衣溶剂或分散介质的影响： 包衣材料需要在适当的介质中溶解或分散后才能在制剂表面形成连续均一、有一定渗透性能和机械强度的衣膜。理想的分 散介质应具备：对成膜材料有较好的溶解性；应具有必要的挥发性。 水分散体在缓释包衣技术中的应用：聚合物水分散体（Aqueous polymeric dispersion） ：是以水为分散介质，聚合物以 0.01～ 1μ m 的固态或半固态球形粒子形式分散在水中所组成的水性包衣系统，也称为胶乳（Latex）或伪胶乳（Pseudolatex）水分散体 除避免使用有机溶媒外，还具有固含量高和粘度低的优点，有利于包衣操作和缩短包衣时间，对产业化具有重要意义。 3、包衣材料的选择及包衣增重的影响 （1）膜材料：高分子聚合物结构上功能基团越大、分子链越长、交联度越大、密度越高，药物的扩散系数越小。 （2）膜厚度：当片芯处方、膜材、包衣液处方确定后，包衣膜越厚则制剂释药速率越慢而平稳。 （3）膜面积：被包颗粒的大小也有影响，在相同包衣量情况下，颗粒越大，药物的溶出越慢。 4、致孔剂的类型及用量 类型：水溶性物质；水溶性成膜材料 HPMC 用量合适时也有致孔作用；有时候将部分药物加在包衣液中做致孔剂，同时又起速 释作用。 用量：致孔剂与聚合物的重量比可从 0.1-10%，多用 1-5%。 5、增塑剂的类型及用量 类型：主要用于改善膜的机械强度和柔韧性，甚至可利用不同性质的增塑剂来调节包衣膜的释药速率。应与成膜材料有良好的 亲和性和互溶性。 用量：一般增塑剂的浓度在被增塑物量的 15-30%即可获得最佳效果。（四）微丸成形方法 1、旋转式制丸方法：将母核输入到旋转的转子上，利用离心力与摩擦力形成母核的粒子流，再将药物与辅料的混合物及包衣液分别喷入其中， 颗粒最后滚制成圆整性较好的微丸。 机理：是成核、聚结和层结过程。首先是原粉粒子的随机碰撞形成较大粒子（成核）和随后的聚结过程，最终形成较好的丸核。 层结过程成为微丸成长的主要过程，此时粒子中的水分量对细粉的黏附起决定性作用。 常用设备：①不锈钢包衣锅 常用设备：②无孔包衣机2、挤出滚圆法 机理一 从挤压机出来的条状物料Ⅰ被整齐地切断成圆柱形Ⅱ，其高度与圆柱直径大体相等或略长一些。在造粒过程中圆柱体的棱 角被墩圆，再被墩成哑铃形Ⅲ，然后墩成椭球Ⅳ，在滚制过程中被墩成圆球Ⅴ机理二 经切断后的圆柱形物料 （Ⅰ） 被墩弯 （Ⅱ） 在剪切力的作用下， ， 中部受剪变细 （Ⅲ） 然后破断 ， （Ⅳ） 再被墩圆成圆球 ， （Ⅴ） 。工艺流程 ：干粉混合――制软材――软材挤出――挤出物滚圆――小丸干燥 常用设备①：干粉混和及制软材机械 ――这 2 步操作通常在同一机械内完成。 常用设备② ：挤出装置，常见的形式有：螺旋式挤压机，筛式或篮式挤压机、辗滚式挤压机、柱塞式挤压机。 常用设备③ ：滚圆装置，使经挤出机挤出的圆柱形物料滚制成圆球的装置。 常用设备④：干燥设备，主要有以下几种：室温干燥；流化床干燥；烘箱干燥；微波炉干燥。3、旋转切割式制粒 旋转切割式制粒机一般由一只金属桶和旋转、切割刀片组成。制备微丸时可采用下列几种方法： ①加入合适软材，直接制成小丸； ②加入湿颗粒制成小丸； ③将原辅料置于桶中，逐渐加入粘合剂，也可制成微丸。 搅拌制粒优点：流动性好，操作简单快速，但粒度分布较宽。 常用设备：高速混合造粒机4、喷雾干燥制粒 喷雾干燥制粒是将药物溶液或悬浮液、浆状液用雾化器喷成液滴，并散布于热气流中，使水分迅速蒸发以直接获得球状干品 的制粒方法。 喷雾制粒过程分为四个过程； 喷雾制粒过程分为四个过程；①药液(混悬液)雾化成微小粒子(液滴) ；②热风与液滴接触；③水 分蒸发；④干晶与热风的分离与干晶的回收。5、热熔冷固成型技术 制备方法：该法将熔融的丸芯物料通过一个振动喷嘴滴入冷却液中制备微丸。形成丸芯的直径取决于振动喷嘴的直径、振 动频率和振幅。采用该法时必须考虑到丸芯物料的溶解度、密度和熔点。 6、离心-流化包衣造粒 制备方法：以空白丸芯为底物，将其置于离心转盘内，在离心力和摩擦力的作用下，在转盘与筒体的过渡曲面上形成涡旋运动 的粒子流，使粒子得以翻滚和搅拌，通过一个可自动调节切线角度的喷枪喷入适量雾化的粘合剂，通过粉末层积法或液相层积 法制成小丸。常用设备：离心流化包衣造粒机 优点：成丸速度快、大小均匀、合格率高，批次间的差异性小，微丸制备及包衣过程的重现性较好。主要适用于膜控型微丸的 制备。7、流化床制备微丸 流化床制粒（fluidized bed granularion）又称沸腾制粒，指利用气流使粉末物料悬浮呈沸腾状，再喷入雾状粘合剂使粉末结 合成粒，最后得到干燥的颗粒。在此过程中，物料的混合、制粒、干燥同时完成，因此又称一步制粒。 常用设备：流化床造粒包衣机（五）膜控型多颗粒缓释制剂的包衣技术 1、高效包衣机包衣 高效无孔包衣机因其大风量对流干燥而适用于喷涂缓释药液包衣操作。由于物料的密集状态，对粒径小于 0.45mm 的小丸不 宜选用。 2、流化床包衣 底喷及侧喷流化床均可实现膜控缓释包衣，底喷具有大风量、高度分散等特性，更利于药液的喷涂。可应用于≥50μ m 的 粉末包衣，粒、丸(≤6mm)掩味、着色、热熔、防潮、抗氧化包衣、粒丸肠溶衣、缓释包衣、控释包衣、悬浮液、溶液涂层放大 等。 3、离心--流化包衣造粒锅包衣 离心--流化包衣造粒机可同时在一密闭系统内完成混合、起模、成丸、干燥、包衣全过程，也可直接投入小丸进行包衣。 第二节 渗透控制药物传递系统 一、渗透泵控释制剂的基础理论 1.什么是渗透泵控释制剂? 渗透泵控释制剂是以零级恒速释药为基本特征、以膜内外的渗透压差为释药动力的一种新型药物传递系统。其独特的释药 方式和恒定的零级释药速率引起人们的普遍关注，渗透泵控释制剂是目前控释效果最为理想的控释技术之一，已经成为控释制 剂的典型代表。 2.渗透泵控释制剂的特点 （1）释药行为不受介质环境 pH 值、酶、胃肠蠕动、食物等因素影响，个体差异小，体内外相关性良好。 （2）其独特的释药方式能最大限度避免或减小血药浓度波动较大的现象，降低毒副作用。 （3）明显减少服药次数，提高病人服药的顺应性和有效性。 （4）技术含量高，研制成功率较高、开发周期较短，易于实现工业化生产。 3.渗透泵控释制剂的组成 （1）药物：难溶性、水溶性、极易溶性 该系统目前开发的制剂以水溶性药物为主，主要和渗透泵的释药原理有关，如果能将治疗指数小的难溶性药物制备成渗透 泵，不仅可以提高药物使用的安全性，并且可扩大渗透泵的应用范围，这是近年来渗透泵制剂技术开发一个极其重要的发展方 向。 （2）半透膜包衣材料：本身为无活性、在胃肠液中不溶解的成膜聚合物，其半透膜仅能透过水分，不能透过离子或药物。最常 用的为醋酸纤维素。常用种类如下： 纤维素类（如：醋酸纤维素、乙基纤维素等） 聚乙烯、聚氯乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物 聚丙烯酸树酯、聚碳酸酯、聚氨基甲酸乙酯 （3）渗透活性物质（促渗透剂） ：使遇水后能产生渗透压的物质，可以起到调节药室内、外渗透压差的作用，其种类和用量与 释药速率密切相关。 无机酸盐（如：KCl，NaCl，MgCl2，MgSO4 等） 有机酸盐（如：枸橼酸钠，醋酸钾，醋酸钠等）碳水化合物（如：葡萄糖，乳糖，果糖，甘露醇，蔗糖，山梨醇等） 水溶性氨基酸（甘氨酸，亮氨酸，蛋氨酸等） （4）促渗透聚合物：也称助渗剂或推进剂，是一种吸水后能产生极大膨胀压的亲水性聚合物，利用其在体内与体液接触后产生 的推动力将药层推出释药小孔，从而达到完全、恒速释药的目的，常用于难溶性药物的单层或双（多）层渗透泵控释制剂。包 括： 聚氧乙烯（PEO 又称聚环氧乙烷，分子量：10 万～700 万） 卡波姆（Carbopols，分子量：45 万～400 万） 交联聚维酮（PVPP：1-36 万） （5）致孔剂：主要用于调节半透膜对水分的通透性，如 PEG（400、600、） 、聚乙烯醇、HPMC 等。 （6）增塑剂：主要用于调节半透膜的强度和柔韧性。如邻苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、己二酸酯、酒 石酸酯等。 4.影响渗透泵控释制剂释药的因素 （1）药物的溶解度（难溶性药物制成渗透泵片） 加入β -CD 或其衍生物增溶；加入酸碱性助溶剂增溶；制成盐类增溶；加入促渗剂。 （2）包衣膜内外渗透压差△π 渗透泵片药室内的渗透压至少要比膜外胃肠液渗透压（780KPa）大 6-7 倍（至少 4 倍以上） ，才能保证释药的均匀恒定。通 过加入：促渗透活性物质、促渗透聚物调节包衣膜内的渗透压。 （3）释药孔径大小： 释药小孔的截面积（A）必须大小适宜才能获得理想的释药速率，即释药孔截面积大小 A0: Amin≤A0≤Amax。释药小孔的 大小由半透膜的性质、厚度、药物分子大小及释放介质的黏度等具体情况而定。 （4）包衣膜通透性 包衣膜厚度的影响：渗透泵片的释药速率与包衣膜厚度成反比，同时还会影响零级释药持续的时间。 制备工艺的影响：采用特殊包衣方法可在片芯表面形成醋酸纤维素不对称膜，具高的水通量，可促进难溶性药物的释放。 加入增塑剂或致孔剂。 选择不同的包衣材料。 5.渗透泵控释制剂的分类 （1）单室渗透泵控释制剂（EOP） 是渗透泵控释片的第一代产品，也是各种类型渗透泵片的基础。该渗透泵片的结构为水溶性药物（溶解度 5%～10%）及具 高渗透压的渗透促进剂或其他辅料压制成一固体片芯，外包一层控速半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上开一个或一个以上 的释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，由于膜内外存在大的渗透压差，药物溶液则通过释药小孔持续泵出， 其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直到片芯的药物溶尽。 （2）双室渗透泵控释制剂 最初的 EOP 片仅适用于水中溶解的药物， 而不能用于极易溶于水和难溶于水的药物， 推－拉渗透泵 （push-pull osmotic pump, PPOP, or multichamber）或称多室渗透泵则可利用渗透压原理解决这类药物的控释作用。具有双层片芯结构的双室渗透泵的片芯 由载有活性药物的含药层和具有膨胀推进作用的助推层构成，以一柔性聚合物膜隔成两个室，上室内含有药物、促渗透剂，遇 水后形成混悬液或溶液，下室含有盐类或膨胀剂，包以半透膜后用激光在含有药物一室的片面打一小孔。水渗入下室后物料溶 解膨胀产生压力，推动隔膜将上室中的药液顶出小孔。在释药过程中，药室体积发生了变化。例如硝苯地平渗透泵片(30mg/片)。 该片药室由两层组成，上层为硝苯地平，下层为含有渗透驱动作用的聚合物。该片在服用后 6～24 小时内血浆浓度平稳，每日 仅需服药 1 次。 6.渗透泵控释制剂的制备过程 典型的渗透泵控释制剂制备过程包括以下几个步骤： 制备片芯――控释衣膜――激光打孔――防潮衣膜――渗透泵控释制剂 7.激光打孔机的工作原理 前述的双层渗透泵，由于其释药孔只有打在含药层一侧的衣膜上才能保证正常的释药行为，因此，在激光打孔的过程中，需要有一个含药层的识别过程，这一过程是通过赋予含药层和助推层不同的颜色，并结合颜色识别系统来实现的。二、渗透泵控释制剂的产业化 1.渗透泵制剂（产业化）的发展历程 （1）最早的依靠渗透压作为释药动力的给药装置是 Rose-Nelson 型渗透泵，其结构复杂。 （2）在 Rose-Nelson 型渗透泵的基础上，进行了改进，去掉了水室，改为直接利用机体内的水分，从而大大简化了渗透泵装置 的结构。 （3）1975 年，Theeuwes 对已有的渗透泵进行了重大的改进，在该渗透泵中，具有适宜渗透活性的药物被压制成片剂，在片剂 的表面以喷雾包衣的方法包一层半透性衣膜，半透性衣膜上打有一个释药孔。该类型渗透泵的出现，使渗透泵制剂第一次具备 了大规模生产的可能与商业化的潜力。 综上所述可见，渗透泵制剂的发展过程是一个在释药机理上不断创新的过程，同时也是一个在制剂结构上由复杂向简单改 进的过程，主导思想即研究和开发释药更合理、结构更简单、更适合于工业生产的渗透泵制剂。 2.按药物的溶解性分类 药物的溶解度将直接影响到选择将药物制成何种类型的渗透泵制剂。简单来说，可以将渗透泵制剂划分成水溶性药物渗透 泵制剂和难溶性药物渗透泵制剂。 （1）水溶性药物：药物具有较好的溶解度，能够溶解于水而产生渗透压，从而将药物释放出来。可分为初级渗透泵和微孔型渗 透泵。 （2）药物难溶于水，必须依靠其他的动力才能从渗透泵制剂中释放出来。 可分为单层高分子渗透泵、双层渗透泵（推拉式渗透泵）和三层渗透泵（三明治式渗透泵） 。 3.按渗透泵控释制剂的结构分类 （1）单层单孔型渗透泵控释制剂：最初适合于水溶性药物。 改进 1：在单层渗透泵的片芯中添加高膨胀性的辅料（通常为各种高分子） ，制备单层高分子型渗透泵，利用高分子的膨胀将药 物释放出来。适合于难溶性药物。 改进 2：依靠特殊的冲头压制具有凹孔的片芯，从而使释药孔在包衣过程中自然形成。 改进 3： 对原位制孔方法制备渗透泵制剂的技术进行了相应的研究，国内采用机械打孔方法制备盐酸普萘洛尔渗透泵做了一定的 尝试，结果表明两种方法制备的渗透泵释药行为相似。 （2）单层双孔型渗透泵控释制剂 改进：采用双面打孔技术，扩大了初级渗透泵的应用范围。 （3）单层微孔型渗透泵控释制剂 改进：以载体形成的衣膜释药孔道代替激光制备的释药孔。 （4）双层单孔型渗透泵控释制剂 改进：去掉了双室渗透泵控释制剂中含药层和助推层之间的弹性膜，简化了生产工艺。 （5）双层双孔型渗透泵控释制剂 改进：在传统的双层渗透泵制剂的两侧同时打孔，避免了激光识别。适合于难溶性药物。 （6）双层混合孔型渗透泵控释制剂 改进：上层为单孔释药，下层为在体微孔释药。有利于达到药物同步（或异步）释放的目的。 （7）三层单孔型渗透泵控释制剂 片芯由三层构成的胶囊形渗透泵片。片芯为多层的渗透泵型片剂亦可将药物和盐类作夹层状配合，底层为推动层，中间层 为药物加聚合物，上层为含药层，片芯外包半透膜衣。 （8）三层双孔型渗透泵控释制剂 改进：使用三层压片机制备三层片芯，由于含药层在片芯两侧，因此只需在渗透泵两侧同时打孔即可。 （9）液态渗透泵控释制剂 改进：采用具有一定弹性和韧性的药室，适合于液体药物制备成渗透泵。 （10）结肠靶向单孔型渗透泵控释制剂改进：采用时滞型结肠靶向原理，制备外包肠溶衣的渗透泵，以达到结肠局部治疗或全身吸收的目的。 （11）结肠靶向微孔型渗透泵控释制剂 这种结肠靶向制剂的创新性设计在于：以结肠部位特异性生物降解的天然多糖类物质――壳聚糖取代常规微孔型渗透泵控 释片半透膜中的水溶性成分作为半透性包衣膜上的致孔剂，通过壳聚糖被结肠菌群分泌的特异性糖苷酶降解后形成的在体释药 孔道释放药物，而达到结肠靶向和药物控释的双重目的。 （12）不对称膜渗透泵控释制剂 改进：制备由极薄而坚硬的表皮层和厚实的海绵状多孔基底层构成的不对称膜，利用其水通透性高的特点，较好的解决了渗透 泵控释制剂中难溶性物释放不完全的问题。 4.国外上市的渗透泵制剂 商品名 Adalat? Acutrim? Alpress LP? Calan SR? Cardura XL? Concenta? Covera-HS? Ditrophan XL? DynaCirc CR? Efidac 24? Pseudoephedrine Efidac 24? Chlorpheniramine Efidac24? Glucotrol XL? Procardia XL? Teczem? Tiamate? Volmax? 伪麻黄碱/溴苯吡胺控释片 格列吡嗪控释片 硝苯地平控释片 伊那普利/地尔硫卓控释片 地尔硫卓控释片 沙丁胺醇控释片 氯苯那敏控释片 制剂的名称 硝苯地平控释片 苯丙醇胺控释片 哌唑嗪控释片 维拉帕米控释片 甲磺酸多沙唑嗪控释片 利地林控释片 维拉帕米控释片 奥昔布宁控释片 依拉地平控释片 伪麻黄碱控释片第三节 胃滞留型给药系统 一、胃内滞留型给药系统的基础理论 1.什么是胃内滞留型给药系统? 胃内滞留型给药系统: 又称为漂浮药物传输系统 (floating drug delivery system)，口服后在胃部停留较长时间，食物排空对胃内滞 留时间影响较小，所载的药物在漂浮过程中以一定规律缓慢释放出来，增加药物在胃及十二指肠的吸收程度，再经吸收后进入 体循环，或在胃内局部发生作用。 2.制备胃内滞留型制剂的目的 （1）促进弱酸性药物以及在十二指肠段有吸收窗的药物的吸收。 （2）使肠道环境中不稳定的药物在胃部得到较好的吸收。 （3）使药物在胃及十二指肠部位发挥局部治疗效果。 （4）降低毒副作用，稳定血药浓度，减少服用次数，提高临床疗效。 3.胃内滞留型制剂的药物特性适合的药物：（1）在酸性下溶解吸收或主要从胃部吸收的药物（2）因肠道 PH 值太高而溶解度降低的药物 （3）治疗胃部疾病的药物 （4）有特殊吸收部位的药物 （5）需要缓释或控释的大多数药物不适合的药物：（1）在胃内不稳定或刺激性太大的药物 （2）在整个胃肠道吸收均较好，但有严重首过效应的药物 （3）胃排空减慢可能导致生物利用度降低的药物 4.胃内滞留型给药系统的滞留途径 （1）胃内漂浮滞留 （2）胃壁生物粘附滞留 （3）胃内膨胀滞留 （4）磁力导向型胃内滞留 4-1 漂浮滞留（HBS）的设计基础 应具有以下特征：骨架必须具有一定的强度以形成连续性的凝胶屏障；必须维持制剂的密度小于胃内容物密度 1g/ml；骨架 蚀解必须缓慢以维持药物储库作用。 (1)非泡腾漂浮型胃内滞留系统：该系统利用自身密度小于胃内容物密度而于胃液中呈漂浮状态。组成： 亲水骨架材料：HPMC、HPC、HEC、MC、PVP、PVA 助漂剂：单硬脂酸甘油酯、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类。 （2）泡腾漂浮型胃内滞留系统：通常由主药、亲水性凝胶及起泡剂组成，该系统主要利用泡腾成分遇到胃酸释放气体或使液体 基质气化产生一种向上的运动而保持漂浮状态。起泡剂：碳酸盐：MgCO3、NaHCO3+枸橼酸；遇胃酸，产生 CO2 气体，包被于表面凝胶层，有助于减轻制剂密度，增加漂浮力。4-2 胃壁黏附滞留的设计 对于不同材料与黏膜的黏附作用机制，可能是一种或几种机制同时起作用。目前比较广泛被接受的是吸附理论和扩散-缠结 理论。生物黏附材料：黏附通过材料与粘膜组织间形成氢键实现。如：丙烯酸、甲基丙烯酸、卡波姆、黄原胶可以黏附在胃壁或上皮细胞表面。但有以下缺陷： （1）食物中一些成分会导致黏附失活 （2）胃蠕动或胃壁表皮细胞脱落会导致制剂脱落 （3）酸性条件下黏附材料的粘附力会下降新的设计理念：通过细胞黏附达到黏膜黏附优点：直接作用于细胞表面，不受黏液脱落的影响；诱导参与特殊小细胞的转运；受体介导可以调节细胞的通透性。 4-3 膨胀滞留的设计 设计原理：制剂在胃液中迅速膨胀，通过在幽门部受阻实现胃内滞留，药物释放完后，残留系统溶蚀或被降解成碎片而被胃排 空。例：片芯组成：Carbopol 934，PVP XL，CaCO3，片芯外：Eudragit 膜 。超多孔水凝胶胃内滞留制剂：Ac-Di-Sol?（交联羧甲基纤维素钠） 。 4-4 磁导向定位技术 设计：在固体制剂中加入磁性材料，通过外加磁场的作用，可达到定位给药的目的。 磁性材料：超细磁流体（FeO?Fe2O3 和 Fe2O3） 药物：如核黄素（小肠上部） 、阿昔洛韦（胃内吸收好） 4-5 特殊类型的胃内滞留制剂 （1）漂浮型和生物粘附型协同胃内滞留制剂。 （2）高密度型胃内滞留制剂：释药系统的密度超过 2.8 g? -3 时，系统可能会沉在胃窦部，从而对胃排空产生影响。 cm（3）形状修饰胃内滞留制剂：以具有弹性的生物可降解的聚合物，制备能够展开的给药系统。 5.影响胃内滞留制剂药物漂浮的因素 （1）材料的选用： ①亲水凝胶材料的选择：所使用的亲水凝胶骨架材料密度必须小于 1mg/ml，并能保持相当长一段时间，因此在选择时应充分考 虑材料的理化性质和用量，使所选择的材料具有合适的水化速度。分子量大、黏度大，漂浮性能好；疏水性较强，漂浮性能好。 ②助漂剂：比重小且具有一定的疏水性，能降低骨架的水化速率。 ③发泡剂：遇胃酸，产生 CO2 气体，有助于减轻制剂密度，增加漂浮力。 （2）干制剂密度和持浮力： ①干制剂密度：制剂的密度越小越利于漂浮。 ②起漂时间：应较短。 ③持浮力: 决定漂浮制剂胃内滞留的时间。 （3）生理因素 ①胃的结构和蠕动特点：结构分为贲门部和幽门部，前者包括胃底和胃体，后者也称胃窦。生理状态下胃的运用形式有两种， 紧张性收缩和蠕动运动。 ②胃内食物的影响：可有效延长制剂胃内滞留。 ③体位的影响：立位能持续漂浮于胃液上；仰卧位，漂浮制剂有可能先于食物而被排出。（4）制备工艺 ①可以装胶囊或压片，以不经制粒，全粉末直接压片为宜。 ②附加剂应控制加入量。 ③压力大小：压片时压力太大使干制剂密度增大，片剂的漂浮性能将会受到影响。二、胃内漂浮制剂体外漂浮性能的评价 1.胃内滞留制剂体外漂浮力的测定 （一）直接观察法 漂浮制剂与普通制剂同置于人工胃液中，通过观察并拍照记录漂浮过程，如果在溶出仪中做此实验还可以观察到漂浮片的 蚀解情况，将漂浮制剂和非漂浮制剂同置于 37℃人工胃液中，以搅拌桨搅拌或转篮转动模拟胃的蠕动，观察并记录起漂和持漂 时间。 （二）漂浮动力学测定 采用浮力测定仪，对漂浮制剂所生成的浮力以一定时间间隔进行定量测定，再将浮力值对相应的时间作图，得到浮力动力 学曲线。制剂的持浮力高分子量的材料优于低分子量的材料。 2.体内滞留时间的测定 （一）X 射线法：操作简便、价格低廉。但硫酸钡比重较大，用量过大会影响制剂的漂浮力。 （二）γ 闪烁技术 （三）内窥镜法第四节 肠道定位延释制剂 一、定义 1.迟释制剂：系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。 2.口服结肠定位给药系统(oral colon specific drug delivery system，OCDDS)：通过适宜的药物制剂手段和药物传递技术（靶向定位 技术） ，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，转运至回盲肠或结肠部位，以速释(脉冲)、缓释或控释 方式发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统。二、结肠定位释放药物系统的意义1.用于任何需要在结肠释放药物的制剂。如：哮喘、心绞痛、高血压等昼夜规律性疾病――时滞效应。 2.结肠炎药―提高局部药物浓度。如：溃疡性结肠炎、Crohn’ 肠炎 3.结肠癌药―提高局部药物浓度。三、结肠的生理特点及吸收机制 1.结构：结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠4个部分。 2.生理特点：① 吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便；②结肠含有大量的有益菌群，菌丛产生的酶可催化多种药物代谢 反应；③结肠处药物转运速度缓慢、转运时间长；④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比；⑤结肠内微生物具有自我 调节机制。 3.吸收机制：①内容物在结肠内滞留的时间较长(20～30h)，可发挥其吸收功能；②有一些药物可通过被动扩散而吸收；③结肠 黏膜的渗漏点--派伊尔氏斑(Peyer’Spatches) 可将药物聚积，并以完整的结构被丰富的淋巴组织吞噬；④结肠中细菌产生的酶和 结肠内存在的内源性酶可以对一些高分子材料载体进行生物降解，从而使药物达到结肠定位释药的目的。四、OCDDS的设计原理 1.利用胃肠道时滞效应设计OCDDS 所谓时滞(1ag-time)是指药物口服后依次经胃、小肠到达结肠所需的时间，包括胃排空时间和小肠转运时间，约6h即所谓的 时滞。利用控制释放技术使药物在胃、小肠不释放，而到达结肠开始释放达到结肠定位给药的目的。在胃的排空时间和胃中食 物的类型、药物微粒的大小有关，变异较大。这种潜在的变异性会使释药系统的转运时间及药物的定位释放难以预测与控制。 利用时滞(lag-time)控制药物在结肠释放必须控制食物的类型，做到个体化给药，否则可能影响药物的生物利用度，所以利用时 滞设计的口服结肠定位给药有一定难度。 2. 利用胃肠道pH差异设计OCDDS 一般在消化道内胃的pH为0.9～1.5，小肠为6.0～6.8，在结肠为6.5～7.5。由于回肠末端与结肠部位的pH值比胃肠道其他部 位要高，选择pH敏感材料作为载体，并控制其用量，可将药物转运至结肠部位定位释放。但是结肠内pH值在一定生理和病理条 件会发生变异，而且pH值的变异及食物种类等因素可能影响药物载体的溶解与药物的释放。因此，单纯利用此系统存在一定的 弊端。 3. 利用结肠微生物自我调节机制设计OCDDS 3.1 利用结肠独特的菌系设计OCDDS 由于小肠与结肠间存在着显著地菌落梯度，且结肠内含有大量独特酶系(如偶氮降解酶、糖苷酶等)，许多高分子材料能被这 些独特的酶所降解。通过前体药物、骨架片制备法或是包衣的方法，将药物制备成以这些高分子材料为载体的释药系统，可以 使药物在缺少结肠独特酶系的胃和小肠内顺利通过而不被降解，从而实现药物在结肠定位释药的目的。应用于该系统的载体材 料主要有偶氮类、多糖类(壳聚糖、葡聚糖、果胶、瓜尔豆胶、环糊精等)、偶氮与多糖联用材料。用于该系统的载体作为一种天 然产物，具有生物可降解性、无毒、安全等特点，因此酶控型OCDDS成为目前研究的热点。 3.2 利用结肠特有细胞株设计OCDDS 结肠的特异细胞株如结肠的肿瘤细胞产生的特异单克隆抗体能和结肠肿瘤细胞结合。利用结肠的特异细胞株设计的自调式 OCDDS有较高的特异性，在降低抗癌药物毒性和结肠癌的治疗方面有广阔的前景。 4.利用结肠末端蠕动波产生的压力设计OCDDS 由于结肠内大量的水分和电解质被机体重吸收，导致结肠内容物的黏度增大，当肠道蠕动时对物体产生较大的压力，据此 原理研制压力控制结肠释药胶囊(PCDC)。PCDC是一种具有开发研究前途的结肠定位释药系统。但是，压力依赖型释药系统的 研究刚刚起步，而且肠腔压力增大的重现性和高压力状态的持续时间研究得较少。因此，压力依赖型释药系统的广泛应用，在 目前状况下还存在一定的问题和难度。 5.综合时滞效应、pH差异、菌类梯度而设计的OCDDS 根据胃与小肠间较显著的pH差异、小肠与结肠间显著的菌落梯度以及小肠转运时间相对恒定的生理学特征，综合设计具有2 种或3种释药机制的OCDDS，可以在一定程度上克服单一释药系统因受胃排空、pH差异以及个体差异等因素影响而出现的药物 释放难以预测与控制的情况。综合型OCDDS可分为pH-时控型、pH-酶控型与pH-时控-酶控型3种类型。而依据pH差异与时滞效应2种释药机制设计的OCDDS研究较多。 由于压力依赖型、自调式以及综合型OCDDS在定位性能、生物相容性及生物利用度方面的表现出比较突出的优势，展示了 良好的发展前景，相信在不久的将来，随着载体材料、系统评价等大量研究工作与临床实践的不断深入，这3种方法将成为结肠 定位系统的趋势。目前，用于OCDDS制备的方法很多，包括前体药物法、凝胶骨架法、硅胶共价技术、以及包衣的方法。包衣 方法是一种传统的制剂学手段，与其他方法相比，所需技术与设备条件不高、操作简单、生产成本比较低、适于工业大生产。 因此，通过包衣技术设计的具有pH依赖与时滞效应释药机制的OCDDS，是目前情况下最为实用的释药系统。第四章第一节 黏膜给药系统概述 第二节 鼻腔粘膜给药的基础理论 第三节 鼻黏膜给药系统的应用前景 第四节 鼻黏膜给药系统的制备实例鼻黏膜药物传递系统第一节 黏膜给药系统概述 目前注射给药系统中存在的问题：由注射引起的炎症和交叉感染&600,000/年(美国)。增加HIV的感染几率(4.1-8.3/100 transports)；对环境的要求；不便于流动患者的治疗。 较安全的给药方式：鼻腔, 颊黏膜, 口服, 直肠, 透皮等 无针装置：喷射给药系统 黏膜给药系统包括：鼻腔黏膜给药；口腔黏膜给药；眼黏膜给药；阴道黏膜给药1、定义：鼻腔给药系统指经由鼻腔给药，发挥局部或全身治疗或预防作用的一类制剂。 2、鼻黏膜给药的历史 鼻腔作为全身治疗的给药途径，在祖国医学中已具有悠久历史，汉代《伤寒杂病论》即开鼻药治疗急症之先河，其治“卒 死”系以“韭捣汁，灌鼻中”，开窍回苏，《本草纲目》中用巴豆油纸拈，燃烟熏鼻，治疗中风痰厥、气厥、中毒等病症。 3、中药鼻腔给药的应用概况4、国外鼻黏膜给药系统的发展 1976年，Dyke等报道10%盐酸可卡因溶液经鼻黏膜吸收， 1978年，Hirai等将含表面活性剂的胰岛素制剂经狗和大鼠鼻腔给 药，吸收显著提高，从此鼻腔给药新剂型的研究非常活跃，尤其是蛋白质和多肽类药物，鼻腔给药将成为取代长期注射的有效 方法。目前，已有十几种鼻腔给药制剂上市和应用于临床。现已上市的产品有鲑降钙素鼻喷雾剂、高浓度去氨加压素鼻腔喷雾 剂和胰岛素鼻用制剂等。5、鼻粘膜给药药物类型(1)蛋白质和多肽类药物。 (2)通常口服难以吸收的药物。 (3)在胃肠道中很不稳定以及明显受胃肠道粘膜和肝脏首过效应影响的药物。 (4)中枢神经系统药物。 6、鼻黏膜给药的优点 (1)鼻粘膜面积大，鼻腔血流丰富，易递送药物。 (2)非损伤性。 (3)超剂量风险小，患者可自主给药。 7、鼻粘膜给药的缺点 (1)纤毛毒性(药物、附加剂、渗透促进剂和防腐剂)； (2)鼻粘膜给药的剂量受限； (3)药物在鼻黏膜上停留的时间短，这对药物的鼻黏膜吸收有影响。 第二节 鼻腔粘膜给药的基础理论 一、鼻腔的解剖生理学 1.鼻腔：每一室由三个区域组成：前庭，鼻腔的前部区域；呼吸区，由鼻甲骨（上、中、下甲骨）组成；嗅觉区，占鼻腔面积约10%。 2.鼻腔上皮：位于鼻孔（前庭）以上的鼻腔区域覆盖着含有毛囊、皮脂腺和汗腺的皮肤。皮肤延伸至鼻腔内部的黏膜。 3.鼻黏膜：面积大，粘膜下血管非常丰富，动脉、静脉和毛细血管交织成网状，药液可迅速吸收自血管进入体循环，吸收速度和肌肉 注射相似 。 4.鼻黏液：由与唾液酸复合的黏多糖、脱落上皮细胞、细菌、水（95%）、糖蛋白和脂质（0.5-5%）、矿物盐（0.5-1%）、游离蛋白 （白蛋白、免疫球蛋白、溶菌酶、干扰素、乳铁蛋白等，占1%）组成。 二、影响药物鼻黏膜吸收的因素 1.鼻腔的生理因素 （1）结构：鼻黏膜是脂质双分子层结构，药物可以有两种方式穿过黏膜：一是通过黏膜中的脂质载体通道；二是通过水溶性细胞间 隙。小分子亲脂性药物经鼻腔给药吸收好，相对生物利用度可达100%。 （2）酶降解：鼻黏膜上存在许多酶，如羧酸酯酶、醛脱氢酶、谷胱甘肽转移酶、UPD-葡萄糖醛酰转移酶、环氧化物水解酶、CYP-依 赖单氧化酶、外源性和内源性肽酶和蛋白酶。 （3）鼻纤毛清除功能：正常情况下，纤毛和微绒毛以1000次／min的速率协调一致地摆动，将黏液和黏附在鼻黏膜表面的物质排到鼻 咽处，最后进入胃肠道。沉积在鼻腔中、不易被吸收的物质，在约15-20min内会经黏膜纤毛清除过程清除。 （4）鼻腔的病理学状态：鼻腔的局部疾病如过敏性鼻炎、慢性鼻炎等，会影响鼻黏液的合成、分泌、组成、纤毛的运动和鼻黏膜通 透性、鼻腔血流量和流速、免疫功能等，从而影响黏附剂的黏附性能。 2.药物的理化性质 （1）分子量：分子量在1000以下能较好地透过鼻黏膜，生物利用度较高。较大的分子在有渗透促进剂的情况下，也能较好的吸收。 （2）脂溶性：小分子亲脂性药物经鼻腔给药吸收好。分子中不应有强的极性集团,否则不易透过脂质膜。 （3）电荷：鼻黏膜带负电荷，能与带正电阳离子结合，促使药物透过鼻黏膜。 （4）PH值：鼻黏膜表面PH值为5.5-6.5,为防止鼻黏膜水肿并促进药物吸收,药液pH应在5.5～7.5之间,并调节成等渗或略高渗溶液。 （5）药物浓度、给药体积 3.药物剂型因素： 鼻黏膜给药剂型： 滴鼻剂：鼻黏膜表面PH值为5.5-6.5,为防止鼻黏膜水肿并促进药物吸收,药液pH应在5.5～7.5之间,并调节成等渗或略高渗溶液。 气雾剂: 5~15μ m, optimal 10μ m 喷雾剂: 5~15μ m, optimal 10μ m 粉末制剂：黏附性粉末由药物与黏附性材料通过冻干等方法混合而得。 凝胶制剂：聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波姆。 微球制剂: 淀粉微球、明胶微球。粒径40～60μ m。 脂质体：靶向性，提高生物利用度。 三、增加药物鼻黏膜吸收的途径和方法 1.加入吸收促进剂 （1）鼻黏膜吸收促进剂： 类别 范例 表面活性剂 皂角苷、月桂醇硫酸钠、聚氧乙烯-月桂醇醚 胆盐 牛黄胆酸酯（盐）、甘氨胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐、夫 西地酸衍生物 螯合剂 EDTA、水杨酸盐 脂肪酸及其盐类 油酸、辛酸、月桂酸钠 磷脂 溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂、二癸酰 磷脂胆碱 甘草酸衍生物 甘珀酸、甘草酸钠、碳烯氧代二钠盐 环形肽 杆菌肽 O－酰基肉碱 辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、棕榈酰 基肉碱 环糊精 β -环糊精、二甲基β -环糊精 梭链孢酸衍生物 牛磺二氢甾酸霉素钠、二氢甾酸霉素钠 氮酮 糖苷 皂苷、甾基 葡糖苷 多糖 壳聚糖、三甲基壳聚糖、微晶纤维素、玉米淀粉 离子交换树脂 聚苯乙烯磺酸钠、苯乙烯－二乙烯基苯共聚物 氨基 酸及其衍生物 L-精氨酸、L-赖氨酸 其它 冰片、薄荷脑 （2）鼻黏膜吸收促进剂的吸收促进机制 范例 表面活性剂 皂角苷、月桂醇硫酸钠、聚氧乙烯-月桂醇醚 胆盐 牛黄胆酸酯（盐）、甘氨胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐、夫西地 酸衍生物 螯合剂 EDTA、水杨酸盐 脂肪酸及其盐类 油酸、辛酸、月桂酸钠 磷脂 溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂、二癸酰磷脂 胆碱 甘草酸衍生物 甘珀酸、甘草酸钠、碳烯氧代二钠盐 环形肽 杆菌肽 O－酰基肉碱 辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉 碱 环糊精 β -环糊精、二甲基β -环糊精 梭链孢酸衍生物 牛磺二氢甾酸霉素钠、二氢甾酸霉素钠 氮酮 糖苷 皂苷、甾基葡糖 苷 多糖 壳聚糖、三甲基壳聚糖、微晶纤维素、玉米淀粉 离子交换树脂 聚苯乙烯磺酸钠、苯乙烯－二乙烯基苯共聚物 氨基酸及 其衍生物 L-精氨酸、L-赖氨酸 其它 冰片、薄荷脑 （2）鼻黏膜吸收促进剂的吸收促进机制 表面活性剂 皂角苷、月桂醇硫酸钠、聚氧乙烯-月桂醇醚 胆盐 牛黄胆酸酯（盐）、甘氨胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐、夫西地酸衍生 物 螯合剂 EDTA、水杨酸盐 脂肪酸及其盐类 油酸、辛酸、月桂酸钠 磷脂 溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂、二癸酰磷脂胆碱 表面活性剂 皂角苷、月桂醇硫酸钠、聚氧乙烯-月桂醇醚 胆盐 牛黄胆酸酯（盐）、甘氨胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐、夫西地酸衍生物 螯合剂 EDTA、水杨酸盐 脂肪酸及其盐类 油酸、辛酸、月桂酸钠 磷脂 溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂、二癸酰磷脂胆碱 皂角苷、 月桂醇硫酸钠、 聚氧乙烯-月桂醇醚 胆盐 牛黄胆酸酯 （盐） 甘氨胆酸盐、 、 脱氧牛磺胆酸盐、 夫西地酸衍生物 螯合剂 EDTA、 水杨酸盐 脂肪酸及其盐类 油酸、辛酸、月桂酸钠 磷脂 溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂、二癸酰磷脂胆碱 甘草酸衍生物 甘珀 酸、甘草酸钠、碳烯氧代二钠盐 环形肽 杆菌肽 O－酰基肉碱 辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱 环糊精 β -环糊精、 二甲基β -环糊精 梭链孢酸衍生物 牛磺二氢甾酸霉素钠、二氢甾酸霉素钠 氮酮 糖苷 皂苷、甾基葡糖苷 多糖 壳聚糖、三甲 基壳聚糖、微晶纤维素、玉米淀粉 离子交换树脂 聚苯乙烯磺酸钠、苯乙烯－二乙烯基苯共聚物 氨基酸及其衍生物 L-精氨酸、L赖氨酸 其它 冰片、薄荷脑 （2）鼻黏膜吸收促进剂的吸收促进机制 胆盐 牛黄胆酸酯（盐）、甘氨胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐、夫西地酸衍生物 螯合剂 EDTA、水杨酸盐 脂肪酸及其盐类 油酸、辛酸、 月桂酸钠 磷脂 溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂、二癸酰磷脂胆碱 甘草酸衍生物 甘珀酸、甘草酸钠、碳烯氧代二钠盐 环形肽 胆盐 牛黄胆酸酯（盐）、甘氨胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐、夫西地酸衍生物 螯合剂 EDTA、水杨酸盐 脂肪酸及其盐类 油酸、辛酸、 月桂酸钠 磷脂 溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂、二癸酰磷脂胆碱 甘草酸衍生物 甘珀酸、甘草酸钠、碳烯氧代二钠盐 环形肽 牛黄胆酸酯（盐）、甘氨胆酸盐、脱氧牛磺胆酸盐、夫西地酸衍生物 螯合剂 EDTA、水杨酸盐 脂肪酸及其盐类 油酸、辛酸、月桂 酸钠 磷脂 溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂、二癸酰磷脂胆碱 甘草酸衍生物 甘珀酸、甘草酸钠、碳烯氧代二钠盐 环形肽 杆菌 肽 O－酰基肉碱 辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱 环糊精 β -环糊精、二甲基β -环糊精 梭链孢酸衍生物 牛磺二氢甾 酸霉素钠、二氢甾酸霉素钠 氮酮 糖苷 皂苷、甾基葡糖苷 多糖 壳聚糖、三甲基壳聚糖、微晶纤维素、玉米淀粉 离子交换树 脂 聚苯乙烯磺酸钠、苯乙烯－二乙烯基苯共聚物 氨基酸及其衍生物 L-精氨酸、L-赖氨酸 其它 冰片、薄荷脑 （2）鼻黏膜吸收 促进剂的吸收促进机制 螯合剂 EDTA、水杨酸盐 脂肪酸及其盐类 油酸、辛酸、月桂酸钠 磷脂 溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂、二癸酰磷脂胆碱 甘草 酸衍生物 甘珀酸、甘草酸钠、碳烯氧代二钠盐 环形肽 杆菌肽 O－酰基肉碱 辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱 环糊精 β -环糊精、二甲基β -环糊精 梭链孢酸衍生物 牛磺二氢甾酸霉素钠、二氢甾酸霉素钠 氮酮 糖苷 皂苷、甾基葡糖苷 多糖 螯合剂 EDTA、水杨酸盐 脂肪酸及其盐类 油酸、辛酸、月桂酸钠 磷脂 溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂、二癸酰磷脂胆碱 甘草 酸衍生物 甘珀酸、甘草酸钠、碳烯氧代二钠盐 环形肽 杆菌肽 O－酰基肉碱 辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱 环糊精 β -环糊精、二甲基β -环糊精 梭链孢酸衍生物 牛磺二氢甾酸霉素钠、二氢甾酸霉素钠 氮酮 糖苷 皂苷、甾基葡糖苷 多糖 EDTA、水杨酸盐 脂肪酸及其盐类 油酸、辛酸、月桂酸钠 磷脂 溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂、二癸酰磷脂胆碱 甘草酸衍生物 甘珀酸、甘草酸钠、碳烯氧代二钠盐 环形肽 杆菌肽 O－酰基肉碱 辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱 环糊精 β -环糊 精、二甲基β -环糊精 梭链孢酸衍生物 牛磺二氢甾酸霉素钠、二氢甾酸霉素钠 氮酮 糖苷 皂苷、甾基葡糖苷 多糖 壳聚糖、 三甲基壳聚糖、 微晶纤维素、 玉米淀粉 离子交换树脂 聚苯乙烯磺酸钠、 苯乙烯－二乙烯基苯共聚物 氨基酸及其衍生物 L-精氨酸、 L-赖氨酸 其它 冰片、薄荷脑 （2）鼻黏膜吸收促进剂的吸收促进机制 脂肪酸及其盐类 油酸、辛酸、月桂酸钠 磷脂 溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂、二癸酰磷脂胆碱 甘草酸衍生物 甘珀酸、甘草酸 钠、碳烯氧代二钠盐 环形肽 杆菌肽 O－酰基肉碱 辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱 环糊精 β -环糊精、二甲基β 环糊精 梭链孢酸衍生物 牛磺二氢甾酸霉素钠、二氢甾酸霉素钠 氮酮 糖苷 皂苷、甾基葡糖苷 多糖 壳聚糖、三甲基壳聚糖、 微晶纤维素、玉米淀粉 离子交换树脂 聚苯乙烯磺酸钠、苯乙烯－二乙烯基苯共聚物 氨基酸及其衍生物 L-精氨酸、L-赖氨酸 脂肪酸及其盐类 油酸、辛酸、月桂酸钠 磷脂 溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂、二癸酰磷脂胆碱 甘草酸衍生物 甘珀酸、甘草酸 钠、碳烯氧代二钠盐 环形肽 杆菌肽 O－酰基肉碱 辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱 环糊精 β -环糊精、二甲基β 环糊精 梭链孢酸衍生物 牛磺二氢甾酸霉素钠、二氢甾酸霉素钠 氮酮 糖苷 皂苷、甾基葡糖苷 多糖 壳聚糖、三甲基壳聚糖、 微晶纤维素、玉米淀粉 离子交换树脂 聚苯乙烯磺酸钠、苯乙烯－二乙烯基苯共聚物 氨基酸及其衍生物 L-精氨酸、L-赖氨酸 油酸、辛酸、月桂酸钠 磷脂 溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂、二癸酰磷脂胆碱 甘草酸衍生物 甘珀酸、甘草酸钠、碳烯氧代二钠 盐 环形肽 杆菌肽 O－酰基肉碱 辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱 环糊精 β -环糊精、二甲基β -环糊精 梭链孢酸衍 生物 牛磺二氢甾酸霉素钠、二氢甾酸霉素钠 氮酮 糖苷 皂苷、甾基葡糖苷 多糖 壳聚糖、三甲基壳聚糖、微晶纤维素、玉米淀 粉 离子交换树脂 聚苯乙烯磺酸钠、苯乙烯－二乙烯基苯共聚物 氨基酸及其衍生物 L-精氨酸、L-赖氨酸 其它 冰片、薄荷脑 磷脂 溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂、二癸酰磷脂胆碱 甘草酸衍生物 甘珀酸、甘草酸钠、碳烯氧代二钠盐 环形肽 杆菌肽 O －酰基肉碱 辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱 环糊精 β -环糊精、二甲基β -环糊精 梭链孢酸衍生物 牛磺二氢甾酸霉 素钠、二氢甾酸霉素钠 氮酮 糖苷 皂苷、甾基葡糖苷 多糖 壳聚糖、三甲基壳聚糖、微晶纤维素、玉米淀粉 离子交换树脂 磷脂 溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂、二癸酰磷脂胆碱 甘草酸衍生物 甘珀酸、甘草酸钠、碳烯氧代二钠盐 环形肽 杆菌肽 O －酰基肉碱 辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱 环糊精 β -环糊精、二甲基β -环糊精 梭链孢酸衍生物 牛磺二氢甾酸霉 素钠、二氢甾酸霉素钠 氮酮 糖苷 皂苷、甾基葡糖苷 多糖 壳聚糖、三甲基壳聚糖、微晶纤维素、玉米淀粉 离子交换树脂 溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂、二癸酰磷脂胆碱 甘草酸衍生物 甘珀酸、甘草酸钠、碳烯氧代二钠盐 环形肽 杆菌肽 O－酰基 肉碱 辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱 环糊精 β -环糊精、二甲基β -环糊精 梭链孢酸衍生物 牛磺二氢甾酸霉素钠、 二氢甾酸霉素钠 氮酮 糖苷 皂苷、甾基葡糖苷 多糖 壳聚糖、三甲基壳聚糖、微晶纤维素、玉米淀粉 离子交换树脂 聚苯乙烯 磺酸钠、苯乙烯－二乙烯基苯共聚物 氨基酸及其衍生物 L-精氨酸、L-赖氨酸 其它 冰片、薄荷脑 （2）鼻黏膜吸收促进剂的吸 收促进机制 甘草酸衍生物 甘珀酸、甘草酸钠、碳烯氧代二钠盐 环形肽 杆菌肽 O－酰基肉碱 辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱 甘草酸衍生物 甘珀酸、甘草酸钠、碳烯氧代二钠盐 环形肽 杆菌肽 O－酰基肉碱 辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱 甘珀酸、甘草酸钠、碳烯氧代二钠盐 环形肽 杆菌肽 O－酰基肉碱 辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱 环糊精 β -环糊 精、二甲基β -环糊精 梭链孢酸衍生物 牛磺二氢甾酸霉素钠、二氢甾酸霉素钠 氮酮 糖苷 皂苷、甾基葡糖苷 多糖 壳聚糖、 三甲基壳聚糖、 微晶纤维素、 玉米淀粉 离子交换树脂 聚苯乙烯磺酸钠、 苯乙烯－二乙烯基苯共聚物 氨基酸及其衍生物 L-精氨酸、 L-赖氨酸 其它 冰片、薄荷脑 （2）鼻黏膜吸收促进剂的吸收促进机制 环形肽 杆菌肽 O－酰基肉碱 辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱 环糊精 β -环糊精、二甲基β -环糊精 梭链孢酸衍生 物 牛磺二氢甾酸霉素钠、二氢甾酸霉素钠 氮酮 糖苷 皂苷、甾基葡糖苷 多糖 壳聚糖、三甲基壳聚糖、微晶纤维素、玉米淀粉 离子交换树脂 聚苯乙烯磺酸钠、 苯乙烯－二乙烯基苯共聚物 氨基酸及其衍生物 L-精氨酸、 L-赖氨酸 其它 冰片、 薄荷脑 （2） 鼻黏膜吸收促进剂的吸收促进机制 环形肽 杆菌肽 O－酰基肉碱 辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱 环糊精 β -环糊精、二甲基β -环糊精 梭链孢酸衍生物 牛磺二氢甾酸霉素钠、二氢甾酸霉素钠 氮酮 糖苷 皂苷、甾基葡糖苷 多糖 壳聚糖、三甲基壳聚糖、微晶纤维素、玉米淀粉 杆菌肽 O－酰基肉碱 辛酰基肉碱、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱 环糊精 β -环糊精、二甲基β -环糊精 梭链孢酸衍生物 牛磺二 氢甾酸霉素钠、二氢甾酸霉素钠 氮酮 糖苷 皂苷、甾基葡糖苷 多糖 壳聚糖、三