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结核性脑膜炎诊断评分与标准解读
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有关结核性脑膜炎诊断工作的某些建议
结核性脑膜炎（简称结脑）是由结核分枝杆菌所引起的一种弥漫性非化脓性软脑膜和脑蛛网膜炎性疾病。多因肺脏、泌尿系、消化道、淋巴结、脊柱等处结核病灶的结核杆菌经血运播散感染所致，故实为全身型结核的一种局部表现；少数病人也可因脑内结核瘤或脊椎结核的干酪样病灶破裂，大量结核分枝杆菌进入脑蛛网膜下腔形成广泛的脑膜感染所致。其临床表现（特别是早期）缺乏特异性, 再加当前尚无简易快速而又确有实效的病原学检查, 给其诊疗工作(特别是广大的基层、边远地区医疗单位)带来较大困难, 给病人带来较多的痛苦和增加不应有的医疗费用，这种局面实难满足当今广大结脑病人的就医愿望和需求。特根据我科近年来的工作体验和部分文献资料提供某些建议供参考, 并希对当前结脑诊疗工作有所裨益。一、结脑的病原学检查& 1、脑脊液检查& （1）、脑压& 由于炎理过程常导致脑压升高或很高，如果脑脊液循环在导水管或/和第四脑室中、侧孔处受阻，腰穿脑脊液压力可显示假性正常或降低，值得注意。（2）、脑脊液外观& 多呈清亮， 如果炎性细胞数量和蛋白含量升高可呈毛玻璃样或浑浊。（3）、细胞学检查& 超早期的白细胞计数或可正常，进入结脑炎症渗出期可有以嗜中性粒细胞为主的短期升高（一般多在 1000/mm3以内或更稍高）；随后则以淋巴细胞、单核细胞、浆细胞和嗜中性粒细胞长时间并存和数量大致相等的混合型细胞反应，是为结脑脑脊液细胞学的最显著特征。（4）、生化检查& 蛋白显著增加，糖和氯化物降低（应同时测血糖以便比对）为结脑的典型改变。免疫球蛋白明显增高，早期以IgM、中后期以IgG增高为主，后者的升高可较长期地存在。&2、脑脊液结核菌检查& 结脑的实验因诊断主要集中于细菌学、免疫学和分子生物学三个方面。（1）、细菌学检查& 结脑的致病菌为结核分枝杆菌，它是典型的细胞内寄生菌，主要在宿主巨噬细胞内存活和繁殖。当前临床上主要是通过传统的脑脊液抗酸杆菌涂片和培养两种方法来进行检查的，并作为结脑确诊的金标准。涂片法具有简便快速和价廉优点，但存在阳性率低（10%）、特异性差和无法区别死菌还是活菌等缺陷。培养法的阳性率仍低（20%~30%），由于需时较长（4~8周）而失去早期诊断的价值。我科近年来采用粟氏FMMU-6型玻片离心沉淀仪(50g,5-10min)收集脑脊液细胞（0.5ml）进行改良抗酸杆菌染色法的检查(参阅粟秀初好大夫个人网站“改良抗酸分支杆菌染色法”文章)，经临床验证该法简便、快速、准确和阳性率高（见下表），不仅能为结的早期诊断提供病原学依据，且对疗效的评估也具有极高的临床应用价值。建议国内有条件的医疗单位尽快开展此项检查，为结脑（特别是早期）的诊断提供更多的帮助和做出更多的贡献。&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 表：三种结核杆菌检查法的效果比较&------------------------------------------------------------------------------&&&&&&&&& 分&&&&&& 组&&&&&&&传统抗酸染色&&&&&&&结核菌培养&&&&&&&改良抗酸染色&------------------------------------------------------------------------------ &&&& 以病例为基准（29例）&&&&&&&&8（27.0%）&&&&&&&29（100%）&&&&&&& 29（100%）&&& 以样本为基准（48人次）&& & &8（16.7%）&&&&&& 35（72.9%）&&&&& &48（100%）&------------------------------------------------------------------------------&&& &（2）、免疫学检查& ①、结核菌素皮肤试验& 此试验在卡介苗接种率和非结核分支杆菌感染率较高地区，因人们暴露于环境中分支杆菌及既往卡介苗接种史所产生的免疫应答与病后由结核分枝杆菌诱导的免疫应答非常相似, 故其特异度较低,; 再对免疫功能低下者、近期感染者、年幼儿童和营养不良者又缺乏足够的灵敏度，故只能供临床诊断时参考。②、结核抗体测定& 参与体液免疫的淋巴细胞为致敏的B淋巴细胞。当它受到抗原（如结核分枝杆菌等）刺激激活后会逐级转化为浆母细胞和浆细胞，后者分泌免疫球蛋白（Ig），即抗体。随着病程的延长抗体的产生及含量一般会出现相应的升高。免疫球蛋白可分为IgM、 IgG、 IgA、IgD和IgE，主要存在于血液、粘液和脑脊液等多种体液中。在抗感染过程中前 三者发挥着主要作用。IgG乃是人体血清和脑脊液中含量最大、个体发育中和遭受感染后合成稍晚且存在于感染后全过程的一种抗体，具有抗细菌、抗病毒、抗毒素等特性，对防治多种感染性疾病具有重要价值。IgM是人体血清和脑脊液中分子量最大的抗体，故又称巨球蛋白，是个体发育中和遭受感染后最先合成但存在时间较短的一种抗体，因此检查血清和脑脊液中的IgM有助于感染性疾病的早期诊断。 IgA存在于血清和各种黏膜的分泌物中，是机体粘膜局部抗菌、抗病毒的重要因素。结脑病人的IgM和IgG结核抗体量高于其自身血液中的相应特异性结核抗体，说明中枢神经系统能局部合成这类特异性抗体，并经受损血脑屏障转送到脑脊液中，为近年国内外和我科结核研究和应用报道最多的方法之一。据多家报道其假阳性率为2~15%，假阴性率在5~45%。 其假阳性可能是因为平时人体接触结核分支杆菌所形成的隐形感染和所产生的低水平结核抗体，当中枢神经系统一旦受损血脑屏障通透性增高时这类结核抗体就会大量进入脑脊液中所致；其假阴性可能由病程早期的抗体产量低，或机体免疫功能遭受抑制、免疫耐受、抗原抗体形成免疫复合物和抗原量少, 或实验方法的敏感性低、界限值选定太高等所致。由此可见结核抗体检测难能鉴别是结脑的急性感染，还是以前对结核分枝杆菌的暴露，更不能完全解决结脑的早期诊断问题，故其诊断价值有限。除非脑脊液早期出现结核IgM抗体的升高和以后的IgG抗体的4倍升高，才具有某些临床诊断价值。&③、结核抗原测定&& 根据多家报道，结核抗原检测的敏感性与特异性均高于抗体检测。但由于结核分支杆菌被吞噬形成抗原抗体复合物所致的抗原量少，往往会造成一定的假阴性。再因结核分枝杆菌与其属内外某些微生物具有共同的抗原性，而会造成一定的假阳性。近年国内文献报道应用免疫荧光或免疫细胞化学染色法，进行脑脊液单核细胞内的结核杆菌（PPD）检测的敏感性在83~85.7%，特异性为93.8~100%，提示该项检查具有一定的临床应用前景。此项检查已成为我科的常规检查内容。④、结核分枝杆菌分泌蛋白的免疫细胞化学法检测&& 结核分枝杆菌分泌蛋白（又称胞外蛋白），是由该菌在病发早、中期分泌和释放于菌体外的一组蛋白。 它具有特异性高, 含量远远超过抗原而较易被检测的优势, 是当前诊断结核分支杆菌最有希望的诊断新法。&a、&ESAT-6蛋白& 仅存在于致病性分枝杆菌中，而不存在于卡介苗及其它非致病性分枝杆菌中。它是结核分枝杆菌感染早期所分泌的一种蛋白抗原，在该菌增殖期和非复制期都显示出高度表达。根据我科的检测结果显示，脑脊液单核细胞内ESAT-6抗原阳性对结脑诊断的敏感度为86.7%，特异度为96.3%，是目前敏感度和特异性最高的早期诊断方法，并有希望成为新的结脑确诊标准。& b、38KD蛋白 为结核分枝杆菌的另一种分泌蛋白抗原，占早期分泌性蛋白的10%，脑脊液中的含量明显高于外周血细胞。据报道不同结核分枝杆菌株中均可检出38KD多肽, 但 BCG 38KD多肽的含量极低, 其它分支杆菌不能检出38KD多肽，故成为结核血清和脑脊液单核细胞的检测抗原。据文献报道和我科体验该蛋白的检测敏感性 （72.6%）和特异性（94.9%）均优于其他单一抗原检测，而有望成为今后结核病诊断的特异性抗原。 &c、AG85蛋白& 是结核分枝杆菌的另一个主要分泌蛋白，占分泌蛋白总量的30%。据研究提示在活动性结核病病人血清中存在大量AG85蛋白，在非活动性结核病病人或其它肺部疾病病人或健康对照组者的血清和脑脊液中无AG85蛋白抗原存在。根据文献报道和我科体验其血清和脑脊液检查的特异性为93.9%，敏感性为15.6%。 其临诊价值值得进一步继续观察。 &3、分子生物学检查&& 大量研究表明聚合酶链反应（PCR）技术诊断结脑的阳性率（敏感性50~100%,特异性62.6~98%）高于脑脊液涂片镜检和培养法，由于巢式PCR检测法的引入更提高了其特异性。由于该法存在相当多的假阳性和假阴性，且各家报道的诊断敏感性和特异性存在较大差异，现公认此检查还不能成为当前结核性脑膜炎的唯一确诊手段。&4、影像学检查（1）、X线检查& 对可疑结脑病人应常规拍摄X线胸片，如发现、纵隔淋巴结结核，可成为结脑的有力佐证。如脊柱或关节有症状或体征者应拍摄X线片，如有骨质改变也有助于结脑的诊断。 （2）、颅脑CT和MRI检查& 至今均尚未发现具有特异性的改变，但对结脑的病变部位、范围、程度和并发症的确定，以及其病型、病期、疗法的选择和预后的估计具有一定价值。如可直接显示粟粒状结核结节、渗出物和结核瘤，也可间接显示脑水肿、脑积水与脑梗死。在增强检查中，受损脑膜可呈显著的线形、弥漫性斑块状和结节状或环状增强。早期病例常有轻度脑实质低密度影，中期可发展成明显的脑水肿、脑积水，晚期可见脑实质低密度、混杂高密度影以及脑池受压、闭塞和粘连等异常。 （3）、脊髓CT和MRI检查 脊髓和脊膜受损后由于渗出和椎体结核形成的脓肿，影像上可见脊膜弥漫性强化、椎体结核、硬膜外脓肿和病理性骨折等异常。& 二、结脑的诊断早期诊断难度很大，据文献报道其误诊率为31.6%，早期（一周内）的诊断率仅为10%。因此，结脑的早期快速诊断一直是全球亟待解决的难题。1、必备条件：①、具有发热、脑高压和脑膜刺激征等结脑临床症状；②、脑脊液呈非化 脓性细菌性炎性改变，白细胞计数一般＜1000/mm3 ，糖和氯化物含量降低，细胞学检查呈多炎性细胞混合型反应。③脑脊液涂片或培养未发现隐球菌、细菌、寄生虫或其他致病菌。2、确诊标准： 必备条件+下述任一条件：（1）、脑脊液涂片或培养发现结核杆菌，
（2）、脑脊液细胞学：ESAT-6染色或PPD染色阳性， （3 ）、脑活检证实呈结核性肉芽肿改变者。&3、拟诊标准： 必备条件+下述任意两条以上条件： （1）、脑脊液结核抗体检查阳性或PCR检查阳性，（2）、头CT或MRI检查呈现脑积水、弥漫性脑水肿、颅底脑膜强化等，（3）、符合活动性或肺外结核或与开放性结核病人具有密切接触史，&（4）、患有免疫缺陷疾病或较长期服用免疫抑制药物史。&&4、儿童的结脑诊断 &儿童结脑的临床症状大都表现急重，体温高或很高，脑高压症状和脑膜刺激征较明显，发作、脑神经麻痹、肢体瘫痪、病理反射征、昏迷等症状的出现率较高且容易出现脑疝等严重并发症而导致死亡。在儿童中和其它肺外结核的表现更为多见, 胸片、胸部CT、痰涂片等有助于结脑的诊断。脑脊液检查常显示较典型的异常; 少数儿童虽表现有广泛性脑实质障碍（昏迷、抽搐和瘫痪）但其脑脊液检查却正常称为结核性脑病，考虑与感染后变态反应性脑脊髓炎有关，成年人却属罕见。&5、老年人的结脑诊断老年人结脑的临床症状往往很不典型，可以无发热，脑高压症状和脑刺激征也可不明显。脑脊液表现也不典型，白细胞计数和蛋白含量增高不明显。头颅CT/MRI检查因脑萎缩存在而促使脑积水和脑水肿不典型。总而言之，老年人的结脑确诊更为困难。 &&三、结脑病情的临床分级标准 根据修改后的英国医学研究会结脑病情严重程度等级的临床标准如下：一级: &神智清醒和无脑功能缺损。二级:& 格拉斯哥昏迷评分（见下表）10~14分，伴有或不伴有局灶性脑功能缺损；或格拉斯哥昏迷评分15分伴有局灶性脑功能缺损。三级:& 格拉斯哥昏迷评分少于10分，伴有或不伴有局灶性脑功能缺损。&&&&&&& &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &表: Glasgow昏迷评定量表&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&--------------------------------------------------------------------------&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&项& 目&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& && 评&分&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&---------------------------------------------------------------------------&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&睁眼反应& &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &自发睁眼&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&4&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 对声音(言语)刺激睁眼&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 3 &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&对疼痛刺激睁眼&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 对言语及疼痛刺激均不睁眼&&&&&&&&&& 1&&&&&&&&&&&&&&&& &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&------------------------------------------------------------------------&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 言语反应&& &&&&&&& &&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 定向（人、地、时)正常&&&&&&&&&&&&&&&& 5&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&会话错乱&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&4&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&用词不当&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &&&&&&&&&&&&& 3&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 不能理解话音&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& & &&&&&&&& &&& 2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&无&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &1&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& ---------------------------------------------------------------------------&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 运动反应& &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& & 能正确完成指令性动作&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&6&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 对疼痛刺激有推开刺激的动作&&&&&& 5&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&对疼痛刺激有逃避反应的动作&&&&&&&4&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 对疼痛刺激呈异常屈曲动作&&&&&&&&&&3&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&对疼痛刺激呈异常伸展动作&&&&&&&&&& 2&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& & 无&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 1&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& & & ---------------------------------------------------------------------------&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 最高分&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&15&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& ------------------------------------------------------------------------------&&& &四、结脑的鉴别诊断1、化脓性脑膜炎（化脑） 起病一般较急，常有头颅外伤、头面部或内脏局限性化脓性感染史或病灶史，脑脊液白细胞计数呈明显升高 (常＞1000X106)，& 以嗜中性粒细胞升高为主，并可常见致病菌和脓细胞等可助鉴别。未经彻底治疗的化脑，其脑脊液改变有时与结脑不易鉴别，此时应结合病史全面分析确定。再结脑病人可因脑实质下的结核病灶破裂，大量结核菌突然涌入蛛网膜下腔而急性起病，或婴幼儿因急性血性播散导致继发结脑，均可出现脑脊液细胞计数和嗜中性粒细胞比例的同时明显增高，而易被误诊为化脑。 2、病毒性脑膜炎（病脑） 多急性起病，脑膜刺激征出现较早，病前常有呼吸道或/和消化道感染症状。脑脊液细胞计数呈轻~中度升高（以淋巴细胞增多为主），或可见包涵体，糖和氯化物含量多正常，病毒抗体检查阳性等可助鉴别。&3、真菌性脑膜炎& 临床上以新型隐球菌脑膜炎最为常见。其临床表现和脑脊液常规和生化检查与结脑极为相似而易被误诊。但其起病更为缓慢，脑压增高显著，因而头痛和视力障碍出现较早较著，脑脊液涂片MGG或墨汁染色多可发现隐球菌孢子，沙氏培养生长新型隐球菌等可助鉴别。 4、寄生虫性脑膜炎 可由管圆线虫幼虫、猪囊虫、弓形虫等多种寄生虫引起。如人们进食了生的或未经煮熟的含有广州管圆线虫幼虫的淡水螺肉等所引发的脑膜炎最易与结脑 发生误诊(如1997年10月和2006年8月分别在我国浙江温州和北京市出现的两次小流行)。但因有进食生的或未经煮熟的疫肉史，脑脊液细胞学检查可见细胞计数增多和嗜酸性粒细胞比例增大，脑脊液中可查得圆线虫幼虫等可助鉴别。5、淋巴细胞脉络膜丛性脑膜炎& 是由淋巴细胞脉络膜丛脑膜炎病毒RNA沙粒病毒所致的一种脑膜传染病。具有与结脑相同的发热、头痛、脑膜刺激征阳性等临床症状而易发生误诊。但发病主要在秋冬季，病前多有上呼吸道感染症状，病中常有肝脾和淋巴结肿大，病程约1~3周自愈，脑脊液细胞学检查以淋巴细胞增多为主，双份血清补体结合抗体和中和抗体阳性（效价呈4倍升高）等可助鉴别。6、莫拉利特（Mollaret）脑膜炎& 乃系一种良性复发性的无菌性脑膜炎。多年内反复出现发热、头痛、呕吐、颈强直等脑膜炎症状和体征。一般病情较轻而易与轻症结脑发生误诊 。由于其病情呈多次复发性，病情多数天内自愈和不留下任何后遗症，发作间歇期完全正常，脑脊液常规和细胞学检查呈无菌性改变等可助鉴别。7、癌性脑膜病& 以进行性脑压增高、头痛、脑膜刺激征阳性为主，脑脊液细胞计数升高（由于国内大多数医疗单位仍采用老法脑脊液细胞检查，无法区分癌细胞与炎性细胞而常将其全部归类为炎性细胞的误导）和糖含量下降，易与结脑发生混淆。但一般多无发烧，伴有视力障碍和视神经乳头水肿，具有原发肿瘤病灶或病史，新法脑脊液细胞学检查多可查见癌细胞等可助鉴别。&&&&&& &五、结脑病人的双重或多重感染 由于结脑病人的慢性消耗和病情进展，体力和抗病能力，特别是免疫功能的降低，容易激活体内原存的细菌、真菌和弓形虫等致病菌的复活，或病后遭受体外的细菌、真菌和弓形虫等致病菌的侵袭所导致的双重或多重感染病例并不少见。由于人们当时只注重结脑的诊治，而忽略了其它致病菌的并存和诊治，导致结脑病情长期不愈的实例，值得注意。& &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& &参考文献（从略）&
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