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革兰氏阴性益生菌大肠杆菌 Nissle 1917益生机理及其在仔猪方面的应用
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文档介绍：
6形成异二聚体。TLR2-TLR1异二聚体特异识别革兰氏阴性菌的三酰脂肽和支原体,而TLR2-TLR6异二聚体识别革兰氏阳性菌的二酰脂肽和支原体。有研究从结构认识上证实了这些异二聚体区分脂肽结构的机制。TLR2-TLR1和TLR2-TLR6共享一个m样结构(图1)异二聚体在TLR2-TLR1-配体复合物上,pam3CSK4的三条链中的两条与TLR2结合,而第三条链与TLR1的疏水通道结合。这样三酰脂肽的识别就实现了。然而,因为TLR6没有疏水通道,所以TLR2-TLR6异二聚体就不能够识别三酰脂肽。同时,TLR1和TLR6不同的脂质结合袋都负责脂蛋白的区分。而且,TLR2能够与细胞表面协助PAMP识别的共受体一同起作用。这些共受体包括CD 36和dectin-1,CD36可与TLR2-TLR6异二聚体共同介导部分TLR2激动剂的感知,而dectin-1是一种C型凝集素,可以结合真菌β葡聚糖,并诱导其内在化。尽管确信,TLR2激动剂主要诱导产生炎性细胞因子、巨噬细胞的非Ⅰ型干扰素及DCs,它还可以响应牛痘病毒感染并诱使炎性单核细胞产生Ⅰ型干扰素,这表明,TLR2在抗病毒反应中具有针对特定类型细胞的作用。看起来,通常是诱使Ⅰ型干扰素产生因素的核酸,并不参与TLR2的活化。
TLR5识别细菌鞭毛的鞭毛蛋白成分(图1)。小肠的CD11c+CD11b+
固有层DCs对TLR5有高表达量。固有层DCs在促进产生IL-17的TH17细胞和TH1细胞的分化有非常特殊的作用,同时,对初始B细胞分化成产生IgA的浆细胞以应对鞭毛蛋白也有促进作用。而且,固有层DCs可以产生视黄酸,这使得体液免疫和细胞免疫都能够实现。小鼠的肾脏和膀胱相对于TLR5而言对TLR11有高表达量。TLR11被认为是用来识别导致肾盂肾炎细菌的成分的,因为TLR11缺失的小鼠容易感染这种细菌。TLR11还可以识别来自兔弓形虫的肌动蛋白样分子。
核酸感应TLRs的结构和配体
TLR3最初被认为是用来识别模拟合成的双链RNA(dsRNA)、聚肌胞苷酸(poly(I:C))的,它模拟病毒感染,并通过促进Ⅰ型干扰素和炎性细胞因子的产生来引发抗病毒免疫反应。识别的机制是通过对人的TLR3胞外区结合dsRNA的结构分析来阐明的(图2)。TLR3胞外区有一个大的马蹄样结构,它可能是为了增加表面积并帮助识别dsRNA.在TLR3胞外区凸出表面的侧面,dsRNA结合在N端和C端两个不同的位置,这为TLR3通过C端区域形成同二聚体提供了足够的稳定性。除了识别poly(I:C),TLR3还识别呼吸道肠道病毒的基因组RNA、单链RNA复制过程中产生的双链RNA、病毒(包括呼吸道合胞病毒、脑心肌炎病毒和西尼罗河病毒)以及某些小分子干扰RNA。TLR3通过产生Ⅰ型干扰素和炎性细胞因子来触发抗病毒免疫反应,这表明在抗病毒感染中发挥关键作用。TLR3缺陷的小鼠易于遭受小鼠巨细胞病毒的致命感染,而TLR3缺陷的人更易感染HSV-1。
TLR7最初被确认识别咪唑喹啉衍生物,如咪喹莫特和瑞喹莫德(R-848
)和鸟嘌呤类似物,如罗唑利宾(有抗病毒和抗肿瘤的特点),识别来自RNA病毒的单链RNA,如水泡性口膜炎病毒、A型流感病毒和人免疫缺陷综合症病毒(图2)。TLR7还识别合成的多聚尿嘧啶RNA和某些小分子干扰RNA。TLR7在pDCs有高表达量,pDCS在感染病毒后可以产生大量的Ⅰ型干扰素,而pDCs应答RNA病毒诱导产生的细胞因子完全依赖TLR7,这表明TLR7充当单链RNA病毒的感受器。而且,cDCs上表达的TLR7感应细菌RNA类型包括B型链球菌并诱导产生Ⅰ型干扰素。pDCs的TLR7介导的RNA病毒的识别以复制独立的方式发生。病毒被内在化并被招募到内噬溶酶体上,继而触发TLR7介导的对ssRNA的识别并起始抗病毒反应。而且,TLR7还可以识别复制的水疱性口炎病毒,它通过自噬的方式进入胞浆,自噬是溶酶体降解胞内蛋白的过程,这涉及到称为自噬体的具有双层膜的小泡的形成(图2)。在感染水泡性口膜炎病毒后,缺失可诱导自噬体形成的自噬相关蛋白Atg5的pDCs表现出产生α型干扰素缺陷。pDCs表现出基本的自噬体形成。这些发现表明,pDC对于递呈胞质病毒复制中间体给溶酶体是至关重要的,在溶酶体中,TLR7参与它们的识别和随后的抗病毒反应的起始。
TLR8与TLR7是在进化上最相似的。TLR8介导R-848和病毒ssRNA的识别。相对于TLR7缺陷的小鼠,TLR8缺陷的小鼠对这些激动剂反应正常。TLR8在许多组织中都有表达,而在单核细胞中表达量最高,细菌感染后还会上调表达量。
TLR9识别未***化的2′-脱氧(CpG)DNA基元,这一结构多见于细菌和病毒,而极少在哺乳动物细胞中出现(图2)。合成的CpG寡聚核苷酸充当
TLR9的配体并直接活化DCs、巨噬细胞和B细胞,还促使强烈的TH1反应。DNA寡核苷酸有磷酸骨架时,DNA糖骨架的2′脱氧核糖对于TLR9的识别是非常重要的。相反,在非天然的硫代磷酸骨架存在时,CpG基元是必不可少。TLR9在pDCs中有高表达量,而且它充当DNA病毒感染(如,小鼠巨细胞病毒、HSV-1和HSV-2)的感受器。除了识别DNA,TLR9还直接识别不溶性的结晶疟原虫色素,结晶疟原虫色素是作为恶性疟原虫消化宿主血红蛋白后排毒过程的副产品而产生的。
核酸感应TLRs的细胞定位
如前所述,核酸感应TLRs固定在细胞内的许多个不同的部位。内噬溶酶体酸化过程的阻断能够抑制TLR7和TLR9诱导的反应,这一发现表明,内在化的核酸分子被递呈给内噬溶酶体对于这些TLRs的相互作用是至关重要的。在未受刺激的细胞中,TLR9和TLR7被专门的隔离在内质网中,当接受配体刺激后,迅速的传递给内噬溶酶体(图2)。这种转运是由定植在内质网上的蛋白UNC93B1来调节的,UNC93B1是一个跨12层膜的蛋白。带有一个编码UNC93B1基因错义突变的小鼠,在应答TLR7和TLR9配体以及TLR3配体时,有产生细胞因子和上调共刺激分子的缺陷, 这种小鼠对细菌和病毒高度易感。据报道,UNC93B1缺陷与人类患者的HSV-1脑炎有关。来自这些患者的细胞对TLR3、TLR7和TLR9激动剂有低反应性,但是对细胞外的TLRs有完整的反应。UNC93B1特异结合内质网中TLR3、TLR7和TLR9的跨膜区,而且TLR7和TLR9在带有3d变异的DCs中不离开内质网。这些结果共同表明,UNC93B1协助TLR7和TLR9从内质网到内噬溶酶体的传递,这对于这些TLRs诱发免疫反应是必要的。
TLRs的运输还受到另两个保留在内质网中的蛋白PRAT4A 和 gp96的调控。PRAT4A分别连接TLR4和TLR9,对于TLR4和TLR9分别被转运到胞浆膜和内噬溶酶体都是必要的。PRAT4A缺陷的细胞没有对TLR2、TLR4和TLR9激动剂的反应,而TLR3介导的反应在这些细胞中是完整的,这表明TLR3和TLR9转运的调控是不同的。
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国际儿科学杂志2014年9月第41卷第5期　IntJPediatr,Sep2014,Vol.41,No.5?523??综述?Toll样受体与细菌感染张舒(综述)　王慧琴(审校)　　【摘要】　Toll样受体(TLR)是一类Ⅰ型跨膜糖蛋白模式识别受体,其可通过识别病原体,激活天然免TLR与细菌感染的关系进行综述。【关键词】　Toll样受体;细菌感染;天然性免疫Toll-likereceptorsandbacterialinfection　ZhangShu,WangHuiqin.DepartmentofNeonatology,theMater-nalandChildHealthCentresofAnhuiProvince,Hefei230000,China【Abstract】　Toll-likereceptor(TLR),whichbelongstopatternrecognitionreceptor,istypeItransmem-braneglycoprotein.TLRactivatesnaturalimmuneandinducesseveralcytokines.ForeignstudieshaveshowedthatbacterialinfectioniscloselyrelatedwithTLR.Inthispaper,therelationshipbetweenTLRandbacterialin-fectionisreviewd.【Keywords】　Toll-BNaturalimmune疫,诱导产生多种细胞因子,在抗感染免疫中发挥重要作用,研究显示细菌感染与TLR密切相关。该文就　　Toll样受体(Toll-likereceptor,TLR)是一类制,在不同病原菌所导致的各脏器感染性疾病中发挥着重要的作用。研究显示TLR与细菌感染密切相关,在细菌感染的进展过程中有一定的指导意义。1　TLR的概述蝇Toll蛋白的哺乳动物类似物[1]。它们针对不同的病原体成分诱导精细的抗感染固有免疫。TLR由胞从果蝇体内发现TLR到目前,已鉴定出11种果Ⅰ型跨膜糖蛋白模式识别受体,参与不同抗感染机外区、跨膜区和胞内区组成。胞外区均有19~25个富含亮氨酸的重复序列,参与各种病原体的识别;跨膜区是富含半胱氨酸的结构域;胞内区约有200个氨基酸与白细胞介素(IL)-1型受体和IL-18受体有高度同源性,称为Toll/IL-1受体同源结构域(Toll/IL-1receptordomain,TIR),负责受体活化后的信号传导。TLR通过识别并结合相应病原相关分子模式(pathogen-associatedmolecularpattern,PAMP),启动细胞内外信号级联反应,诱导某些免疫效应分子(包括炎性细胞因子)表达,并最终清除外源致病性物质,以保持机体的内稳态[2]。不同的TLR亚型识别相应的PAMP,介导固有免疫的跨膜信号传导,并激活特异性免疫应答,在识别细菌的PAMP中,TLR[17][18][19][20][21]25(6):442-445.覃丽君,范毅敏,牛美真,等.干酪乳杆菌细胞壁成分诱导小鼠冠状动脉炎的超抗原机制[J].华中科技大学学报(医学版),):445-448.LinIC,SuenJL,HuangSK,etal.Dectin-1/SyksignalingisinvolvedinLactobacilluscaseicellwallextract-inducedmousemodelofKa-wasakidisease[J].Immunobiology,):201-212.LiuJF,DuZD,ChenZ,etal.Endothelialprogenitorcelldown-regu-lationinamousemodelofKawasakidisease[J].ChinMedJ(En-gl),):496-501.ChenZ,DuZD,LiuJF,etal.Endothelialprogenitorcelltransplanta-tionameliorateselastinbreakdowninaKawasakidiseasemousemodel[J].ChinMedJ(Engl),):.ChuMP,WangD,ZhangYY,etal.PachymantreatmentimprovesCD4+CD25+Tregcountsandseruminterleukin4andinterferonγlevelsinamousemodelofKawasakidisease[J].MolMedReport,):.(收稿日期:)　　DOI:10.3760/cma.j.issn.14.05.020作者单位:230000合肥,安徽省妇幼保健院新生儿科[11]Hui-YuenJS,DuongTT,YeungRS.TNF-alphaisnecessaryforin-ductionofcoronaryarteryinflammationandaneurysmformationinananimalmodelofKawasakidisease[J].JImmunol,):.[12]LauAC,DuongTT,ItoS,etal.Matrixmetalloproteinase9activityleadstoelastinbreakdowninananimalmodelofKawasakidisease[J].ArthritisRheum,):854-863.[13]LauAC,DuongTT,ItoS,etal.Inhibitionofmatrixmetalloprotein-ase-9activityimprovescoronaryoutcomeinananimalmodelofKa-wasakidisease[J].ClinExpImmunol,):300-309.[14]Okitsu-NegishiS,NakanoI,SuzukiK,etal.Theinductionofcardio-angitisbyLactobacilluscaseicellwallinmice.I.Thecytokinepro-ductionfrommurinemacrophagesbyLactobacilluscaseicellwallextract[J].ClinImmunolImmunopathol,):30-40.[15]AdewuyaO,IrieY,BianK,etal.Mechanismofvasculitisandaneu-rysmsinKawasakidisease:roleofnitricoxide[J].NitricOxide,):15-25.[16]牛美真,王宏伟,覃丽君,等.干酪乳杆菌细胞壁成分诱导小鼠自身免疫性心肌炎的研究[J].中华微生物学和免疫学杂志,2005,(本文编辑:李永军)?524?国际儿科学杂志2014年9月第41卷第5期　IntJPediatr,Sep2014,Vol.41,No.5进宿主天然及获得性免疫反应来对抗细菌感染[2]。与其他的模式识别受体(PRR)相互协调,共同促在TLR信号级联放大中,至少有两个不同的通DNA中非甲基化“CpG”基序(胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸序列),发挥着重要的抗菌作用。TLR11可识别尿路致病性大肠杆菌,且不存在于非致病性大肠埃希菌和G+菌中。此外TLR3、TLR7、TLR9是最主要的识别病毒核酸的模式识别受体。最近研究表明,TLR还可识别某些内源性配体,如TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR6可识别热休克蛋白、坏死的小3　TLR与细菌感染性疾病管细胞及细胞外基质成分等[7]。路:髓样分化因子(myeloiddifferentiationfactors88,MyD88)依赖途径和MyD88非依赖途径。除了是应答所有TLR所必需的关键因子[3]。在信号传导TLR3和TLR4、TLR5信号途径的一个子集,MyD88过程中TLR通过两条不同的信号传导通道:TLR-MyD88/IRAK-NF-κB诱导激酶(NIK)/NF-κB途径和TLR-MyD88/IRAK-丝裂原活化蛋白激酶近年来,大量研究显示TLR在细菌感染性疾病天然免疫系统(MAPK)途径,,介导炎症反应进而诱导产生大量促炎因子。,激活2　TLR识别的受体及生物学特性TLR不仅可识别外源的脂多糖(LPS)、脂蛋白、鞭毛蛋白及病原体核酸,并与之结合发生受体自身活化,还可与细胞组织损伤所释放的内源性分子结合[4]化因子及细胞黏附分子,引发一系列炎症介质释放。当前已发现人类中表达的,如细胞因子、趋TLR家族有成员11种,其中TLR1、TLR2、TLR4和TLR6主要识别细菌及真菌的细胞壁结构脂类物质,如脂蛋白;TLR5参与识别细菌鞭毛蛋白;TLR3、TLR7、TLR8和TLR9主要识别病毒核酸结构[5]面的。TLR细菌的多种可以识别PAMP细菌细能够被胞壁成TLR分,识别而细。胞细胞表内的TLR则识别病原微生物的核酸。TLR的分布具有细胞及其组织特异性,TLR1、2、4、5和6主要分布在骨髓来源的细胞膜表面,而TLR3、7、8和9位于溶酶体和(或)胞内体膜结构,与其识别病毒功能相适应。TLR1可识别三酰基脂肽、可溶性因子。TLR-2主要识别革兰阳性菌的标记蛋白,TLR2被脂膜酸激活可在人未成熟的树突状细胞引起前炎症细胞因子的分泌。G+菌细胞壁中的脂蛋白和脂磷壁酸具有较强的抗原性,且与细菌的致病性有关。表皮葡萄球菌等革兰阳性菌通过TLR2机制诱导人角质细胞分泌IL-8、IL-6和MCP-1等炎性因子[6]病原识别模式分子结合,激活内核因子。NF-TLRΚ4B可与,引发炎症介质的表达,产生炎症级联反应,进一步加重细胞的损伤。病原微生物入侵人体时TLR4发生活化,激活人体第一道防线固有免疫系统抵御外源性感染,产生大量的炎性因子发货免疫功能,其主要识别G+菌细胞壁的LPS成分。除LPS外,TLR4还可识别细菌的鞭毛,鞭毛素D295和D367区域是细菌鞭毛的主要组成部分,可与TLR5在细胞表面结合。TLR6可识别支原体的二酰基脂蛋白、G+细菌的胞壁酸、真菌的酵母多糖等。TLR-9亦能通过识别细菌中发挥重要的作用,这些研究对疾病的发病机制及其3．诊治有重要的意义。常1　见病TLR原与泌尿系统感染体。泌尿系上　皮大肠杆菌是尿路感染最细胞TLR4、TLR5和TLR11分布识别大肠杆菌表面LPS、纤毛、鞭毛和肌1β、动蛋白抑制蛋白,TLR活化并刺激上皮细胞分泌IL-CCL1、IL-62、和5等趋化因子和IL-8,改变环β氧-防御素合酶,2募集大量白细表达,释放胞,抵御尿路感染[8]对大肠杆菌高度易患。[8]TLR,提4、示5、泌11尿上基因敲除小鼠TLR活化以清除大肠杆菌,防止感染扩散皮细。胞任何细依赖胞缺乏TLR4均会损伤机体对尿路致病性大肠杆菌的防御机制,增加无症状菌尿或脓尿的患病率,故TLR4在尿路感染者固有免疫中的作用最为显著。最新研究发现,TLR4发挥固有免疫的另一条途径即MyD88非依赖途径中的INF-β调节因子3(IRF-3)基因缺失时,机体将发生严重的肾脏感染[9]等[10]发现,TLR4缺陷位点的C3H/HeJ小鼠不能清。Suhs除实验性的尿路感染,可能是由于不能吸引中性粒细胞聚集到感染的膀胱部位,最终使患者成为无症状菌3．尿者2　。在正常的结肠黏膜组织中呈低表达TLR与消化系统感染　目前有研究表明,在溃疡性结肠炎,TLR4的结肠黏膜中呈高表达,提示TLR4受体及其信号传导通路可能是溃疡性结肠炎发病机制、发展过程的重要环节[11]TLR4的激活能够介导胰腺细胞发生凋亡。在蛙皮素诱导的急性胰腺炎小鼠模型中,TLR2的,活化可以促进由脂多糖介导的宿主细胞凋亡[12-13]前期研究发现TLR9在幽门螺杆菌感染的胃黏膜中过。度表达,并在胃炎初期有抗炎作用[14]强所致的IL-17A和IL-23的表达上调可能参与了幽,TLR9活性增门螺杆菌引起的慢性胃炎的病理过程。李薇等[15]在早产新生大鼠建立坏死性小肠结肠炎模型,研究发现肠道组织中TLR2的表达明显增加,且随着TLR-2表达的升高,肠道损伤的程度也越严重。上调肠道国际儿科学杂志2014年9月第41卷第5期　IntJPediatr,Sep2014,Vol.41,No.5?525?TLR2的表达,促进肠黏膜上皮细胞的凋亡,可能参3．3　TLR与脓毒血症　TLR信号传导途径分子在脓全面研究TLR的信号传导通路,不仅对新生儿免疫殊病毒的免疫调节[16]。Gosemann等[17]通过TLR4的鼠脓毒症发现,TLR4诱导细胞信号传导,产生炎性反应,同时TLR4可介导LPS的内毒素反应。Tarkowski等[18]研究发现,应用TLR4的拮抗剂教育特点的认识有深远影响,还可改善细菌性败血症和特与了早产大鼠坏死性小肠结肠炎的发病过程。TLR9双基因缺陷小鼠在受到肺炎克雷伯杆菌感染后,细菌的清除明显下降,其程度较TLR4或TLR9单基因缺陷小鼠更为严重,由此证明TLR4和TLR9在肺炎克雷伯肺部感染的发病中共同参与、介导先天的免疫应答反应。此外,TLR4、TLR5功能缺失则导TLR5和TLR9同样在机体清除嗜肺军团菌的先天免4　Toll样受体与新生儿细菌性感染新生儿特别是早产儿免疫应答能力较弱,易合并毒症异常炎性免疫反应的发病机制中发挥重要作用,致机体更容易发生肺部铜绿假单胞菌的感染[29],疫中发挥作用[30]。可竞争LPS介导的信号途径。陈德辉等[19]对严重脓毒症、脓毒性休克的患儿研究指出,TLR4是脓毒症发生与发展的启动点,其水平与促炎因子IL-6、TNF-α及抗炎因子IL-10水平一致,若将TLR4的变化与部分炎症介质水平相互结合,可作为脓毒症患儿早期诊断和病情严重程度的预测指标。林桃等[20]研究发现在新生儿败血症中随着CRP升高,TLR2同步升高,两者呈正相关,且均与发病的早晚有效。TLR4受体激动剂MPLA可增加髓细胞功能和数量,并激活TRIF和MyD88依赖性信号传导通路,加速清除细菌,防止新生儿败血症中患儿体温过低,提高3．生存率[21]4　TLR。菌和肺炎链球菌是儿童细菌性脑膜炎的主要病原菌与中枢神经系统感染　凝固酶阴性葡萄球,在肺炎链球菌脑膜炎小鼠中,B7同源体3通过TLR2依赖性机制放大脑膜炎机体炎性反应和促进脑内病理损伤[22]免疫炎症反应。TLR,2介导了宿主对肺炎链球菌等选择性激活TLR2信号足以触发小鼠G+菌的体内细菌性脑膜炎的炎性反应,并诱导齿状回神经细胞凋亡,直接证明了TLR2信号机制在细菌性脑膜炎的炎性反应和神经损伤机制中的重要作用[23-24]氏柠檬酸杆菌感染可引起新生儿脑膜炎,MyD88。基克因敲除小鼠感染克氏柠檬酸杆菌后病死率高,特征为体内带菌量大、细胞因子和趋化因子表达延迟、免疫细胞聚集感染部位时间滞后以及感染后较短时间内死亡。表明MyD88依赖信号通路在早期发挥炎性应答、星形胶质细胞活化、细菌局限环节中起主要作用[25]3．。PRR5　可识别多种TLR与呼吸系统感染PAMP,通过刺激信号的级联反应诱　TLR作为一种重要的导炎症介质的产生,在细菌性肺部感染的炎症反应中起重要作用。TLR2在一定程度上介导了肺炎链球菌肺炎早期的炎症反应[26]球菌溶血素介导、触发细胞炎症因子的释放以及诱导。TLR4可通过识别肺炎链细胞凋亡以控制感染[27]。Bhan等[28]发现,TLR4/G-菌感染。病情进一步发展引起脓毒症、感染性休克、炎性反应综合征、多器官功能不全等严重后果。MyD88是第1个被鉴定为TLR信号途径接头分子中的成员,细胞免疫最初由G-菌内毒素LPS刺激中性粒细胞启动免疫应答,以提高宿主免疫防御的能力。成人及不同胎龄新生儿脐带血的单核细胞接受LPS刺激后,单核细胞MyD88表达水平、细胞因子产生减少与胎龄相关,胎龄越小,表达量越少[31]能是新生儿(尤其是早产儿)对G-易患的原因之。这可一。新生儿免疫系统不成熟与感染调控能力受损相关,MyD88表达显著减少。可能导致新生儿对病原体感染的免疫反应能力受损。MyD88依赖信号传导通路在新生儿抗感染免疫机制中发挥重要作用。MyD88有望作为治疗新生儿细菌感染性疾病和研发疫苗的作用靶点。5　展望综上所述,TLR参与抗感染免疫机制,可作为识别细菌感染的标志物之一,对今后协助判断细菌感染的菌种有一定的参考价值,但是在新生儿感染时TLR及其信号传导因子的变化情况、与新生儿感染性疾病的关系,国内外鲜有报道,有待于进一步的临床研究。此外,TLR在感染性疾病中的作用提示以TLR信号受体作为靶向对预防和防止某些疾病将有广阔的前景。参　考　文　献[1]HoSS,YeonSJ,HarkR.Toll-likereceptors[J].BrJMedRes,[2]):58AyresJS,-68.[3]nity.VanceRE.Cellularteamworkinantibacterialinnateimmu-RheeNatImmunol,):115-117.tionbySH.toll-likeBasicandreceptorstranslationalintheunderstandingsintestine[J].ofmicrobialrecogni-[4]MotilPeripathwayF,):28,PiazzawithsmallM,Calarese-34.JNeurogastroenterolmoleculesV,et[Jal.].ExplorngBiochemtheSocLPSTrans/TLR,2010,4singal38[5](5):1390SzatmaryZ.-1395Molecular.biologyoftoll-likereceptors[[6]BiophyHoffmann,):357neuronaldamageO,RunginOexperimental,Im-366AR.J].GenPhysiol,etal.bacterialThrombopoietinmeningitiscontributes[J].Infectto?526?[7][8][9][10]国际儿科学杂志2014年9月第41卷第5期　IntJPediatr,Sep2014,Vol.41,No.5与C反应蛋白的相关性[J].实用儿科临床杂志,):741-742.RomeroCD,VarmaTK,HobbsJB,etal.TheToll-likereceptor4agonistmonophosphory1lipidaaugmentsinnatehostresistancetosystemicbaceterialinfection[J].InfectImmun,):.陈旭勤,汪江淮,张学光,等.B7同源体3经Toll样受体2依赖性机制增强肺炎链球菌脑膜炎小鼠的炎性反应和病理损伤.实用儿科临床杂志,):.ChangYC,UchiyamaS,VarkiA,etal.Leukocyteinflammatoryresponsesprovokedbypneumococcalsialidase[J].MBio,):e0020.HoffmannO,BraunJS,BeckerD,etal.TLR2mediatesneuroinflam-mationandneuronaldamage[J].JImmunol,):.LiuS,KielianT.MyD88ispivotalforimmunerecognitionofCitrobacterkoseriandastrocyteactivationduringCNSinfection[J].JNeuroinflammation,.DessingMC,HirstRA,deVosAF,etal.RoleofToll-likereceptors2and4inpulmonaryinflammationandinjuryinducedbypneumoly-sininmice.PLoSOne,):e7993.MarkC,SandrineF,JamesCetal.Toll-likereceptor2contributestoantibacterialdefenceagainstneumolysin-deficientpneumococci[J].CellMicrobiol,):237-246.BhanU,BallingerMN,ZengX,etal.CooperativeinteractionsbetweenTLR4andTLR9regulateinterleukin23and17productioninamurinemodelofgramnegativebacterialpneumonia[J].PLoSOne,):e9896.RamphalR,BalloyV,JyotJ,etal.ControlofPseudomonasaerugi-nosainthelungrequirestherecognitionofeitherlipopolysaccharideorflagellin[J].JImmunol,):586-592.ArcherKA,AlexopoulouL,FlavellRA,etal.MultipleMyD88-de-pendentresponsescontributetopulmonaryclearanceofLegionellapneumophila[J].CellMicrobiol,):21-36.StrunkT,CurrieA,RichmondP,etal.Innateimmunityinhumannewborninfants:Prematuritymeansmorethanimmaturity[J].JMa-ternFetalNeonatalMed,):25-31.(收稿日期:)[11][12][13][14][15][16][17][18][19][20]Immun,):928-936.MatijevicT,MarjanovicM,PavelicJ.Functionallyactivetoll-likereceptor3onhumanprimaryandmetastaticcancercells[J].ScandJImmunol,):18-24.GlubaA,BanachM,HannamS,etal.TheroleofToll-likereceptorsinrenaldiseases[J].NatRevNephrol,):224-235.FischerH,LutayN,YadavM,etal.Pathogenspecific,IRF3-depend-entsignalingandinnateresistancetohumankidneyinfection[J].PloSPathogens,):e1001109.SuhsKA,MarthalerBR,WelchRA,etal.LackofassociationbetweentheTh4(Lpsd/Lpsd)genotypeandincreasedsusceptibilitytoescherichiacolibladderinfectionsinfemaleC3H/HeJmice[J].Mbio,):e.FukataM,ShangL,SantaolallaR,etal.ConstitutiveactivationofepithelialTLR4augmentsinflammatoryresponsestomucosalinjuryanddrivescolitis-associatedtumorigenesis[J].InflammBowelDis,):.LiX,JiangS,TappingRI.Toll-likereceptorsignalingincellprolif-erationandsurvival[J].Cytokine,):1-9.DingSQ,LiY,ZhouZG,etal.T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