染色体异常与生育无能有关吗
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　　问：我是一位患儿的家长，我的儿子今年18岁，按道理在他那样的年纪应该有胡子长出，喉结也该很明显，可现在的他不但长得很胖，乳房也有点大，阴茎和睾丸还像七八岁时的样子，没有发育。在学校里，同学们笑他和别人不一样，他也渐渐觉得自己和别人的不同，不愿意出入公共场所，连上厕所也是乘没人的时候再去。我带他去了几家医院，有的医生说的是遗传的原因，有的说的是性发育迟缓，最后检查是染色体异常，没法治。我很担心他能否正常发育，能否生育后代？
　　答：你儿子可能是由于染色体异常导致的第二性征发育不正常。随着医学知识的普及和科学的发展，许多以前所未知的疾病也渐渐被发现。
　　染色体异常也是一种先天性的遗传病，它是由于在遗传的过程中染色体发生变化所致。正常的人体内有22对染色体，在男女体内这22对都是相同的，而人的性别则依靠另一对重要的染色体&&性染色体来辨别。性染色体在男性和女性中有所不同，在男性表现为一个X、一个Y加上前面的22对，正常男性的染色体表示为46，XY。在女性则表现为两个X，加上前面的22对，正常女性染色体表示为46，XX。如果染色体异常，可表现为染色体数量的增多或减少，或者是染色体结构发生改变。这时人们常常会有一定的临床表现，或自己不表现出来但是在生殖过程中，表现出不育、流产或是遗传给后代。
　　这位患儿现年18岁了，但是睾丸和阴茎还与七八岁的儿童一样，这样的状况在十五六岁之前并不表现出来，而到了青春期时，甚至结婚后多年不育求医时才被发现。在笔者所诊治的病人中，也常常会遇到和患儿有同样症状的病人，他们没有胡子长出，喉结不明显，长得很胖，乳房也有点大，阴茎和睾丸也像七八岁时一样没有发育，经过检查表现为染色体异常的男性。他们在儿童期没有任何异常的临床表现，但从十五六岁青春期开始后，症状逐渐严重，开始出现异常表现，这类患者从外表看，总让人觉得缺少男子汉特有的阳刚之气，说话像女孩一样尖声尖气，也就是人们常说的&娘娘腔&。他们通常没有胡须，阴茎部位没有毛或很稀疏，喉结也不突出，而皮肤却像女孩子一般细腻，有的患者还有乳房发育，最为重要的是男性的重要器官&&睾丸和阴茎停留在七八岁儿童期的水平，与同龄人相比，表现为阴茎短小，睾丸很小或是隐睾症。一部分患者有智力低下，或有精神异常，或精神分裂倾向。上面提到的这一类染色体异常患者的一系列特征，是由美国一位叫Klinefelter的人首先发现的，所以又称克氏综合征或先天性睾丸发育不全综合征。在这类患者的体内比正常的男子多了一条染色体，即表现为47，XXY。从这个符号我们知道，女性是由两条X染色体组成，男性则有一条X，一条Y。而克氏综合征比正常男性多一条表现女性特征的X染色体，所以，没有胡须，阴毛稀少，乳房发育等女性特征也就显现出来。在对这类患者的精液进行分析时，发现这类男性的精液中没有精子产生，再对睾丸进行病理检查切片后发现，产生精子的基地&&睾丸内的曲细精管呈玻璃样变性，有的出现青春期曲细精管衰退现象。道理很简单，产生精子的基地不正常了，当然就会导致不育了。
　　当发觉孩子在15～18岁青春期，出现发育迟缓或不发育时，要及时求医，及早诊断。在前面所提到的一系列检查方法中，还可根据性激素的检查&&LH和FSH增高来鉴别是否属于克氏综合征。由于本症的发病率相当高，男性新生儿中的发病率为0.13%，即850人中就有一名患者，占男性不育患者的1/20。通过对X染色体的家系分析得知，克氏综合征患者60%是由于母亲，40%是由于父亲染色体不分离所致。
　　由于染色体异常是细胞遗传学方面的问题，所以这类患者通常没有生育能力，在临床上不像其他一些不育症可以通过药物或手术的方法来治愈。但这类患者预后尚好、寿命正常。当患有先天性睾丸发育不全综合征时，要在医生指导下进行治疗为好。对于青春期男性患者可用雄激素促进男性第二性征的发育，使阴茎增大，增强性功能。治疗方法一般采用丙酸睾丸酮25～50毫克肌肉注射，每周3次，或甲基睾丸酮片含在舌下，每日25～50毫克。也可考虑给毛绒膜促腺激素肌肉注射2000单位，每周2次。比较方便的是给予长效睾丸酮制剂&&庚酸睾丸酮或环戊丙酸睾丸酮，每2～3周注射次，剂量为100毫克～200毫克。对于性格异常的患者激素无改善者，可给予精神治疗。但应注意的是，长期应用激素有可能造成睾丸实质性萎缩和促性腺激素的分泌失调。
　　此外，中成药&&六味地黄丸、五子衍宗丸、育精续子丸也可进行试验性治疗，或许能取得一定疗效。哪些原因会导致男性不育
“要提醒广大的男同胞，千万不要给自己乱扣帽子。不要因为尝试了几个月，还没有令伴侣怀孕，就怀疑自己有不育症。不育症的定义是正常性生活达到一年不怀孕，所以在没有明确检查诊断的前提下，要放松心情，尽量尝试自己怀孕。”
本期访谈嘉宾：　北京大学第三医院男性病专科 副主任医师
性功能和前列腺疾病基本不影响生育功能
好大夫在线：今天访谈的主题是男性不育症，请您先简单介绍一下什么是男性不育症。
洪锴教授：男性不育是指夫妻双方有正常性生活达到一年，还无法使女方自然受孕，这样的男性可能患有不育症。说“可能”是因为生育是夫妻双方的问题，同时涉及到夫妻俩，具体是一方还是双方的问题，需要相关检查及医生的判断。
好大夫在线：不育症的男性在生殖器结构方面可能有哪些异常？
洪锴教授：男性不育症其实是很复杂的，可能涉及到很多原因。从生殖器的结构上说，很多疾病会导致不育，最严重的是双侧睾丸完全不发育。精子是从睾丸发生的，如果睾丸不发育，就不会有精子，也就不能生育。还有些很轻的疾病比较隐匿，表面上看不出来，患者自己很难发现。
好大夫在线：性功能障碍对男性生育功能有影响吗？
洪锴教授：最常见的性功能障碍是勃起功能障碍（ED或阳痿）和早泄，它们跟不育的关系不大。但如果性功能障碍非常严重，比如无法进行正常性交、阴茎无法插入等，就会影响生育。
好大夫在线：前列腺疾病对生育有影响吗？
洪锴教授：精液的组成部分中，有30%左右来自于前列腺分泌的前列腺液。但总体来讲，前列腺本身的疾病和不育的关系不大。
前列腺常见的疾病有三种，包括前列腺癌、前列腺增生和前列腺炎。前列腺癌和前列腺增生通常发生于老年男性，这类人通常不涉及生育问题。
年轻男性比较容易患前列腺炎，前列腺炎和不育的相关性在学术上还有争论。总体来讲，多数医生认为它不会直接引起不育。
好大夫在线：哪些遗传疾病会影响男性的生育功能？
洪锴教授：遗传疾病是很重要的一个方面。有些遗传疾病会导致患者完全没有精子，也就是无精子症。正常男性的染色体是46XY，这类男性的染色体是47XXY，多了一条X染色体。这类男性的典型表现是瘦高个，双侧睾丸非常小。还有些遗传疾病会引起男性不育，比如克氏征等。
好大夫在线：非男科疾病中，有哪些对男性生育功能有影响？
洪锴教授：生育是很复杂的，它受身体状况、精神状态及很多疾病的影响。有些内分泌疾病会对男性生育有影响，比如甲状腺功能异常。有些男性雄激素迟发型性腺功能减退，这类男性的睾丸往往偏小，也会影响生育。这些患者经常会因为内分泌问题去看内分泌科。
好大夫在线：有些男性患有其它疾病，为了治疗需要服用一些药物，这些药物对男性的生育功能有影响吗？
洪锴教授：药物是影响男性不育很重要的原因。所有药物都有副作用，有些治疗糖尿病、精神疾病和肿瘤的药物可能会影响男性的生育功能，例如某些抗抑郁药和化疗药。如果只是短期服用（几天或一两周），一般影响不大；但为了治疗疾病，很多男性不得不长期服用这些药物，这就要求患者在用药前一定看好药品说明书。如果有生育要求，要跟专科医生沟通好，服药期间是否可以生育，是否可以换药等。
好大夫在线：环境和生活习惯对生育功能有影响吗？
洪锴教授：是有影响的，常见的影响因素包括高温、毒素、酒精、毒品等。
高温对男性生育能力有明显的影响，一些做特殊工作的男性，常年要暴露在高温下，主要见于炼钢工人、锅炉工人、厨师等。有些男性经常泡温泉或蒸桑拿，也可能会影响生育功能。我曾经见过一个患者，每周泡3次温泉，检查时发现没有精子，停止泡温泉后自己就恢复了。
美发行业的理发师经常要接触各种染发剂，这些染发剂都是化学试剂，对男性的生育功能是有影响的。另外，吸烟、饮酒，或用一些雌激素较高的化妆品，对生育功能都会有影响。
好大夫在线：可能患有不育症的男性，应该去哪些科室就诊？
洪锴教授：推荐到正规医院的泌尿科或男科就诊，有些医院的生殖中心包括了男科，有些医院的泌尿科会专设男科。总而言之，要去正规的医院、找专业的医生就诊。
好大夫在线：为了确定不育的原因，最开始都需要做哪些检查？
洪锴教授：最开始有一个很重要的环节，就是了解患者的病史，比如以前是否患过其他疾病、性生活的频次、尝试怀孕的时长等。了解这些以后，开始做体格检查。
好大夫在线：不育症是不是要做精液检查，精液检查前是否需要避免性生活吗？
洪锴教授：是需要的，很多患者不了解精液检查，以为到了医院直接就可以做。实际上，在做精液检查前，男性要避免性生活2-7天，最好在4-5天。这样做是为了保证精液的质量，过短或过长都会影响精液的检查结果，可能导致结果不准确。
好大夫在线：留取精液时需要注意什么？
洪锴教授：一般医院会有一个专门的取精室，让男性自己手淫取精。这样做有几个原因，第一，性生活的过程中可能会造成精液被污染，取精室相对独立和干净，手淫取精能够保证精液不受污染。第二，不要使用安全套，有些安全套内含有杀精成分，也会对精液有影响。
好大夫在线：精液检查结果主要看哪些指标？
洪锴教授：不同医院的检查不会完全相同，但按照第五版国际卫生组织的标准，主要看以下几个方面。
首先是精液量，正常男性在禁欲4-5天后，取到的精液量一般在2-6毫升，个别人稍微少一些不能说明绝对有问题。
其次是精液颜色，一般精液为白色、灰白色、灰黄色或者淡黄色都是可以的。但如果出现红色或粉色的精液，说明精液里含血，也就是血精，就可能存在炎症。
第三是精子浓度，也就是每毫升精液里含有的精子数，一般在万也是可以的，最好在2000万以上。
最后就是精子活动能力，也就是健康、能够很快跟卵子结合的精子。这种精子的比例越多越好，优秀的精子主要包括A级、B级和C级，一般A级和B级的总和在50%以上是最理想的。
好大夫在线：精液当中有一个很重要的成分叫精浆，精浆的检查主要看哪些指标？
洪锴教授：精浆检查这几年才开始在国内开展，但不是每家医院都能做。有些男性检查完精液，发现无精子。产生无精子的原因可能有几种，第一是源头就没有精子，也就是睾丸就不产生精子。第二是有精子产生，但先天输精管缺如或由于炎症等疾病导致输精管堵塞，使精子无法运输到精液里。
这时精浆检查就可以通过看某些指标，判断原因出在哪里。这里的指标主要指果糖，通过果糖值可以判断是否是射精管堵塞，堵在哪里，例如果糖值阴性就说明堵在射精管。
好大夫在线：是否需要检查前列腺？怎么检查？
洪锴教授：前列腺疾病对生育功能的影响不是很大。常规不需要做前列腺检查，什么情况下会查前列腺呢？在做直肠B超时，会看前列腺。直肠B超是将探头通过患者的直肠放进去，了解男性射精管（射精管是穿过前列腺的）附近是否有某些疾病。
这项检查的目的不是为了看前列腺，但如果发现有前列腺炎症，可能会对男性的生育功能造成影响。这只涉及一小部分患者。
好大夫在线：必须做前列腺液的检查吗？
洪锴教授：开始时提到过，精液的组成部分中，70%左右来自于精囊，30%左右来自前列腺，还有少部分来自精子、尿道球腺液等。也就是说，不需要单独检查前列腺液，检查精液的同时就已经检查了前列腺液。
好大夫在线：泌尿系统感染性疾病对男性生育功能有影响吗？
洪锴教授：泌尿系统感染是男性很常见的一类疾病，常见的是尿道炎。普通的尿道炎对生育没有明确影响，有些特殊的尿道炎，比如淋菌性尿道炎（通常称为淋病），如果没有治疗彻底会影响生育。
但经常有些患者，因为得了性病，不好意思去正规医院。反而相信一些非正规医院，用了不适合的治疗方案，耽误了治疗。最后形成慢性疾病，造成尿道狭窄，进而影响了射精管，使射精管堵塞，导致不育。
好大夫在线：提到生育就一定会想到激素，男性需要检查哪些激素？如何解读检查结果？
洪锴教授：激素是多数不育患者必须检查的一个项目。男性主要查总睾酮，是雄性激素的一种，雄性激素对生精能力有很大的影响。
第二是卵泡刺激素，看名字很多人会质疑，为什么男性要查卵泡刺激素。就像女性也有雄激素一样，男性体内也含有卵泡刺激激素。如果男性的卵泡刺激素水平比正常值高出2-3倍，说明男性的生精功能严重受损，但具体原因要根据患者的具体情况分析。
还有一类激素是泌乳素，它偏高常见于垂体瘤患者。由于垂体里的肿瘤影响了激素的分泌，导致泌乳素较高。泌乳素偏高又叫做高泌乳素血症，这类型患者可能有性功能问题和无精子症。
好大夫在线：哪些男性需要做遗传学（染色体）检查？
洪锴教授：只有少数患者需要做染色体检查。最常见的一类是瘦高个、精液中没有精子，这类男性染色体异常的可能性很大。另外，如果女方反复流产，最好也查下染色体，尤其是有过两次以上胎停育史的夫妻。
好大夫在线：夫妻双方都需要查染色体吗？
洪锴教授：反复自然流产或胎停育的夫妻双方都需要检查。但如果男性有明确的无精子症或非常严重的少弱精子症，女方不需要检查，要先检查男性的染色体。这种检查一般的大型三甲医院都可以做。
好大夫在线：睾丸活检是为了看什么？一定要做吗？
洪锴教授：睾丸活检是有创的检查，有几种不同的做法。传统的办法是在睾丸上切一个非常小的口，取一部分睾丸组织，现在是用专门的穿刺针取睾丸组织。不管哪种方法，都是要把睾丸组织取出来做病理检查，看里面是否有精子。
什么样的患者适合做睾丸活检呢？一些无精症的患者，通过病史、体格检查、化验、B超检查初步判断原因出在源头，也就是睾丸，就需要做这项检查。如果判断是输精管梗阻，就不建议活检，在手术过程中能够检查到精子就说明睾丸可以生精。
好大夫在线：如果怀疑是输送精子的管道梗阻，需要做哪种检查？
洪锴教授：这是个很复杂的问题。因为精子从睾丸出来，要经过附睾运输到输精管；而输精管有很长一段在阴囊、腹股沟里，然后才到精囊，再通过射精管和尿道出来。这么长的一条通路，任何一处都有可能堵塞，这种判断需要医生的经验。有些特别疑难的情况，甚至需要手术时探查才能查明。
好大夫在线：上述这些检查中，哪些需要定期复查？
洪锴教授：很多患者问过这个问题。一次检查够不够？为什么查两三次？甚至有些患者隔一两个月就复查。
的确有些项目需要复查，主要指精液和激素检查。因为精液和激素不是固定不变的，它受各种因素影响，会在一个范围内波动。尤其是睾酮，它在24小时内就是有波动的，最好在上午9点之前查比较合适，最晚不要超过中午。所以一次有问题，不能代表患者一定有问题，最好再复查一次，个别患者甚至需要多复查几次。
好大夫在线：隔多久复查一次？
洪锴教授：精液建议一周左右可以复查。有些外地的患者不方便就医，也可以间隔较短一些，比如在第一次检查后再间隔3天。
激素的话，隔两三天复查就可以，因为激素不像精液，要隔几天才可以留取。它是抽血化验，收取标本相对容易一些。
激素检查建议最好空腹检查，但并不是必需的。
好大夫在线：最后请您给大家总结一下，不育症的男性去医院，需要做哪些常规检查和特殊检查？
洪锴教授：现在确实很多年轻夫妇面临着生育问题。对于男性来讲，首先建议选择正规医院就诊。一般检查的顺序是这样的。首先要了解病史，因为病史是最重要的；其次是体格检查。
接下来就是必不可少的化验检查，其中精液常规是首当其冲的，另外还需要检查激素。通过病史和查体，如果医生初步判断患者的激素是正常的，可以暂不查激素。
还有个比较重要的检查是B超，它可以帮助检查出精索静脉曲张、精囊或者射精管的问题，而且是无创的。
有些比较特殊的检查只针对特定的患者。比如怀疑有遗传疾病的，需要查染色体；怀疑患高泌乳素血症的，需要查核磁共振。
另外，要提醒广大的男同胞，千万不要给自己乱扣帽子。不要因为尝试了几个月，还没有令伴侣怀孕，就怀疑自己有不育症。不育症的定义是正常性生活达到一年不怀孕，所以在没有明确检查诊断的前提下，要放松心情，尽量尝试自己怀孕。
洪锴教授出诊时间：周一上午和周三上午
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遗传因素与男性不育
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&&&&&进入二十一世纪，不育症的发病率一直在上升。英国一名生殖医学专家近日预言：未来10年欧洲，1/3的夫妻难以怀孕。研究表明，我国男性的精液质量正以每年1%的速度下降，精子数量降幅达40%以上。而且在工业化程度越高的地区，精子质量下降速度越快。目前世界范围内约有15%的育龄夫妇患有不育症，其中由于男方因素引起的不育约占50%，影响男性不育的一个重要原因是遗传因素，约占男性不育因素的30%，通常表现为无精子及严重少精子。精子乃是人类生殖和繁衍的基础。与男性不育有关的遗传因素为：染色体异常、染色体特殊的易位、Y染色体的微缺失（小于20×106个核苷酸）、基因突变/缺陷等。随着分子生物学技术的迅猛发展，有关少精、无精症的遗传缺陷研究成为当今研究热点之一。一、染色体异常与男性不育&&&&&染色体异常以数目异常最多见，包括性染色体和常染色体的异常，整条常染体缺失则个体不能存活，一般都是短臂或长臂的一段丢失，如5pˉ引起的猫叫综合征和4pˉ引起的Wolf-Hirschhorn综合征。而性染色体可少一条不影响生命，如Turner综合征少了一条X染色体。此外，还有染色体数目增加异常，如Klinefelter综合征。1、Klinefelter综合征：&&&&&1942年Klinefelter和他的同事们观察到一种畸形，这种畸形在青春期之前是不明显的，它们包括小睾丸，不能生成精子，尿中含有大量的促性腺激素，常有类去睾者体质和男子女性化乳房。故将此畸形称为Klinefelter综合征或先天性睾丸发育不全或原发性小睾丸症。1959年Jacobs和Strong观察了一个Klinefelter综合征的XXY染色体组；同年Ford和他的同事报道了在同一个病人身上同时存在Klinefelter和Down综合征的染色体异常。因此又将该综合症称为47，XXY综合征。本症在青春期前难以发现。青春期出现典型的症状是睾丸小而硬，长径不超过2厘米。身材细长，皮肤细腻，胡须无或稀疏，喉结不突出，约有半数于青春期呈现女性化乳房、阴毛少，阴茎短小，性功能低下、无生育能力。部分患者有轻度智力低下。血浆睾酮含量正常或偏低，雌激素生成量增多，二者比例失调。大多数病例血、尿中促性腺激素含量显著增高，尤其是FSH含量的上升最为显著。精液检查精子量很少或无精子。睾丸活体组织检查可见曲精小管透明变性、基底膜显著增厚、生精细胞萎缩以至消失，仅有支持细胞，内腔多闭塞。睾丸间质中胶原纤维大量增生，间质细胞多群集，细胞内脂滴减少。Klinefelter综合症患者多了一条X染色体，为染色体非整倍体异常。这条X染色体可由于父亲的精细胞或母亲的卵细胞在减数分裂时X染色体出现不分离所致，但也不排除合子第一次有丝分裂时出现X染色体不分离的可能。一般认为不分离更多来自母亲（60%），这可能与母亲受孕年龄过迟，卵子长期处于双丝期易于产生不分离有关。由于精小管基膜玻璃样变性，甚至纤维化，腔内无精子或少精子生成，故患者不育。Klinefelter综合征中核型为47，XXY占91%；还有少见核型46，XY/47，XXY；48，XXXY；49，XXXXY；49，XXXYY。具有嵌合核型的患者，其类阉体型、乳房女性化和睾丸的病变都比核型XXY者轻，血清睾酮也可正常，极少数患者的精液中可见精子，有生育能力。相反，X数目越多，智力障碍越严重，而且常伴有其他躯干畸形和腭裂、隐睾、斜颈等。本病发病率约为1：1&000，无地区及种族差异。治疗主要是雄激素补充，改善男性性征和维持性功能，精液中有少量精子的Klinefelter综合征患者可采用单精子显微卵胞浆内注射助孕技术（ICSI前用FISH或流式细胞仪检测非整倍体精子）。2、XX男性综合征（XX&male&syndrome）&&&&&&自1964年Therkelson首先报道1例不育男性，其核型为46，XX后，至今已有近200例XX男性综合征的报道。本病发病率在活的男婴中为1：2～2.5万。本病的体征类似Klinefelter综合征（XXY）：皮肤细白，阴毛稀少，内外生殖器为男性，至青春期呈现稍差的男性第二性征，阴茎较小。约1/3患者乳房女性化，一部分患者出现尿道下裂或隐睾，双侧睾丸小，身高低于Klinefelter综合征，平均身高为168.2±1.52厘米。一般无智力障碍及显著躯干畸形。发病机制有四种解释：（1）它是一种性嵌合体，但含Y的细胞系是隐匿的，不易被检出。（2）Y和X染色体之间或Y和常染色体之间在减数分裂时有染色体片段交换，使含有睾丸发育基因的Y染色体片段易位至X和常染色体上。（3）常染色体基因突变，突变的基因导致H-Y抗原的表达。（4）一条X染色体的短臂上能抑制睾丸不发育的片段丢失或失活。XX男性综合征大都为散在性，少数病例有家族史。Page等利用多种Y特异性DNA探针对三例有亲属关系的患者进行检查，认为是患者父亲Y染色体上决定睾丸发育的片段断裂易位至X染色体上，并根据家谱分析结果认为是常染色体隐性遗传。实验室检查：血清睾酮低，FSH和LH升高，尤其FSH升高明显。X染色质试验阳性，核型为46，XX。H-Y抗原阳性。精液中无精子。鉴别诊断：（1）Klinefelter综合征；（2）肾上腺皮质增生引起的女性假两性畸形；（3）核型为46，XX的真两性畸形。3、XYY综合征（XYY&syndrome）又名YY综合征&&&&&本征染色体数为47，性染色体为XYY，常染色体正常的疾病。1961年由Sandberg等首报，是一种并不少见的性染色体疾患，而且有多种类型，发病率约为1：1&000新生男婴。患者可能部分不育。本病也可出现XYYY，XYYYY等核型，X染色质阴性。多余的Y染色体系由于生精细胞生成过程中染色体的分离失误所致，即精原细胞有丝分裂时出现不分离，形成XYY精原细胞或可能在减数分裂Ⅱ期时出现Y染色体不分离。主要表现为身材特别高，超过Klinefelter综合征，智利比较差，智商低于平均水平。一般认为XYY综合征患者脾气暴躁，易激动，具有所谓抗社会性（易犯罪）。患者可出现结节囊性痤疮和骨骼畸形，特别是尺桡骨骨性连接。睾丸生精功能障碍，血睾酮含量正常，FSH与LH轻度上升。XYY综合征也有一些变型，如XYYY、XYYYY及XY/XYYY等嵌合体，智力低下，并有轻度多发性躯干畸形。诊断：身材高，智力低，有犯罪倾向及精子形成障碍。染色体核型检查可确诊。如患者精液异常，行辅助生殖技术助孕后，为了安全起见，还应该进行产前诊断。4、混合性腺发育不全（mixed&gonadal&dysgenesis）&&&&&患者的核型一般是嵌合型45,XO/46,XY；由于遗传因素影响性腺发育的一组疾病。其外生殖器呈两性畸形。一侧为睾丸，另一侧为条索状性腺。男性表型的患者多以尿道下裂或隐睾就诊，年龄稍大可表现雄激素不足或无精子症。表现为男性者一个睾丸常位于腹腔，睾丸Leydig细胞无异常，但无生精细胞。诊断：睾酮低、促性腺激素水平升高，其中FSH的升高较LH更明显。性腺活检有助于诊断，染色体核型分析多数为45,XO/46,XY；有时可以发现SRY基因的突变。性腺发生肿瘤及恶变率较高。治疗主要采用雄激素替代，性腺恶变应予以切除，生育只能应用辅助生殖技术。5、Noonan综合征&&&&&本征发病率约在1：1&000～5&000。其临床表现与45，X核型的Turner综合征有相似之处。本病可呈散发或呈家族性发病。以常染色体显性遗传，存在不同的遗传程度和表达水平。经Jamieson等人研究将Noonan综合征的相关基因定位于12号染色体的D12S84和D12S366之间。临床表现：身材矮小但比例匀称（低于其遗传背景），常有轻度智能落后，偶伴感觉神经性听力缺陷，面容特征为：宽前额，眼距宽，单或双睑下垂，睑裂斜向下，内眦赘皮，口角向下，斜视，马鞍鼻，耳位置低，耳廓多皱襞且向后旋，后发际低，颈侧部皮肤松弛或形成翼扑，腭弓高，错牙咬合，悬雍垂分叉，偶见腭裂。骨骼异常的表现：肘外翻，盾状胸，乳突间距宽，脊柱侧后凸。约有30%～50%患者有心脏缺陷，以右侧心脏畸形为特征，最常见的类型为肺动脉口狭窄、动脉导管未闭和主动脉口狭窄。一些患者常伴有听力和视力损害。性发育迟缓，阴茎较小，睾丸下降不全，睾丸容积较小，男子常有不育。治疗：如青春期发育受影响可以激素替代+生长激素治疗。睾丸下降不全应尽早手术。心脏缺陷和听、视力问题予以及时相应的治疗。如要生育的话（病变未影响睾丸者），应接受相应的遗传检查和咨询。二、染色体结构异常与男性不育&&&&&除了染色体数目异常之外，染色体结构的异常也是另一类重要的遗传疾病。染色体结构的异常包括缺失、易位和反向等。染色体结构的异常可依据其对核型的影响分为平衡和不平衡二种。所谓平衡型是指如两条染色体相互之间发生易位时，核型处于平衡状态；而不平衡型是指发生在诸如遗传物质丢失或增多时可能使这段染色体功能同时丧失，核型处于不平衡状态。无论是平衡型还是不平衡型染色体结构异常都会引起男子生殖系统的疾病。发生在Y染色体上的缺失，会选择性地影响其生育功能。（一）性染色体结构异常&&&Y染色体的完整无缺是男子正常生育功能的基础。位于Y染色体短臂的SRY基因决定胚胎性腺发育成睾丸，而Y染色体的长臂的一些功能区域对生精功能尤其重要，Y染色体上的异常是由于减数分裂过程中性染色体配对和分离发生错乱而致，最后成为无精子症。Y染色体的缺失必须要区分缺失发生在长臂还是在短臂，对疾病的诊断及临床有指导意义。1、染色体整个短臂或短臂的末端缺失，会导致SRY基因的丢失，从而使胚胎的性腺分化异常，临床上会出现类Turner综合征的表现。无睾症（Anorchia）本症细胞核型为正常男性型，46，XY，内外生殖器官皆为男性，但先天性无睾丸，致使到青春期还不能呈现性成熟的种种表现。先天性双侧无睾症发病率为1：2万，而单侧的发病率是它的4倍。遗传病、宫内感染、创伤、致畸因子均可导致单侧或双侧的睾丸确如。Lobacarro等认为Y染色体性别决定区上SRY基因异常可能无睾症。目前认为宫内睾丸扭转可能是最常见的原因。第二性征为幼稚型，阴茎短小，呈现阴茎勃起功能障碍和不育等。血清睾酮低、促性腺激素含量高，为典型的原发性睾丸功能障碍。先天性双侧无睾症患者不但从组织学上不能发现睾丸组织，而且从生殖内分泌功能上也不能发现睾丸功能。与隐睾症的鉴别可用HCG试验来区分。超声、CT/MRI可以协助诊断，必要时可进行手术探查，因为未下降睾丸组织或发育不全的睾丸组织恶变的几率很高。单侧无睾症无需治疗，双侧无睾症应给予睾酮替代和供精人工授精（婚后）。2、Y染色体的长臂缺失&&&患者的表型是男子，而睾丸生精功能会随缺失的长度而受到不同程度的影响。如果缺失扩展到携带功能基因的长臂的常染色体区（Yq11），就会造成严重的生精功能障碍，引起无精子症或严重的少精子症，一些患者会表现为身材矮小和男性性征不足。3、Y染色体长臂上的微缺失&&&1976年Tiepolo等发现6名具有正常男性体型的无精子症患者存在Yq11.22-11.23区域的缺失，由于该区缺失多表现为无精子症，故将该区域命名为无精子症因子（azoospermia&factor，AZF）基因。揭开了人类研究Y染色体微缺失与男性不育的序幕。1996年Vogt等进一步将AZF划分为AZFa、AZFb、AZFc3个区域；1999年Kent-First&M等在AZFb和AZFc之间又增加了一个AZFd区域，目前欧洲生殖学会推荐按四区划分。Y染色体缺失率在7%～18%且AZF不同区域的缺失率不尽相同，其中AZFc区缺失率最高，约占60%，AZFb的缺失率次之，约占16%，AZFa区缺失率约占5%，AZFd的缺失率最少见，约占1%～5%。Y染色体微缺失与睾丸的病理组织学表现有一定的对应关系：AZFa缺失，为青春期精子发生阻滞，表现为唯支持细胞综合征（sertoli&cell&only&syndrome,SCOS）和小睾丸；AZFb缺失表现为减数分裂前的生精上皮细胞正常而减数分裂后的细胞缺乏，提示在青春期减数分裂前或减数分裂中精子发生中断。AZFc缺失,睾丸组织学表现较为多样化的，从SCOS相似的表型到少精子症不同的表型，精原细胞，精子生成减少；AZFd缺失可能与轻度少精或数目正常但形态异常的精子有关。发生Y染色体上的微缺失，患者会有严重的生精功能障碍，而睾丸的内分泌功能不受这些微缺失的影响。血清FSH水平正常或升高。检测基因缺失最常用的方法是PCR扩增技术，对于目的位点扩增结果呈阴性就可以代表这个位点的缺失，一般这些样品除了需要重复检测外，还需要用Southern&blotting进行确认。现在已经有很多基于PCR技术的新方法可以更加快速、准确、高通量的检测基因缺失，比如荧光实时定量PCR技术、基因芯片技术等。检测结果对患者生精功能障碍提供了科学的解释，而且有助于对其评估。由于人类只有一条Y染色体，所以Y染色体AZF基因的微缺失，可传递给男性后代，但在自然人群中，AZF基因缺失的个体不能像正常人那样生育，必须通过睾丸或附睾穿刺取精子行ICSI受孕，即患者Y染色体微缺失人为地遗传给男性后代，通过ICSI所生的男性可能会重演其父辈不育的悲剧。因此，在对生精障碍患者行ICSI前有必要常规进行STS-PCR筛选AZF基因缺失，以达到对精子质量进行筛查并判断预后的目的，避免人为地遗传给下一代男性。4、Y染色体易位（较复杂），多发生在含有45，X染色体的嵌合体内。男子表型的多为不育。有些X-Y染色体易位可使患者的生理和智力发育障碍。Y染色体和常染色体之间的易位较少见，生精功能多严重受损而影响生育。罗伯逊易位大多数发生在D组和G组染色体。5、X和常染色体之间相互易位每条常染色体都可和X易位，但是大多数为21和22。Madan复习文献107例X和常染色体平衡易位，其中18例为男性，9例成人患者中7例无精子和严重少精子。（二）常染色体数目和结构异常&&&&&常染色体的结构异常导致的男子不育，在男子不育中占1%～2%，以平衡型核型多见，主要是通过对减数分裂的影响导致生精障碍。常染色体的易位和翻转，是家族性的染色体遗传常见病，该患者发生流产和生育严重发育异常的新生儿的几率会较高。对该患者进行辅助生育技术助孕前必须进行遗传学咨询，配偶受孕后还必须进行相应的产前诊断，确保优生。1、常染色体数目异常&&&&&人类体细胞的染色体为46条，称为双倍体，以2n表示，而精子或卵子的23条染色体称为单倍体，以1n表示。上述两类细胞均属于整倍体，如果染色体多于或少于46条，称为非整倍体，多一条称为三体，少一条称为单体，这些都属数目异常。目前常染色体数目异常综合征可分为单体、三体、部分单体、部分三体综合征和嵌合体5类。如21-三体综合征为常染色体遗传病。发病机理可能是由于卵细胞发育过程中减数分裂发生不分离所致。家族发病率高，主要表现为智力障碍、头面部四肢畸形和多脏器发育异常。本病合并有性腺功能减退，男孩常有隐睾，生精细胞数目减少或生精阻滞。患者多于10岁以前死亡，幸存者常无青春期发育，无生育力。2、常染色体结构异常&&&&&结构异常是很常见的异常形式，是染色体发生断裂的结果。染色体很容易发生断裂，但在修复梅的作用下仍可黏合起来，根据断裂的部位、数目，以及受累染色体的数目，可产生各式各样的畸变，常见有易位、环状染色体、倒位和缺失等。在不育和生育低下的男性染色体畸变发生率有很大的差异，可在0.3%～7.2%。研究表明：在生育能力低下的男性作核型鉴定，染色体畸变的发生率为2.2%，比正常成年男性高5倍，在少精子症的病例中畸变发生率达6%，而无精子症患者中可高达15%。配偶习惯性流产的男性染色体畸变率大约在5%左右，以易位（常染色体相互易位和罗伯逊易位）最常见。染色体臂间倒位畸变引起不育的原因是减数分裂开始时倒位的染色体和同源的正常染色体之间的配对发生困难，从而影响精子的发生。环状染色体畸变也是和正常的同源染色体配对困难，而影响精子发生。三、基因突变与男性不育&&&&&基因突变分特异性和非特异性基因突变，均可导致男性不育。（一）特异性基因突变所致的男性不育&&&&&一些遗传性酶缺陷也可导致男性不育。如3-β-脱氢酶缺乏，致男婴外生殖器不清，小阴茎，有尿道下裂，血睾酮和雌激素水平均下降，尿中17KS减少，男子的性腺萎缩，生殖功能受到抑制。这类遗传性酶缺陷疾病多呈常染色体隐性遗传方式，常见以下疾病：1、Kallmann氏综合征：又名家族性嗅神经一性发育不全综合征。主要表现为睾丸发育不全，特别是在青春期不出现第二性征。睾丸小、阴茎如幼童，类似无睾症。先天性嗅觉减退或缺失，部分患者脑部病检发现嗅叶缺损或发育不全。还可出现其他先天性异常，如隐睾、唇裂、腭裂、色盲、神经性耳聋、先天性肾异常。实验室检查可见血中促性腺激素LH和FSH均低下，睾酮含量明显低于正常，尿中17酮类固醇亦减少。精液中无精子或无精液。睾丸活检，曲细精管呈未成熟型，管径小，生精细胞数明显减少，支持细胞数相对增多，无精子形成。睾丸间质中间质细胞减少或无间质细胞，垂体分泌的其他激素均正常。综合征的发生率约为1/40(19/791)，该病主要的候选基因是KAL1，位于Xp22.3，编码anosmin-1&蛋白。2、LH生物失活&&病例罕见，该病人表现为测不到LH生物活性，青春期延迟，睾丸体积小，睾丸活检发现精子生成阻滞和缺乏。与LH-β亚单位基因突变有关。3、失活性的LH受体突变&&&&&发病率1：1&000&000，只在男子发病，具有一定的常染色体隐性遗传性。临床表现为男子表型伴有轻度女性化和小阴茎，青春期延迟伴腺性功能减退或男子假两性畸形。血清FSH下降、LH升高、T降低。HCG刺激后睾酮无反应性升高。睾丸活检发现Leydig细胞发育不全和利用分子生物技术发现LH受体基因突变。4、失活性的FSH受体突变&&&为常染色体隐性遗传的FSH受体基因Cys-189-Thr突变。睾丸体积小，部分人生育障碍。但FSH受体基因表现有多态性。5、雄激素合成酶缺乏&&两个细胞色素P450酶——细胞色素P450侧链裂解酶（CYP11A1）和细胞色素P45017α-羟化酶（CYP17）在睾丸Leydig细胞中合成睾酮有着非常重要的作用。CYP11A1基因位于第15号染色体上；CYP17基因定位染色体10q24.3。6、5α-还原酶缺乏&&&5α-还原酶在雄激素的代谢和生物活性中起关键作用，因为它催化睾酮转化为活性更强的双氢睾酮。5α-还原酶缺乏将导致男性假两性畸形，称5α-还原酶缺乏症，是一种罕见的常染色体的隐性遗传病。5α-还原酶的基因定位在第2号染色体。7、雄激素受体缺乏&&&&&雄激素受体（Androgen&receptor,AR）是一个配体依赖的转录因子，同时又是一个核受体超家族的一员；它是单拷贝基因编码的产物，分子量约11KD。该基因DNA全序列包括约90kb的碱基，定位于X染色体的长臂：Xq11-12位点。人AR基因由8个外显子、7个内含子组成，编码919个氨基酸。该基因有三个主要功能结构域：①位于N端的转录激活功能区（NTD）；②副含半胱氨酸的DNA结合功能区（DBD）；③位于C端的配体结合结构域（LBD）。&&&&&AR的N端外显子1包含2个三核苷酸多态性的微卫星位点，即（CAG）n编码可变数目的多聚谷氨酰胺；（GGN）n编码可变数目的多聚甘氨酸，其中（CAG）n多态性与AR基因的转录活性有关，受到人们的重视。X染色体上雄激素受体基因突变致生精障碍。（CAG）n三核苷酸重复序列具有调节受体的能力，从而增强转录活性。它在正常人群中的分布频率为15%-50%，范围大小为11bp-31bp，平均大小为21bp；它虽然对精子发生不具有决定性作用,因为进化可能减弱它的作用,但它能调节内分泌反馈系统和激素的活性，因此，该多态性对精子的发生具有重要作用。长的CAG重复片段能改变AR的性能，这些改变能导致AR功能的障碍和对人类疾病具有临床意义。有研究表明，长的CAG重复片段不稳定并具有遗传给下一代的趋向，脊柱延髓肌萎缩的临床特征是因为雄激素不敏感，它是由于睾丸萎缩、阴茎勃起功能障碍、男子女性型乳房、少精子或者无精子以及血清中促性腺激素水平升高引起的；CAG的多态性在不同的种族中都能引起男性精子数量的缺损，进而引起男性不育。研究发现，Y染色体的微缺失和AR的多态性引起男性不育是相互独立的事件。&&&&&由于ICSI为那些无精子症或严重少精子症患者的生育带来希望，但由于AR基因位于X染色体上，通过ICSI所生育的后代中，其女儿都是携带者，而儿子中有50%的机会成为长、短CAG片段的患者，因此，在为这些患者进行ICSI时，检测他们的AR遗传特性是非常必要的，可杜绝不健康患儿的出生。（二）非特异性基因突变所致的男性不育&&&&&一些遗传性疾病可间接影响生殖系统的发育及功能，从而导致男性不育，如以下疾病：先天性双侧输精管缺如(congenital&bilateral&absence&of&the&vas&deferens，CBAVD)新的研究证实，&CBAVD与肺囊泡纤维症(cystic&fibrosis，CF)有关，&约1%～2%的男子不育病人是由于CBAVD引起的，而CBAVD可能有遗传性。有意义的是，CF患者中有95%也表现CBAVD，而这也就很容易使人将与肺囊泡纤维症介导的调节基因CFTRG&(cystic&fibrosis&transmembrane&conductance&regulator&gene)与输精管的发生以及男性生育现象联系在一起了。CFTRG编码cAMP调控的氯离子通道，对于维持细胞内的微环境起非常重要的作用。事实上，已经发现了某些CBAVD的男性患者常具有CFTRG的突变。Chillon等报道，CFTRG非编码区的突变型（5T等位基因）导致正常的CFTRG蛋白表达水平下降；而当CFTRG突变与5T共存时，就有可能导致机体发生CBAVD，引发男子不育。（三）与生精功能有关的其它基因1、AZF&区最主要的候选基因是&USP9Y(Ubiquitin-specific&Protease&9,&Y&Chromosome)、DDX3Y(DEAD/H&Box&3,&Y-linked)、RBM1A1(RNA&Binding&MotifProtein)和DAZ(Deleted&in&Azoospermia)。以及DBY、CDY、YRRM等候选基因。2、NROB1(nuclear&receptor&subfamily&0,&group&B,member&1又称DAX1)基因：NROB1位于X染色体，有两个外显子，编码的蛋白是核受体家族成员。NROB1表达在性腺和肾上腺分化阶段以及下丘脑发育阶段，可以抑制睾丸发育，促进卵巢发育。3、GnRH基因(gonadotropin-releasing&hormone，又称为LHRH或&PIF)：位于8p21-p11.2。GnRH可以促进FSH、LH和GH分泌，抑制催乳素分泌。4、FSH&β和&LH&β受体基因：&&FSHβ受体基因突变的男性患者青春期可能发育正常、也可能睾酮水平低或者没有青春期发育；睾酮水平正常的成年男性可能表现为无精子。LHβ受体基因和6个hCG基因串连形成复合体。现在只发现一种LHβ受体突变，表现为青春期延迟、睾酮水平低、FSH和LH水平高，给予hCG后可以使睾酮水平升高，LH&β受体基因具有多态性。5、PROP1(PROPHETOF&PIT1)基因：已经发现该基因的多种突变，最常见的突变是一个二核苷酸的缺失，患者临床表现为生长激素、TSH、催乳素、FSH和LH&缺乏，身体矮小，性腺功能低下，无青春期发育等。6、SRY基因：SRY基因位于Y染色体短臂，长度不到1KB，编码的蛋白与高泳蛋白具有同源性。它是最佳的睾丸决定因子（TDF）候选基因，它或的侧翼突变可能导致性别方面的畸形，并可能导致生精障碍。7、DM&基因：位于19q13.2-3，其编码的myotonin-1&蛋白是一种磷酸化酶。DM基因常见的遗传缺陷是其第15外显子的CTG重复数大于50，有一些患者的CTG重复数甚至达到几千个，临床症状表现为肌无力、脱发、白内障，虽有一些患者有部分性青春期发育，但一般表现为睾丸萎缩、缺乏性欲、无精子或精子获能缺陷，这些患者虽可通过ICSI或其他辅助生育手段得到后代，但由于这种疾病具有遗传性，且一代比一代严重，因此在采取辅助生殖技术之前必须对患者和整个家系进行遗传分析和咨询。8、POLG(DNA&Polymerase&G)基因：该基因位于15q25，编码线粒体DNA聚合酶，其第一外显子有一个CAG重复序列。CAG10等位基因双缺失者可能表现为少精子症或无精子症。&&&&&综上所述，临床上表现为不育症的患者中部分与遗传因素有关，涉及的范围，上至下丘脑产生促性腺激素释放激素障碍引起的精子生成障碍，下至输精管梗阻引起的无精子症。其中主要包括kal1man综合症、Barder综合征、镰状细胞贫血、地中海贫血等影响睾丸前因素的遗传性疾患；&k1inefelter综合征，xxy综合症、Noonan综合征，46XX男性等影响睾丸的遗传性疾患；囊性纤维化、先天性双侧输精管缺如，特发性附睾梗阻yang综合征，多囊肾、不动鞭毛综合征，5a—还原酶缺乏等影响睾丸后因素的遗传疾患。目前，许多新基因的研究尚处于转基因动物阶段，因此，这一复杂机制的完全揭示及相应预防措施的推出还需要一个过程，随着基因芯片和蛋白质组学技术的飞速发展和人类基因组计划的完成，遗传因素与男子不育的奥秘终将揭示。同时将加深人们对男性精子发生以及生精障碍的认识，从而有利于男性生育调控的研究和男性不育的诊断与治疗。&
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