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求教：有人用pd(dppf)2Cl2合成芳基硼酸酯后一锅做suzuki反应的吗？
如题，我最近在想关于suzuki反应的问题，因为自己还没做过所以在这里向诸位求教。
我发现用钯催化剂制备芳基硼酸酯和进行suzuki反应的条件很相似，所以想问一下：
1.钯催化制备硼酸酯时是不是可能发生芳基的自偶联？
2.是不是可以实现题目中说的一锅法反应？
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suzuki反应
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(30元)胺配体的合成及其催化Suzuki偶联反应研究
广东药学院 硕士学位论文 β-酮胺配体的合成及其催化Suzuki偶联反应研究 姓名：周宗洲 申请学位级别：硕士 专业：药物化学 指导教师：申东升 2011-05广东药学院硕士研究生学位论文中文摘要钯催化的 C-C 键形成反应是当前有机化学中最重要的反应之一，其中的 Suzuki 偶联反应已经成为催化化学和有机合成化学研究的热点。 Suzuki 偶联反应 由于采用有机硼试剂， 对底物官能团的适用范围较广， 加之有机硼试剂的毒性低、 稳定性好、易于制备等优点，因此应用最为广泛，是构建 C-C 键的有效方法， 广泛应用于一些医药、农药和功能材料的合成。 近年来膦配体在催化 Suzuki 偶联反应中的应用有着逐渐被氮配体取代的趋 势， 其中 β-酮胺配体已经开始受到重视。 本文以烯胺酮与苯胺类化合物为原料合 成了一系列有着不同位阻和电子效应取代基的 β-酮胺配体。并对空气下 β-酮胺 配体与 PdCl2 原位配合催化 Suzuki 偶联反应进行了研究，考察了溶剂，碱等因素 对偶联反应的影响。 具体内容如下： 1. β-酮胺配体的合成 β-酮胺配体可以通过烯胺酮类化合物与芳胺简单反应来制得， 配体具有一个 比较稳定的 O=C-C=C-N 骨架，其电子性质和空间位阻性质可以通过改变骨架结 构苯环上的取代基和苯胺上取代基相对独立地调节。 我们合成了一系列具有不同 取代基结构的 β-酮胺配体， 这些配体具有不同的电子性质和空间位阻性质。 配体 结构采用 1H-NMR 和 13C-NMR 表征。O HN Ar L1: R = H, Ar = C6H5; L2: R = OMe, Ar = C6H5; L3: R = OMe, Ar = (4-OCH3)C6H4; L4: R = OMe, Ar = (2-OC6H5)C6H4; L5: R = OMe, Ar = (4-NO2)C6H4;R2.β-酮胺配体/PdCl2 原位配合催化卤代芳烃的 Suzuki 偶联反应 将前文合成的 β-酮胺配体应用于 Suzuki 偶联反应，并考察了碱、溶剂等因素对反应的影响。对比五种配体催化性能发现，配体的电子性质对催化活性有比 较显著的影响，富电性的配体显示出较高的催化活性，同时配体的空间位阻效应 对催化活性也有较明显影响。我们将富电性和大位阻的配体 L4 应用于卤代芳烃 的 Suzuki 反应中，在低催化剂用量 (1 mol%)和 60 oC 的温度下实现了不同的芳 基溴代物和苯硼酸的 Suzuki 偶联反应。得到了 14 种联苯类化合物。对目标产物I广东药学院硕士研究生学位论文进行了 NMR 的结构表征。Suzuki 反应产率通过 GC 测定。 实验结果表明： 1. 空气下 β-酮胺类配体和 PdCl2 原位配合组成的催化体系能有效催化 Suzuki 偶联反应，无需 N2 保护操作。 2．有大位阻和供电子取代基的 β-酮胺类配体和 PdCl2 原位配合组成的催化 体系能高效催化溴代芳烃与苯硼酸的 Suzuki 偶联反应。 3. 筛选了 L4/PdCl2 原位配合催化 Suzuki 偶联反应时的最优反应条件。最佳 溶剂为 EtOH/H2O(V 乙醇:V 水=1:1)混合溶剂，最佳碱为 K2CO3。 4. 得到了该系列配体电子效应和位阻效应影响配体催化活性的一般规律。 通过比较不同结构的 β-酮胺配体催化 Suzuki 偶联反应，发现配体结构中苯乙酮 骨架上和苯胺上有供电子效应取代基和位阻效应取代基时对催化效果有促进作 用，如有着供电子和大位阻取代基的 L4 的催化效果最好，催化各种取代基溴苯 和苯硼酸的反应都有较高的产率。关键词：钯催化；β-酮胺配体；Suzuki 偶联反应；联苯类化合物II广东药学院硕士研究生学位论文Synthesis of β-Ketoamine Ligands and Their Catalytic Applications in Suzuki Coupling ReactionMajor: Medicinal chemistry Name: Zhou Zong-zhou Supervisor: Professor Shen Dong-sheng Doctor Liu Feng-shouAbstractPalladium-catalyzed C-C bond reactions such as Suzuki cross-coupling reaction have attracted significant interest during the past decades. The advantages of the Suzuki reaction include the tolerance of functional group on the substrates and mild reaction conditions. As an intriguingly flexible reaction, it offers considerable potential in the synthesis of natural products, herbicides, pharmaceuticals, and conducting polymers. Today phosphine ligands have been gradually replaced by nitrogen ligands in Suzuki cross-coupling reaction. β-ketoamine ligands have been researched extensively. A series of β-ketoamine ligands with different steric and electronic substituents on backbone and aniline moieties have been synthesized. The ligands which were complexed to PdCl2 in situ were successfully employed in Suzuki cross-coupling reactions in aerobic conditions. The effects of solvent and bases on Suzuki cross-coupling reaction were investigated. It revealed that the L4 with steric and electron-donating structure was most efficient, enabling a wide variety of aryl bromides to be coupled with phenylboronic acid in high yield. EtOH/H2O and K2CO3 was found to be the most suitable in all coupling reactions. 1. synthesis of ligandsA series β-ketoamine ligands with different electronic property, rigidity and steric hindrance were prepared by condensation of β-enamino keton and aniline. Theseligands were complexed to PdCl2 in situ and successfully employed in SuzukiIII广东药学院硕士研究生学位论文cross-coupling reactions. The structures of ligands were characterized through1H-NMR and 13C-NMR.O HN Ar L1: R = H, Ar = C6H5; L2: R = OMe, Ar = C6H5; L3: R = OMe, Ar = (4-OCH3)C6H4; L4: R = OMe, Ar = (2-OC6H5)C6H4; L5: R = OMe, Ar = (4-NO2)C6H4;R2. Suzuki coupling of aryl fluoride catalyzed by β-ketoamine ligands/PdCl2 systems In the third chapter we are mainly talking about Suzuki coupling reaction of aryl fluorid catalyzed by β-ketoamine ligands/PdCl2 systems. The β-ketoamine ligands were applied to the Suzuki coupling reaction of beomobenzene which could be carried out in EtOH/H2O solvent. Low loading of palladium catalyst (1 mol%)were necessary for the coupling reaction. The coupling reaction could be smartly carried out at 60 oC in EtOH/H2O solvent. The catalytic system has been found to tolerate several of functional groups. The structures of products were characterized through 1H-NMR and 13C-NMR. Yield of product determined by GC. 1. A series of β-ketoamine ligands have been prepared and were successfully employed for the Suzuki cross-coupling reaction under aerobic condition. 2. The experimental data showed that backbones as well as the anilines with bulky and electron-donating groups on ligands are facilitate for the Suzuki cross-coupling reaction. 3. Reaction conditions of the Suzuki cross-coupling concluding solvent, bases and temperature were optimized. 4. It revealed that the L4 with steric and electron-donating structure was most efficient, enabling a wide variety of aryl bromides to be coupled with phenylboronic acid in high yield.Key Words: P β- Suzuk Biphenyl compoundsIV广东药学院学位论文原创性声明本人郑重声明：本人所呈交的学位论文，系我个人在导师的指导 下进行研究工作所取得的成果。 除文中已特别加以标注和致谢的地方 外，不包含其它个人或机构已经发表或撰写过的研究成果。对本研究 做出贡献的其它个人和集体，均已在文中明确说明和致谢。本人充分 意识到本声明的法律结果完全由本人承担。学位论文作者签名：＿＿＿＿ 日 期： 年 月 日学位论文使用授权的声明本人完全了解广东药学院有关保留和使用学位论文的规定， 学校 有权保留和向有关部门或机构送交本论文的复印件和电子版， 允许论 文被查阅和借阅。 学校可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关 数据库， 可以采用影印、 缩印或其它复印手段保存和汇编本学位论文。 保密论文在解密后适用本声明。论文作者签名：＿＿＿＿＿论文导师签名：＿＿＿＿ 日 期： 年 月 日广东药学院硕士研究生学位论文第一章 前言金属有机化学与催化是当代化学的前沿领域之一，它的发展最为活跃、最为 迅速和最富有生命力。而有机过渡金属因其高度的区域选择性、立体专一性和化 学选择性， 且能使一些难于实现的有机化学反应变得易进行等优点而在有机合成 中的应用越来越受到人们的重视，在偶联反应中的应用也越来越广泛[1-3]。 钯因其原子有空轨道，可接受电子对或 π 电子的特性而适用于制备催化剂， 且催化剂用量少，催化活性高，反应条件温和，可使一些用常规合成手段难以实 现的反应得以实现并得到高收率的目标产物[4-5]，这些优点使钯络合物催化剂越 来越受到人们的重视。近二十年钯催化剂在能形成 C-C 键，C-O 键，C-N 键和 C-S 键等偶联反应中应用广泛。 钯催化的 C-C 键形成反应是当前有机化学中最重要的反应之一，是合成复 杂分子的主要手段[6-8]。应用钯金属络合物催化剂催化的 C-C 偶联反应具有反应 条件温和、选择性好、收率高等优点，近年来，许多科研工作者都致力于这方面 的工作。他们利用钯金属络合物为催化剂，进行反应底物（芳基硼酸、有机锌试 剂、有机锡试剂等）与卤代芳烃的偶联反应，并且已得到较为丰硕的成果。至今 为止较为常见的 C-C 键偶联反应有 Sonogashira 反应、Negishi 反应、Heck 反应、 Stille 反应、Kumada 反应以及 Suzuki 反应。其中日本科学家 Suzuki、Negishi 和 美国科学家 Heck 因在有机合成领域中“钯催化交叉偶联反应”方面的卓越研究 而获得 2010 年诺贝尔化学奖。1.1 Sonogashira 反应Sonogashira 反应是指钯催化的卤代芳烃与含三键的炔类化合物的偶联反应[9]。反应通式如下：Pd(PPh3)2Cl2/PPh3/CuI X N(C2H5)3 CH3 H3C C C C OHH3C H3C C C CH OH X=F,-OCH3,-C3H7,IBrXYield=65-84％1-11广东药学院硕士研究生学位论文Sonogashira 反应虽然能较高产率地得到目标产物，但其一般应用在取代炔 烃以及大共轭炔烃的合成中,适用面窄而不适于多领域应用。1.2 Negishi 反应Negishi 等人[10]在 1977 年报道了带有供电基和吸电基的芳基溴化物和碘化物 与芳基或芳基锌试剂的交叉偶联反应，在 Ni(PPh3)或 Pd(PPh3)催化下得到较高 的偶联产率。反应方程式如下:O H3C C 5mol％PdCl2(PPh3)2 THF/HMPA,reflux O H3C C Yield=98％ClZnCl1-2 但是以 Negishi 反应作为形成 C-C 键的合成方法不适于大规模的工业化应 用。因为 Negishi 反应中催化剂用量较大(5mol%)，大大高于 Suzuki 偶联反应所 需催化剂的用量，增加了合成的成本，并且需要从反应混合物中除去痕量的残存 钯络合物的操作，进一步增加了合成成本。1.3 Heck 反应Heck[11]反应也被叫做 Mizoroki-Heck 反应，是由一个不饱和卤代烃（或三氟 甲磺酸盐）和一个烯烃在强碱和钯催化下生成取代烯烃的一个反应。反应方程式 如下:ArIR=COOH,CNRPd(OAc)2(1mol％） K2CO3/CH3COOK H2O,50-60℃ArRYield=89-98％1-3 Heck 反应一般应用于肉桂酸酯类衍生物、某些医药中间体的合成，虽然近 年来有学者用 Heck 反应合成高分子化合物，但是仍有着适用面窄，不适于多领 域应用的缺点。1.4 Stille 反应Stille[12]开发的钯催化的有机锡的交叉偶联反应，不仅可以方便的制备芳环2广东药学院硕士研究生学位论文上含有-NO2、-CN、-CF3 等吸电子基团的芳酮[13-14]，而且用以制备不对称取代的 多核芳烃也有较高的产率。如下反应式：X SnBu3 Y Br [Pd] toluene,reflux X Y Yield=57-98％X=p-CH3O,p-CH3,p-Cl,m-Cl,m-CF3,H等 Y=p-CH3OCO,p-Cl,p-CH3CO,p-CN,p-NO2,p-CHO,o-Br1-4 Stille 偶联反应中有机锡较易制备，但活性低，会发生许多副反应，且 Stille 反应在进行到最后阶段时，钯催化剂极易沉淀，影响反应的转化率，再者，有机 锡化物毒性大，对人身体危害大。以上因素使得 Stille 反应在工业化的应用受到 限制。1.5 Kumada 反应Kumada[15]反应是指卤代芳烃与格氏试剂的偶联反应。反应方程式如下：Me Me Me MgBr Ph-Br PdCl2,I2 Me Me Me1-5 由于格氏试剂比较活泼， 容易与酯基(-COOR)， 氰基(-CN)， 羰基(-CHO， -COR) 及活泼氢反应，因此 Kumada 反应的底物选择面窄，很多底物不能应用于此反应 中。另外，Kumada 反应多用于制备一些液晶中间体，而不能有效的缩短合成反 应的步骤，这都使其应用受到限制。1.6 Suzuki 反应Suzuki 偶联反应也称作 Suzuki-Miyaura 反应(铃木-宫浦反应)，1981 年，日 本化学家 A. Suzuki 和 N. Miyaura 等人以 Pd(PPh3)4 为催化剂催化BrBu BY2 和Ph 的偶联反应，但是未得到目标产物。然而当他们在体系中加入碱后，两种底物成功的进行了交叉偶联反应[16]：3广东药学院硕士研究生学位论文BuBY2BrPd(PPh3)4 Ph BaseBuPh1-6 这类反应即被称为 Suzuki 偶联反应。Suzuki 等人发现，在碱存在下，有机硼 试剂可与各种亲电试剂进行交叉偶联。如下反应所示：X R1X=Cl,Br,I B(OH)2 Pd0catalyst R2 additive R1 R21-7 三氟甲磺酸盐和重氮盐等也可以作为 Suzuki 偶联反应的底物[17]，与有机硼 试剂发生反应。 与其它形成 C-C 键的反应相比，Suzuki 偶联反应具有以下几点优势： （1）反应条件温和，高选择性，高产率，可容忍多种活性官能团。 （2）芳基硼酸和卤代芳烃性质稳定，对潮气不敏感且芳基硼酸无毒，降低操作 要求。 （3）反应可在水中进行，反应中的无机物容易除去，产物的分离提纯简单易行。 （4）卤代芳烃和有机硼试剂都可以允许多种官能团的存在，应用范围较广。 1.6.1 Suzuki 反应的应用 钯催化芳基卤代物与芳基硼酸的 Suzuki 偶联反应因具有反应条件温和、有 机硼试剂低毒及稳定性好、底物适用范围广、产物易于分离等特点[8]，在 C-C 键 形成反应中占有重要地位，是合成联芳类化合物最有效的方法之一，联芳类化合 物在有机功能材料（如液晶化合物、荧光化合物等） 、医药、农药和有机合成中 间体等领域中有广泛的应用[18-20]。 1.6.1.1 在液晶领域的应用 Suzuki 偶联反应的优点是对空气和潮气稳定，产率高、产品纯，副产物少， 能容忍多种官能团，因而是合成液晶化合物的主要方法。 安忠维、陈新兵[21]在 THF/H2O 中，以 PdCl2 做催化剂催化 Suzuki 偶联反应 7 小时合成了 4-戊基(4＇-丙基环己基)三联苯液晶，产率可达 90%以上。其反应4广东药学院硕士研究生学位论文方程式日下:C5H11 B(OH)2 Br C3H7 C3H7 C5H11 PdCl2,CTMAB,THF/H2O,K2CO3 reflux,7h1-8 制备复杂的多核芳烃液晶化合物的各种方法中， Suzuki 偶联反应有着催化剂 的用量少、产率高、副产物少等优点，是其它金属有机试剂的反应所难以比拟的[22]。1.6.1.2 在医药领域的应用 Suzuki 偶联反应一步反应形成联芳类化合物的优势， 为药物的合成提供了方 便。天然药物中的万古霉素就是通过 Suzuki 偶联反应形成含有联芳基团的一种 重要的抗生素类药物。 一种新型可治疗高血压和心脏病的药物(a)的合成就是通过 钯催化的 Suzuki 偶联反应实现的。反应方程式如下[23]:Cl HOH2C N N Br Tf N N N N B(OH)2 (a) Cl HOH2C N N Tf N N N N B(OH)2n-Bun-Bu1-9 洛汾碱衍生物在化学发光材料和医药领域都有应用。 长崎大学的中岛建一郎 以 KF 为碱，Pd(OAc)2 为催化剂催化 Suzuki 偶联反应合成了一系列洛汾碱衍生 物[24]，并将其应用于材料和医药领域。具体反应方程式如下:H N N X=Cl,Br,I R=H,CH3,OCH3 B(OH)2 X R H N R NKF, Pd(OAc)2 100℃，45min1-105广东药学院硕士研究生学位论文1.6.1.3 在农药领域的应用 Suzuki 反应可形成 C-C 键的特点使其在农药领域也有较多应用。如主要用 于防治白粉病、 灰霉病和根腐病的新型烟酰胺类杀菌剂就是通过碘代芳烃和对氯 苯硼酸的 Suzuki 偶联反应制得[26]。O N H N Cl I Cl B(OH)2 N Cl Cl O N H1-11 1.6.1.4 在其他领域的应用 偶联反应是近年来有机合成化学尤其是芳环化合物和杂环化合物的合成研 究的重要领域之一[26]。利用 Suzuki 偶联反应使芳基硼酸与多种卤代杂环发生偶 联反应，可合成大量的有机产物。并且该类反应具有副反应少、后处理易行、产 率高、高选择性等优点。华中师范大学化学系的郝啸、柯昌美等人[27]以 2-噻吩 硼酸和卤代芳烃为原料，以 THF 作溶剂，以 Na2CO3 水溶液为碱合成了一系列噻 吩衍生物。反应方程式如下:B(OH)2 R X Pd(PPh3)4 碱，有机试剂 S yield=80-98％ RSX=Cl,Br,I;R=OH,-NO2,-C6H5,-CH3,-H1-12 钯合物催化偶联反应应用范围广泛，它不仅可用于液晶、医药领域，而且还 可用于荧光染料、有机功能材料、生物活性化合物、聚合物等领域[28-29]。 1.6.2 Suzuki 反应机理 传 统 的 Suzuki 偶 联 反 应 催 化 剂 是 单 齿 膦 配 体 和 零 价 钯 的 配 合 物 ， 如 Pd(PPh3)4 。实际上，许多催化剂前体都是二价钯的有机配合物(如 PdCl2 ， Pd(OAc)2)，它们可以在反应中原位生成零价钯配合物而参与到循环反应中。6广东药学院硕士研究生学位论文目前公认的 Suzuki 偶联反应机理如下图所示：Ar-Ar' Pd(0) Ar'XAr'-Pd-Ar-Ar'-Pd-X NaOHB(OH)4 ArB(OH)3-ArB(OH)2NaOHAr'-Pd-OHNaX'1-13 以前的 Suzuki 偶联反应机理中，在氧化加成和金属转移化之间并没有配体 交换步骤。1999 年，Suzuki[30]对碱在反应中所起的作用提出了另一种解释，他 认为碱的作用不仅使芳硼酸形成阴离子，也参与了钯的配体交换，该机理以及得 到广泛认同。 第一步：氧化加成 卤代芳烃与零价钯络合物通过氧化加成生成二价钯中间体。 在此过程可看成 是钯金属对芳环的亲核取代反应，因而供电子配体可提高金属原子的电子云密 度，使氧化加成反应更快的进行。这一步是 Suzuki 偶联反应的决速步。 第二步：金属转移化 氧化加成后的二价钯中间体与 1 当量的碱生成有机钯氢氧化物中间体， 取代 了键极性相对弱的 Pd-X 键，这种含强极性键 Pd-OH 中间体具有较强的亲电性， 该中间体生成的难易和活性直接影响此步反应的速度，所以，碱的种类及用量在 Suzuki 反应中有着重要作用。芳基硼酸与另 1 当量的碱生成四价硼酸盐中间体， 具有较强的富电性，有利于阴离子向有机钯氢氧化物中间体的金属中心迁移。 第三步：还原消除 由金属交换反应与芳基阴离子向金属中心迁移两方面协同作用形成的有机 钯络合物 Ar'-Pd-Ar，经还原消除生成芳基偶联产物 Ar'-Ar。当钯与富电子且大 位阻的配体配位时， 或芳基上含吸电子基团都可使循环反应加快进而提高反应速 度。 1.6.3 Suzuki 反应影响因素 1.6.3.1 碱对反应的影响7广东药学院硕士研究生学位论文碱在 Suzuki 偶联反应中的地位非常重要。Suzuki 教授在研究 Suzuki 反应的 初始阶段， 在体系中没有加入碱， 虽然进行了大量的实验， 但都是以失败而告终。 后来 Suzuki 教授意识到，可能是因为硼试剂上有机基团的活性不够，不容易发 生该基团向过渡金属迁移的金属交换反应。后来的实验证明，碱的加入确实促进 了反应的发生 [28] 。Suzuki 偶联反应中经常使用的碱主要包括各种无机碱如 Na2CO3、K2CO3、K3PO4、KOH 等以及多种有机碱主要为 NEt3。研究表明，不 同的反应体系需要不同的碱。 1.6.3.2 卤代芳烃对反应的影响 卤代芳烃在 Suzuki 反应中可看作亲电试剂，由于自身化学键强弱使得它们 在反应第一步氧化加成过程的难易程度不同，它们在 Suzuki 反应中的反应活性 为： ArI&ArBr&ArCl。 Suzuki 反应中卤代芳烃带有多种取代基， 如吸电子基团-NO2、 -F，供电子基团-CH3、-OCH3 等，当芳基溴代物或氯代物上带有吸电子基团时， 氧化加成的速率提高。 1.6.3.3 催化剂对反应的影响 和其他钯催化的偶联反应一样， Suzuki 偶联反应的催化效果主要受控于配体 结构。经过多年的研究和发展，Suzuki 偶联反应的催化剂已经形成了较成熟的体 系。 目前应用较多的催化剂有膦类钯催化剂、 N-杂环卡宾钯催化剂和含氮非膦钯 催化剂。1.7 膦类钯配合物催化 Suzuki 反应在钯催化的 Suzuki 偶联反应中，传统的膦配体如 Pd(PPh3)4 的有着催化效率 不高，在反应中用量较大等缺点，因此这些年来人们陆续开发了一些活性较高的 膦配体催化体系。 Fu 等 [31] 发现大位阻的叔膦配体 P(t-Bu)3 能高效催化 Suzuki 偶联。其中 Pd2(dba)3/P(t-Bu)3 能催化芳基氯代物与苯硼酸的 Suzuki 偶联反应， 收率大于 90%。8广东药学院硕士研究生学位论文R1Cl(HO)2B1.5％Pd(dba)3 3.6％P(t-Bu)3 R2 1.2 equiv.Cs2CO3 dioxane 80-90℃ R1 R2 GC yield:82-92％R1=4-COMe,Me,OMe,NH2,2-Me R2=4-CF3,H,OMe,2-Me1-14 Buchward[32]等合成了一系列大空间位阻的二烷基膦联苯类配体(1-15，1-16， 1-17，1-18，1-19，1-20)。其中 1-20 由于具有良好的电子效应和空间结构。实验 结果表明，该配体是促进钯催化 Suzuki 偶联反应高效的配体，其适用的底物范 围广，反应温和，对氯代芳烃的 Suzuki 偶联反应产率大于 90%。PCy2 Me2NPCy2 i-PrMe2NP(t-Bu)21-151-161-17P(t-Bu)2 MePCy2 OPCy2 O1-181-191-20另一个催化活性较高的配体就是二(邻氯苯)苯基膦[33] (1-21)。由于氯原子的 吸电子效应，磷原子上电子云密度下降，在偶联反应中氧化加成的速率会因此降 低。但从实验结果看，即使在催化剂量低至万分之一时，对溴苯乙酮也可在一个 小时内与苯硼酸发生 95%以上的反应，在十万分之一时，产率也可达到 70%。 而三苯基膦为配体时却达不到同样的效果， 说明膦配体的空间位阻对反应具有明 显的影响，这一配体是电子云密度和空间效应协同作用的典型事例。Cl P Cl1-219广东药学院硕士研究生学位论文尽管有机膦配体有着很好的催化性能，然而却有毒性大，价格昂贵，对水和 空气敏感， 合成条件苛刻等缺点， 导致了膦配体的合成和应用受到了很大的限制。 基于以上原因，开发非膦配体用于 Suzuki 偶联反应成为近年来科研工作者新的 研究方向。1.8 非膦类钯配合物催化 Suzuki 反应1.8.1 N-杂环卡宾钯配合物催化剂 N-杂卡宾(NHC)因其与金属活性中心能形成稳定配合物而且易通过修饰而 改变空间位阻，具有很高的催化活性，引起了研究者的兴趣[34]。且此类配体合成 工艺简单，稳定性高，近十几年来已被广泛用于多种催化反应中。 Herrmann 等人于 1995 年首次报道了对热和酸都很稳定的 N-杂卡宾类钯催化 剂，并将其用于催化 Heck 偶联反应[35]。其中催化剂(1-22, 1-23)的催化活性较为 突出，在催化剂用量为 0.001 mol%时能有效催化溴代芳烃的偶联反应，而用量 为 0.1 mol%时催化氯代芳烃的偶联反应的效果非常理想，偶联反应产率都能达 到 99%以上。N Me N Me N N Me Pd I IN Pd N N N I IMe1-221-231998 年，Spiegler 等[36]发现化合物 1-23 在 140 oC、1 mol%催化剂量条件下， 以 K2CO3 为碱催化溴代芳烃和缺电性的氯代芳烃的 Heck 偶联反应， 收率达 80% 以上。N N Me Pd I2 N N Me1-24 2001 年 Caló 课题组合成了苯并噻唑钯卡宾配合物(1-25)，并将其在四丁基 胺的离子液中催化溴代芳烃与 3-羟基-2-亚甲基-羧酸酯的偶联反应[37]，取得了很 好的效果。10广东药学院硕士研究生学位论文S NI Pd IN S1-25 N-卡宾钯配合物很稳定，但 N-卡宾配体依然存在对氧气敏感的缺点。所以 开发对水和空气稳定的新配体是发展非膦配体的一个重要途径。相比之下，一些 如含 N, O 和 S 的三齿配体[38-44]或两齿配体[41-58]因其普遍价格便宜、容易合成且 对水和空气不敏感等特点而成为新的研究热点。 1.8.2 非卡宾含氮钯配合物催化剂 近 10 年来，一系列简单胺、五元配位环的吡啶二亚胺、α-二亚胺、六元配 位环的 β-酮胺、β-二亚胺以及水杨醛亚胺等配体相继用于 Suzuki 偶联反应，使 人们对非膦配体的催化性能有了更深入的认识。 Boykin 等[59]将简单胺（1-26 和 1-27）用于 Suzuki 偶联反应。研究表明在 2 mol%的催化剂用量和室温条件下，简单胺能够有效催化各种溴代芳烃与芳硼 酸的偶联反应。其中二烷基胺的活性高于单取代的烷基胺。这说明配体的位阻和 电子效应影响了其催化活性。NH2H N1-261-27Guo 等[60]将脲及取代脲(1-28, 1-29)应用于催化 Heck 和 Suzuki 偶联反应。发 现在与醋酸钯组成的催化体系中，N-苯基脲(1-28)和 N-苯基-N′-甲基脲(1-29) 的 催化活性较高，而脲及其他取代基脲催化效果较差。催化溴苯与苯硼酸的偶联反 应，TON 为 10000，且 Suzuki 偶联反应室温下即可完成。Ο Ph N H NH2 Ph N H Ο N H CH31-281-29Davis 等[61]将 2-氨基-4,6-嘧啶二酮钠（1-30）盐用于含氨基酸官能团的碘代 底物的 Suzuki 偶联反应。这种配体（催化剂用量为 1-10 mol%）能够在纯水和室 温 37 oC 条件下催化偶联反应。11广东药学院硕士研究生学位论文NaO N N NaO NH21-30 在 Suzuki 偶联反应中，增加配体位阻能够使催化循环反应中的还原消除步 因此 Hayashi 等[63]用在咪唑的 2-位引入苯环取代 骤加快， 从而提高催化活性[62]。 基（1-31），研究发现在 DMF 溶剂中，0.1 mol %钯催化剂作用下，催化 4-甲基 溴苯与苯硼酸的偶联反应具有中等活性。 Würthwein 等[64]合成了一系列较大位阻 的酰化脒基配体（1-32） ，在 110 oC 甲苯回流条件下，催化溴苯与苯硼酸的偶联 反应活性达到 7.2 × 104 h-1。在 0.5 mol%的催化剂量下氯苯的转化率也达到 20 % 左右。H N NR2 O N H N R1 Ph1-311-32在此基础上，张所波等[65]考察了一系列胍基配体（1-33）的Suzuki偶联反应。 胍基碱性比脒基化合物大，亚胺氮原子上的σ给电子能力强。胍基钯化合物的单 晶结构表明配体中只有亚胺氮原子与钯金属配位。 研究发现增加亚胺氮原子上的 位阻（R1）能够提高催化性能，而胺基氮原子R2上的取代基对催化性能没有明显 影响， 这可能由于胺基氮原子没有和钯配位的缘故。 以0.001-1 mol%的催化剂量， 在乙醇/水混合溶液介质中，该体系能够常温高效催化碘代和溴代芳烃与芳硼酸 的偶联反应。但是对于氯代芳烃，在2 mol%的催化剂用量和80 oC条件下反应48 小时，氯苯的转化率只有33%。N N R1 N R2 R21-33 李金恒等将 1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（1-34，DABCO）和 Pd(OAc)2 作用 下应用于 Suzuki 偶联反应，发现该催化体系能够有效地催化碘代和溴代芳烃的 偶联反应，但是对于氯代芳烃的活性很差[66]。而当加入 PEG400 后，催化体系的 活性有所提高，能够实现活化氯苯的偶联反应，但是在 110 oC 条件下对钝化的12广东药学院硕士研究生学位论文氯苯活性较低[67]。他们进一步的研究表明，当溶剂为 DMF 时[68]，在 3 mol%催 化剂用量下，反应 19 小时，该催化体系能够使钝化的氯苯如对甲氧基氯苯的转 化率达到 71%。作者认为催化活性的提高可能是由于 DMF 的强极性，从而在反 应中充当了配体的作用。N N1-34 上述简单胺和单齿氮配体制备简单且大多已商品化生产。 但这类催化剂往往 只能够有效催化碘代和溴代芳烃与芳硼酸的偶联反应， 对于氯代芳烃的活性普遍 不高。 这可能是由于单齿配体化合物的位阻较小及 σ 给电子能力不强的缘故造成 的。 为了有效提高非膦配体的催化性能，不同配位原子的二齿配体相继开发。 2001 年，Nolan 等[69]将 α-二亚胺配体（1-35）用于 Suzuki 偶联反应。研究表明 以 3 mol%的催化剂用量，在 80 oC，二氧六环为溶剂的条件下，α-二亚胺钯体系 能够高效催化溴代芳烃与苯硼酸的偶联反应。如大位阻的 2,4,6-三甲基溴苯在此 条件下反应 3 小时，转化率高达 97%。对于钝化的氯苯如对甲氧基氯苯，在 100 oC 反应 24 小时也能生成 35%的偶联产物。对于活化的底物如对氯苯乙酮， 在此温度下反应 4 小时即达到 98%的产率。这种较好的催化活性是由于 α-二亚 胺配体具有良好的 σ 给电子和较好的 π 电子接受能力。 研究发现亚胺氮上取代基 的电子效应对催化性能产生重要影响，当氮原子上的取代基为脂肪族化合物时， 其活性明显高于位阻更大的芳环取代基。这表明在该二齿配体钯催化体系中，电 子效应是影响催化性能的关键因素。 ，研究 Mino 等[70]以取代肼和酮缩合制备了另一系列的 α-二亚胺配体（1-35） 表明在 0.005 mol%的催化剂量存在下，在 DMF 溶液中能够室温高效催化溴代芳 烃与苯硼酸的偶联反应。Lassaletta 等[71]在此基础上，用大位阻不对称肼合成了 一系列不对称的 α-二亚胺配体（1-35） ，用于催化取代溴萘与取代萘硼酸的偶联 反应， 研究表明具有大位阻的不对称催化剂能够高效地制备立体选择性的联苯类 产物。孙宏建等[72]在二亚胺配体（1-35）中引入磺酸基团，成功实现了水相中的 偶联反应，但是由于配体中芳胺并不是优良的给电子体，因此其对氯代芳烃与苯 硼酸的偶联反应活性较低。Mino 等[70]合成了一种吡啶亚胺配体（1-36） ，研究发13广东药学院硕士研究生学位论文现其催化性能与相似结构的 α-二亚胺相近。R1 R2 N R1 N R2N R1 N R21-351-36α-二亚胺型配体与钯金属中心形成的五元环配合物， 其配位角在 80-85?左右， 而六元环配体与钯金属中心形成的配位角一般在 95 ?左右[73, 74]。相对而言，后者 的配体对金属中心的位阻作用更大。考虑到配体位阻对活性的影响，因此 Kirchner 等[74]合成了一系列骨架 R4 上带环状大位阻的 β-二亚胺钯金属配合物 （1-37） 。研究发现这类配体在没有优化反应条件下，在二氧六环中，3 mol%的 催化剂用量，80 oC 时能够高活性地催化各种溴代芳烃和芳硼酸的偶联反应。但 是在此条件下，其对活化氯苯只具有中等活性。R4 R1 R3R3 N N R1R1R2R1R21-37 Jin[75]等在此类配体中引入一个三烷基膦为辅助配体制备得到一类复配型钯 催化剂（1-38） ，此配合物对水汽稳定，用于 Suzuki 偶联反应时显示了优越的催 化性能，在 0.01-0.1 mol%的催化剂用量，50 oC 的条件下可高效催化 2,6-二甲基 氯苯以及多氯芳烃与芳硼酸的偶联反应。 这是迄今为止文献报道催化大位阻氯苯 活性最高的催化体系。 研究表明此复配催化体系中苯胺邻位取代基位阻和烷基膦 种类对催化性能产生重要影响，可以猜测两者都对金属活性中心产生作用。R1 R1NNPd R1 R1 R23P Me1-38 Sarkar 等[76]将能形成七元环的吡唑亚胺配体（1-39）用于 Suzuki 偶联反应， 研究发现增加亚胺和吡唑环上的取代基位阻都能提高催化活性， 催化体系在二氧 六环溶剂中，1 mol%的催化剂用量，45 oC 的条件下催化对甲基氯苯和苯硼酸的 偶联反应 10 小时转化率可到 67%。作者认为这是由于配体中吡唑和亚胺氮原子14广东药学院硕士研究生学位论文强的 σ 给电子能力造成的。R2 N R1 N N R3R11-39 ，研究发现吡 Hor 等[77]合成了一系列苯并咪唑吡唑的六元环型配体（1-40） 唑环上引入大位阻取代基能够提高催化性能。在催化剂用量为 0.05 mol%时，在 20 分钟反应时间和室温条件下，即可使对甲氧基溴苯和苯硼酸的偶联反应产率 高达 97%。 同时他们的研究表明溶剂对于催化性能有着密切关系， 质子极性溶剂 如甲醇或乙醇/水混合溶剂能够促进反应的顺利进行。此外，研究发现在室温条 件下，以 0.2 mol%的催化剂用量反应 20 分钟，对氯苯乙酮和苯硼酸的偶联反应 转化率也达到 32%。 2 mol%催化剂用量下室温反应 3 小时， 在 转化率达到 52%。R1 N N R2 N N R21-40 氧原子也拥有孤电子对， 具有 σ 给电子能力， 因此它也成为含氮非膦配体催 化 Suzuki 偶联反应的研究目标。 随着的研究不断深入， N, O-两齿配体的优势和 特点逐渐被人们认识。 Cui 等[54]研究了一系列 N, O-双齿配体在偶联反应中的活性，发现价廉、非 膦配体 1-41 促进的催化体系能高效催化芳基溴代物的 Suzuki 反应。对于难活化 的芳基溴代物的 Suzuki 反应，TOF 最高可达 1000 h-1。O N 2 O Pd2+1-41 其中作为对烯烃聚合和 ε-己内酯聚合有较好作用的 β-酮胺配体[79-80]近年来15广东药学院硕士研究生学位论文也开始应用于铃木偶联反应[53-58]。 Hong 等由乙酰丙酮合成出的 β-酮胺配体(1-42,1-43)及水杨醛亚胺配体(1-44)，并考察了这些配体催化 Suzuki 反应的活性，其中 (1-43)可在室温下有效催化溴苯类的铃木反应(包括大位阻的溴代芳烃)[55]。FN H OF F FN FHOR1 OH N R2R21-421-431-442007 年 Jin 等开发出了一系列以三苯基膦为辅助配体的 β-酮胺钯配合物 (1-45)，并将之用于催化 Suzuki 偶联反应，其中配体 R-a 在 0.01 mol%催化剂用 量，65 oC 下催化氯苯与苯硼酸的偶联反应，反应 6 小时达到 95%的产率，催化 效果非常理想[78]。RNH2 EtOH,refluxCH2H3C1) EtOTl,THF,r.tOOONHR2) Pd2(?-Cl)2Me2(PPh3)2O Ph3PCH3PdNR CH3R-a:OCH3R-b: CH3O(CH2)3DR-c:CH31-451.9 课题的提出及研究内容综上所述， 配体中与钯配位的氮或氧原子的 σ 给电子能力高低以及配体位阻 效应的大小都对配体的催化活性有着重要影响，如[N,O]或 [N,N]两齿配体的催 化效果普遍优于单齿氮配体， 六元环的配体因对金属中心的位阻作用大于五元环 的配体而表现出更好的催化活性。基于上述原因，我们设计合成由芳基骨架和取 代芳胺组成的 β-酮胺配体用于催化 Suzuki 偶联反应，这是一个可形成六元配体 环的[N,O]两齿配体。鉴于 Hong[55]等，Jin[78]等设计的 β-酮胺配体有着不错的催 化效果但只是在乙酰丙酮上做改变， 而骨架结构和芳胺结构对配合物的催化效果 都有较大的影响，因此，我们设计合成一系列有着不同位阻和电子效应取代基的 β-酮胺配体。16广东药学院硕士研究生学位论文N H OO O HN C H2 ROHN ArHong 等设计的配体Jin 等设计的配体本文设计的配体本文主要研究内容如下： (1) 通过改变骨架结构苯环上的取代基和苯胺上取代基相对独立地调节配 体的电子效应和位阻效应， 合成一系列有着不同位阻和电子效应取代基的 β-酮胺 配体并进行表征。 (2) 在空气下将配体与氯化钯原位配合用于催化溴代芳烃和苯硼酸 Suzuki 偶联反应，希望得到高效的催化体系。 (3) 考察碱、溶剂等系列因素对 Suzuki 偶联反应产率的影响，筛选出最优反 应条件。 (4) 通过比较不同电子效应和位阻效应的配体催化偶联反应效果的差别，得 出该系列配体中电子效应和位阻效应影响配体催化活性的一般规律。 (5) 氯代芳烃与苯硼酸的偶联反应是当下的研究热点和难点，我们将合成的 β-酮胺配体与氯化钯原位配合催化氯代芳烃与苯硼酸的偶联反应， 希望该体系有 较好的催化效果。17广东药学院硕士研究生学位论文第二章 配体的合成和表征以烯胺酮与苯胺类化合物为原料， 合成一系列有着不同位阻和电子效应取代 基的 β-酮胺配体， 电子性质和空间位阻性质通过改变骨架结构苯环上的取代基和 苯胺上取代基相对独立地调节。2.1 实验仪器与试剂2.1.1 实验试剂 名称 乙醇 丙酮 甲苯 N,N-二甲基甲酰胺 乙醚 乙酸乙酯 石油醚 氯化钠 苯胺 4-甲氧基苯胺 2-苯氧基苯胺 4-硝基苯胺 无水硫酸镁 碳酸钠 碳酸钾 氟化钾 磷酸钾 氢氧化钠 氢氧化钾 三乙胺 规格 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 化学纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 化学纯 化学纯 化学纯 化学纯 化学纯 化学纯 化学纯 分析纯18生产厂家 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂 广州光华试剂有限公司 广州光华试剂有限公司 广州光华试剂有限公司 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂广东药学院硕士研究生学位论文2.1.2 实验仪器 仪器名称 2K-82A 型真空干燥箱 旋转蒸发仪(RE-52A) 低温恒温反应浴 水式循环真空泵 AY-220 电子天平(万分之一) 旋片式真空油泵 U 型压力计 恒温电热套(TC-15) 紫外线分析仪 KQ-500 超声清洗器 增力电动搅拌器 GZX-9240 机械搅拌器 恒温磁力搅拌器 X-4 数字显示微熔点测定仪 核磁共振仪 生产厂家 上海实验仪器厂 上海雅荣生化设备仪器有限公司 巩义予华仪器有限责任公司 巩义予华仪器有限责任公司 SHIMADZU 天津市华鑫仪器厂 河北省河间市故仙仪表厂 海宁市华星仪器厂 北京市六一仪器厂 昆山市超声仪器有限公司 金坛市宏华仪器厂 MBE 电热恒温鼓风干燥箱 巩义予华仪器有限责任公司 巩义予华仪器有限责任公司 北京泰克仪器有限公司 Mercury-Plus300/Bruker5002.2 配体的合成O 1. HCOOEt/EtONa R 2. HNMe2? HCl R 1 O NO ArNH2 H+ RHN Ar L1: R = H, Ar = C6H5; L2: R = OMe, Ar = C6H5; L3: R = OMe, Ar = (4-OCH3)C6H4; L4: R = OMe, Ar = (2-OC6H5)C6H4; L5: R = OMe, Ar = (4-NO2)C6H4;β-酮胺配体的合成由三步反应组成， 首先是具有活泼氢原子的苯乙酮在碱催 化下与甲酸乙酯反应得到甲酰化苯乙酮的钠盐， 该钠盐中间体再与二甲胺盐酸盐19广东药学院硕士研究生学位论文反应得到烯胺酮类化合物[79-80]， 最后烯胺酮类化合物在酸催化下与苯胺类化合物 反应得到 β-酮胺类化合物[81-85]。 2.2.1 3-苯胺基-1-苯基丙烯酮(L1)的制备 金属钠条 4.6 g (0.2 mol)悬浮于 100 ml 无水乙醚中，室温下滴加苯乙酮 24 g (0.2 mol)、 甲酸乙酯 32 ml (0.4 mol)与少量乙醇组成的溶液， 30 min 滴加完毕， 约 室温继续搅拌 5 h。抽滤、干燥得淡黄色固体盐 33.6 g。 33.6 g 烯醇钠盐加入 100 ml 无水乙醚中成混悬液，滴加浓度为 3.5 mol/L 二甲胺盐酸盐水溶液 70 ml (0.245 mol)，约 30 min 滴加完毕，室温继续搅拌 2 h， 静置分液，水层用 3×30 ml 的乙醚洗涤，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥 过夜，减压回收溶剂，得到的黄色固体用石油醚-丙酮混合溶液重结晶得淡黄色 针状晶体。 烯胺酮 1.75 g (0.01 mol)溶于 20 ml 乙醇中，加入苯胺 1.09 ml (0.012 mol)， 乙酸 3 滴，60 oC 下搅拌 6 个小时，反应停止后静置冷却即析出晶体，抽滤，固 体用 3×10 ml 冰冻乙醇洗涤， 干燥后甲醇中重结晶得黄色晶体 1.74 g， 产率 78%， m.p. 140-141 oC。 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 12.14 (d, J=12.6 Hz, 1H, NH),7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.56 (m, 1H, CH=), 7.50 (m, 1H, Ar-H), 7.45 (m, 2H, Ar-H),7.35 (m, 2H, Ar-H ) 7.12 (m, 1H, Ar-H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H, Ar-H), 6.04 (d, J=10 Hz, 1H, CH=).13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 186.92, 145.11, 139.38, 131.74,129.94, 128.62, 127.50, 123.91, 116.58, 109.97, 93.99. 2.2.2 3-苯胺基-1-(4-甲氧基苯基)丙烯酮(L2)的制备 金属钠条 4.6 g (0.2 mol)悬浮于 100 ml 无水乙醚中，室温下滴加对甲氧基苯 乙酮 30 g (0.2 mol)、甲酸乙酯 32 ml (0.4 mol)与少量乙醇组成的溶液，约 30 min 滴加完毕，室温继续搅拌 5 h。抽滤、干燥得淡黄色固体盐 35.6 g。 35.6 g 烯醇钠盐加入 100 ml 无水乙醚中成混悬液，滴加浓度为 3.5 mol/L 二甲胺盐酸盐水溶液 70 ml (0.245 mol)，约 30 min 滴加完毕，室温继续搅拌 2 h， 静置分液，水层用 3×30 ml 的乙醚洗涤，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥 过夜，减压回收溶剂，得到的黄色固体用石油醚-丙酮混合溶液重结晶得淡黄色 晶体。20广东药学院硕士研究生学位论文烯胺酮 2.05 g (0.01 mol)溶于 20 ml 乙醇中，加入苯胺 1.09 ml (0.012 mol)， 乙酸 3 滴，60 oC 下搅拌 6 个小时，反应停止后静置冷却即析出晶体，抽滤，固 体用 3×10 ml 冰冻乙醇洗涤，干燥后甲醇中重结晶得浅黄色晶体 2.07 g，产率 82%，m.p. 148-149 oC。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 12.10 (d, J=12.6 Hz, 1H, NH),7.92 (d, J=8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.50 (m, 1H, CH=), 7.34 (m, 2H, Ar-H), 7.10 (m, 2H, Ar-H),7.05 (m, H, Ar-H ) 6.94 (m, 2H, Ar-H), 5.99 (d, J=10 Hz, 1H, CH=), 3.86 (s, 3H, OCH3).13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 189.51, 162.01, 143.81, 139.94, 131.49, 129.24, 128.86, 122.94, 115.70, 113.18, 92.97, 54.93. 2.2.3 3-(4-甲氧基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)丙烯酮(L3)的制备 金属钠条 4.6 g (0.2mol) 悬浮于 100 ml 无水乙醚中，室温下滴加苯乙酮 24g(0.2mol)、甲酸乙酯 32 ml (0.4mol)与少量乙醇组成的溶液，约 30 min 滴加完 毕，室温继续搅拌 5 h。抽滤、干燥得淡黄色固体盐 35.6 g。 35.6 g 烯醇钠盐加入 100 ml 无水乙醚中成混悬液，滴加浓度为 3.5 mol/L 二甲胺盐酸盐水溶液 70 ml (0.245 mol)，约 30 min 滴加完毕，室温继续搅拌 2 h， 静置分液，水层用 3×30 ml 的乙醚洗涤，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥 过夜，减压回收溶剂，得到的黄色固体用石油醚-丙酮混合溶液重结晶得淡黄色 晶体。 烯胺酮 2.05 g (0.01 mol)溶于 20 ml 乙醇中，加入对甲氧基苯胺 1.46 g (0.012 mol)，乙酸 3 滴，60 oC 下搅拌 6 个小时，反应停止后静置冷却即析出晶体，抽 滤，固体用 3×10 ml 冰冻乙醇洗涤，干燥后甲醇中重结晶得黄色晶体 2.6 g，产率 92%，m.p. 153-155 oC。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 12.11 (d, J=12.6 Hz, 1H, NH),7.92 (d, J=8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.40 (m, 1H, CH=), 7.02 (m, 2H, Ar-H), 6.95 (m, 2H,Ar-H), 6.89 (m, 2H, Ar-H), 5.94 (d, J=10 Hz, 1H, CH=), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s,3H, OCH3).13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 189.65, 162.33, 156.20, 145.27, 134.01,132.11, 129.21, 117.76, 114.99, 113.62, 92.61, 55.89, 55.39. 2.2.4 3-(2-苯氧基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)丙烯酮(L4)的制备 金属钠条 4.6 g (0.2 mol)悬浮于 100 ml 无水乙醚中，室温下滴加苯乙酮 24 g (0.2 mol)、 甲酸乙酯 32 ml (0.4 mol)与少量乙醇组成的溶液， 30 min 滴加完毕， 约21广东药学院硕士研究生学位论文室温继续搅拌 5 h。抽滤、干燥得淡黄色固体盐 35.6 g。 35.6 g 烯醇钠盐加入 100 ml 无水乙醚中成混悬液，滴加浓度为 3.5 mol/L 二甲胺盐酸盐水溶液 70 ml (0.245 mol)，约 30 min 滴加完毕，室温继续搅拌 2 h， 静置分液，水层用 3×30 ml 的乙醚洗涤，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥 过夜，减压回收溶剂，得到的黄色固体用石油醚-丙酮混合溶液重结晶得淡黄色 晶体。 烯胺酮 2.05 g (0.01 mol)溶于 20 ml 冰乙酸中， 加入邻苯氧基苯胺 2.22 g (0.012 mol), 60 oC 下搅拌 6 个小时， 反应停止后静置冷却即析出晶体， 抽滤， 固体用 3×10 ml 冰冻乙醇洗涤，干燥后甲醇中重结晶得浅绿色晶体 2.52 g，产率 73%， m.p.183-184 oC。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 12.22 (d, J=12 Hz, 1H, NH), 7.94 (d, J=9 Hz, 2H, Ar-H), 7.55 (m, 1H, CH=), 7.39 (m, 2H, Ar-H), 7.29(m, H, Ar-H), 7.15 (m, 2H, Ar-H), 7.14 (m, 2H, Ar-H), 7.00-6.90 (m, 4H, Ar-H), 6.05(d, J= 9 Hz, 1H, CH=), 3.89 (s, 3H, OCH3).13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 190.12, 162.59, 156.69, 146.46, 143.15, 132.34, 132.30, 130.00, 129.63, 124.09, 124.03, 123.32, 119.51, 118.86, 114.52, 113.76, 94.58, 55.58. 2.2.5 3-(4-硝基苯胺基)-1-(4-甲氧基苯基)丙烯酮(L5)的制备 金属钠条 4.6 g (0.2 mol)悬浮于 100 ml 无水乙醚中，室温下滴加苯乙酮 24 g (0.2 mol)、 甲酸乙酯 32 ml (0.4 mol)与少量乙醇组成的溶液， 30 min 滴加完毕， 约 室温继续搅拌 5 h。抽滤、干燥得淡黄色固体盐 35.6 g。 35.6 g 烯醇钠盐加入 100 ml 无水乙醚中成混悬液，滴加浓度为 3.5 mol/L 二甲胺盐酸盐水溶液 70 ml (0.245 mol)，约 30 min 滴加完毕，室温继续搅拌 2 h， 静置分液，水层用 3×30 ml 的乙醚洗涤，合并有机层，有机层用无水硫酸镁干燥 过夜，减压回收溶剂，得到的黄色固体用石油醚-丙酮混合溶液重结晶得淡黄色 晶体。 烯胺酮 2.05 g (0.01 mol)溶于 20 ml 冰乙酸中，加入对硝基苯胺 1.66 g (0.012 mol),加入乙酸 3 滴，60 oC 下搅拌 6 个小时，反应停止后静置冷却即析出晶体， 抽滤，固体用 3×10 ml 冰冻乙醇洗涤，干燥后甲醇中重结晶得黄色晶体 1.82 g， 产率 61%，m.p. 204-206 oC。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 12.24 (d, J=12 Hz, 1H, NH), 8.24 (d, J=7 Hz, 2H,Ar-H), 7.95 (m, 1H, CH=), 7.48 (m, 2H, Ar-H), 7.13 (m, 2H,22广东药学院硕士研究生学位论文Ar-H), 6.97 (m, 2H, Ar-H), 6.16 (d, J=8 Hz, 1H, CH=), 3.89 (s, 3H, OCH3).13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 191.45, 162.67, 145.50, 142.16, 141.13, 130.74, 129.27, 129.27, 125.61, 114.57,113.40, 96.34, 55.01.2.3 配体合成的结果与讨论2.3.1 影响甲酰化反应的因素 (1) 碱催化剂：本文分别用氢氧化钠、氨基钠、氢化钠和乙醇钠做碱催化剂 催化苯乙酮与甲酸乙酯的反应，结果显示当用氢氧化钠催化反应时，反应基本不 发生，这主要是由于氢氧化钠的碱性较低且在有机溶剂中的溶解性较差，不足以 使苯乙酮产生碳负离子而进行甲酰化反应。以氨基钠或氢化钠做催化剂时，反应 产率较高，但反应过程中产生大量气体使固体盐膨化非常严重，增加了后处理难 度。而乙醇钠做催化剂时，反应产率最高且后处理最方便。故选用乙醇钠作为碱 催化剂。 (2) 苯乙酮与甲酸乙酯的物料比：当苯乙酮与甲酸乙酯的物料比为 1：2 时， 反应产率最高。 使用两倍量的甲酸乙酯的作用是一方面作为溶剂起到了稀释苯乙 酮，抑制苯乙酮在碱性条件下发生自身缩合副反应的发生；另一方面提高甲酸乙 酯的用量可以促使平衡反应朝正反应方向进行，从而提高反应产率[79-80]。 2.3.2 影响酮胺缩合反应的因素 (1) 二甲胺盐酸盐的制备：二甲胺为气体，如果直接用二甲胺与酮或者醛进 行缩合反应时，操作麻烦。因此先将二甲胺气体制成二甲胺盐酸盐并用其与第一 步生成的钠盐进行一边中和，一边酮胺缩合反应得到烯胺酮类化合物。这样就避 免了分离中间体操作过程中副反应的发生，提高了反应产率，且条件温和，工艺 实施过程方便。 (2) 溶剂：选用二甲胺盐酸盐水溶剂滴加到烯醇钠盐的乙醚混悬液中，一方 面是因为二甲胺盐酸盐和钠盐都易溶于水而不易溶于乙醚， 而产物易溶于乙醚而 不易溶于水中，利于反应不断向正反应方向进行，提高反应产率。另一方面未反 应的盐溶于水溶剂而产物溶于乙醚使，产物的分离操作更加简单。23广东药学院硕士研究生学位论文2.3.3 影响取代反应的因素 (1) 苯胺取代基电子效应：合成第三步反应是苯胺与烯胺酮的一个亲核取代 反应，苯胺上氮电子云密度的高低决定了亲核取代反应进行的难易，当苯胺带有 吸电子取代基时，氮上电子云密度降低，亲核取代反应难以进行，产率较低，如 L5(在加大酸催化量的情况下，产率只有 61%。当苯胺带有供电子取代基时，氮 上电子云密度增加， 利于亲核取代反应，产率较高，如 L3(微量酸催化剂情况下， 产率达 92%)。苯胺上无取代基的 L2 在微量酸催化剂条件下产率为 82%。 (2) 苯胺取代基位阻效应：苯胺上取代基位阻的大小也对取代反应产率有较 大影响，L3 和 L4 的苯胺结构上都有着供电子取代基，但是产率却相差较大， L3 在微量酸催化剂条件下产率达 92%， L4 在加大催化剂量时产率也只有 73%。 而 (3) 酸催化剂：对于苯胺上有强吸电子取代基(L5)和大位阻取代基(L4)需加大 酸催化剂的量促进反应的进行，提高反应的产率。24广东药学院硕士研究生学位论文第三章配体与氯化钯催化 SUZUKI 反应的研究影响 Suzuki 反应的因素不仅有催化剂配体，也包括反应底物、溶剂、碱、 温度、反应时间等[75]。本章将对这些因素进行考察，并选出 β-酮胺配体/ PdCl2 原位催化 Suzuki 偶联反应时的最优反应条件。3.1 实验仪器与试剂3.1.1 实验试剂 名称 氯化钯 乙醇 丙酮 甲苯 N,N-二甲基甲酰胺 乙醚 乙酸乙酯 苯硼酸 溴苯 对硝基溴苯 对氯溴苯 对甲基溴苯 对叔丁基溴苯 1-溴萘 邻甲基溴苯 邻溴苯胺 2-溴-4,6-二甲基苯胺 2,4,6-三甲基溴苯 对甲氧基溴苯 无水硫酸镁 规格 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 化学纯 生产厂家 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂 广州光华试剂有限公司 广州光华试剂有限公司 Aldrich 广州化学试剂厂 Aldrich Aldrich Aldrich Aldrich Aldrich Aldrich Aldrich Aldrich Aldrich Aldrich 广州化学试剂厂25广东药学院硕士研究生学位论文碳酸钠 碳酸钾 氟化钾 磷酸钾 氢氧化钠 氢氧化钾 三乙胺 3.1.2 实验仪器 仪器名称 2K-82A 型真空干燥箱 旋转蒸发仪(RE-52A) 低温恒温反应浴 水式循环真空泵 AY-220 电子天平(万分之一) 旋片式真空油泵 紫外线分析仪 KQ-500 超声清洗器 增力电动搅拌器 GZX-9240 机械搅拌器 恒温磁力搅拌器 X-4 数字显示微熔点测定仪 核磁共振仪 气相色谱仪化学纯 化学纯 化学纯 化学纯 化学纯 化学纯 分析纯广州化学试剂厂 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂 广州化学试剂厂生产厂家 上海实验仪器厂 上海雅荣生化设备仪器有限公司 巩义予华仪器有限责任公司 巩义予华仪器有限责任公司 SHIMADZU 天津市华鑫仪器厂 北京市六一仪器厂 昆山市超声仪器有限公司 金坛市宏华仪器厂 MBE 电热恒温鼓风干燥箱 巩义予华仪器有限责任公司 巩义予华仪器有限责任公司 北京泰克仪器有限公司 Mercury-Plus300/Bruker500 Agilent-68203.2 β-酮胺配体/氯化钯催化 Suzuki 反应步骤3.2.1 卤代芳烃与苯硼酸 Suzuki 反应步骤 典型反应 1：1 mmol 溴苯， mmol 苯硼酸， mmol K2CO3，0.5 mol% PdCl2 1.2 226广东药学院硕士研究生学位论文和 0.5 mol%配体 L1 和乙醇/水混合溶剂 6 mL 被加入到 25 mL 单口烧瓶中， 空气 气氛下室温搅拌反应 2 h，反应结束后加入乙醚和水稀释，用饱和食盐水洗涤三 次，收集有机相，无水 MgSO4 干燥，气相色谱检测。 典型反应 2： 于两口瓶中依次加入 1.2 mmol 苯硼酸，2 mmol K2CO3，0.5 mol% PdCl2 和 0.5 mol%配体， 抽真空， 氮气置换三次， 在氮气保护下加入 1 mmol 溴苯和 6 ml 溶剂，开启搅拌进行反应。反应结束后加入乙醚和水稀释，用饱和 食盐水洗涤三次，收集有机相，无水 MgSO4 干燥，气相色谱检测。 反应底物为邻溴苯胺和 2-溴-4,6-二甲基苯胺时，需进行 N2 保护操作以免苯 胺在空气被氧化，采用典型反应 2。3.3 结果与讨论3.3.1 配体对 Suzuki 反应活性的影响 选择溴苯与苯硼酸的偶联为模板反应，空气氛围下考察不同配体对 Suzuki 反应活性的影响。 表 3-1 配体对 Suzuki 反应活性的影响 Table 3-1 Effect of different ligands on Suzuki reactionNa2CO3 , PdCl2, L Br + B(OH)2 EtOH/H2O, 60oCEntry 1 2 3 4 5 6X Br Br Br Br Br BrLigand none L1 L2 L3 L4 L5Pd (mol%)a 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5t (min) 3 3 3 3 3 3Yield (%)b 45 77 81 83 91 78Reaction conditions: bromobenzene (1.0 mmol), phenylboronic acid (1.2 mmol), Na2CO3 (2.0 mmol), EtOH/H2O (3 ml: 3 ml), at a temperature of 60 oC. aThe molar ratio of Ligand and Pd is 1:1. bYield of biphenyl, determined by GC. 表 3-1 数据表明，在 Suzuki 反应中，β-酮胺配体是一个有效的催化剂。相同27广东药学院硕士研究生学位论文反应条件下，使用不同配体及无配体催化溴苯的 Suzuki 反应，实验结果显示， 无配体时 Suzuki 反应的产率只有 45% (Entry 1, Table 3-1)，而加入配体 L1-L5 后 反应产率有着明显的提高，分别为 77% (Entry 2, Table 3-1)、81% (Entry 3, Table 3-1)、83% (Entry 4, Table 3-1)、91% (Entry 5, Table 3-1)、78% (Entry 6, Table 3-1)。 苯乙酮骨架结构上和芳胺苯环上带推电子基团时都可增加配体的催化效果。 表 3-1 结果表明，加入配体时，反应产率可提高到 77-91%，通过数据可知 L2 的 催化效果比 L1 要好(反应产率:81%&77%)， 比较 L2 与 L1 的结构可知 L2 的苯乙 酮骨架结构上有对甲氧基取代， 说明苯乙酮骨架结构上带推电子基团可增加催化 效果。L3 的催化效果与 L2 相比有了进一步的提高(反应产率: 83%&81%)，比较 L3 和 L2 的结构可知 L3 的芳胺苯环上有对苯甲氧基取代，说明芳胺苯环上带推 电子基团时也可增加催化效果。而苯胺上有硝基取代的 L5 与 L4 相比催化效果 有所降低(反应产率:78%&81%)，说明苯胺骨架结构上有吸电子基团时可使催化 效果降低。 大的空间位阻可提高配体的催化效果。表 3-1 数据显示，L4 的催化效果与 L3 相比有着较明显的提高(反应产率:91%&83%)， L4 与 L3 苯胺芳环上都有着 给电子取代基，但是 L4 为邻位取代而 L3 为对位取代，说明加大配体空间位阻 对催化效果有着促进作用。 综上所述，在配体骨架上和苯胺部分引入给电子基团及增大配体的位阻都可 以提高配体的催化效果，这是因为在配体骨架上和苯胺上引入给电子基团，可使 Suzuki 偶联反应的氧化加成步骤更易进行，进而促进偶联反应的进行。而配体的 位阻增大可以促进还原消除步骤的进行和偶联反应的进行[76]。配体 L4 有着给电 子和大位阻取代基团，催化效果最好，将用于之后对偶联反应的考察。 3.3.2 反应气氛对配体催化活性的影响 在已有的文献报道中，膦配体有着不错的催化性质，但因大多数膦配体对空 气和水敏感而且有毒，在合成过程中需要无氧操作来尽量减少配体的氧化，导致 了膦配体的合成和应用受到了很大的限制。因此，考察反应气氛对本文设计合成 的 β-酮胺配体的催化活性是否有影响是必要的。 以配体 L4/PdCl2 原位配合为催化剂，Na2CO3 作碱，考察在不同纯有机溶剂 及有机溶剂与水的混合溶剂中，氮气和空气对配体催化活性的影响。仍选择溴苯28广东药学院硕士研究生学位论文和苯硼酸的 Suzuki 反应作为模板反应。 表 3-2 反应气氛对偶联反应的影响 Table 3-2 Effect of different atmospheres on Suzuki reactionBr + B(OH)2 PdCl2, L4Solvent, Na2CO3Entry 1 2 3 4 5 6 7 8 9c 10 c 11c 12 c 13c 14 c 15c 16 cSolvent Toluene Toluene DMF DMF Acetone Acetone EtOH EtOH Toluene/H2O Toluene/H2O DMF/H2O DMF/H2O Acetone/H2O Acetone/H2O EtOH/H2O EtOH/H2OAtmosphere air N2 air N2 air N2 air N2 air N2 air N2 air N2 air N2T(oC) 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60Pd (mol%)a 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.2 0.2 0.1 0.1t (h) 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6 2 2 1 1Yield (%)b 33 32 67 67 72 71 73 74 85 86 93 93 95 95 99 99Reaction conditions: bromobenzene (1.0 mmol), phenylboronic acid (1.2 mmol), Base (2.0 mmol), solvent (6 ml). aThe molar ratio of Ligand and Pd is 1:1. bYield of biphenyl, determined by GC. cThe mixture of cosolvent ratio (3 ml: 3 ml). 由表 3-2 可以看出，气氛对配体催化活性没有影响。在偶联反应中只改变反 应气氛而其它条件相同的情况下， 无论是在纯有机溶剂中还是有机溶剂和水组成 的混合溶剂中，空气和氮气气氛中反应产率虽有轻微差别但无明显变化规律，这 些差别可以认为是由试剂、操作、仪器等因素造成的误差，故认为气氛对配体催29广东药学院硕士研究生学位论文化活性的影响可以忽略，配体 L4/PdCl2 原位配合催化 Suzuki 反应时可在空气气 氛下进行而无需 N2 保护措施。 3.3.3 溶剂对 Suzuki 反应活性的影响 在钯催化的 Suzuki 反应中，不论是配体促进的催化体系[83]，还是无外加配 体体系[77]， 溶剂对反应效果都有重要影响， 我们仍选择溴苯与苯硼酸的偶联反应 为模板反应， 选用催化效果最好的配体 L4 做催化剂， 2CO3 做碱， Na 温度为 60 oC。 表 3-3 溶剂对 Suzuki 反应活性的影响 Table 3-3 Effect of different Solvent on Suzuki reactionBr + B(OH)2 PdCl2, L4Solvent, Na2CO3Entry 1 2 3 4 5c 6c 7c 8c 9c 10c 11cSolvent Toluene DMF Acetone EtOH Toluene/H2O DMF/H2OBase Na2CO3 Na2CO3 Na2CO3 Na2CO3 Na2CO3 Na2CO3T(oC) 60 60 60 60 60 60 60 60 25 25 25Pd (mol%)a 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.2 0.1 0.5 0.5 0.5t (h) 6 6 6 6 6 6 2 1 0.5 1 2Yield (%)b 33 67 72 73 85 93 95 99 67 88 94Acetone/H2O Na2CO3 EtOH/H2O EtOH/H2O EtOH/H2O EtOH/H2O Na2CO3 Na2CO3 Na2CO3 Na2CO3Reaction conditions: bromobenzene (1.0 mmol), phenylboronic acid (1.2 mmol), Base (2.0 mmol), solvent (6 ml). aThe molar ratio of Ligand and Pd is 1:1. bYield of biphenyl, determined by GC. cThe mixture of cosolvent ratio (3 ml: 3 ml). 由表 3-3 可知， 使用极性溶剂和有机溶剂/水混合溶剂都可增加反应产率。 有 着弱极性溶剂甲苯中，配体/钯催化剂量为 0.5 mol%，反应 6 小时后反应产率只 有 33% (Entry 1, Table 3-3)。而在相同催化剂用量和反应时间下，极性溶剂如 DMF、丙酮中的反应可得到较好的产率(Entries 2-3, Table 3-3)。在极性质子溶剂30广东药学院硕士研究生学位论文乙醇中反应产率有进一步提高可达 73% (Entry 4, Table 3-3)，这些结果表明溶剂 极性对反应产率有较大的影响。当向有机溶剂中加入水后(V有机溶剂:V 水=1:1)，反应产率都有明显提高，如甲苯/水中反应产率达到 85% (Entry 5, Table 3-3)，而 DMF/水中和丙酮/水中反应也有超过 90%的产率，乙醇/水中反应更是在配体/钯 催化剂量为 0.1 mol%，反应一个小时产率就达到 99% (Entry 8, Table 3-3)。这些 现象表明混合溶剂中水起了重要作用， 原因可能是混合溶剂中水对溶质的溶解性 较好（如无机碱）以及更易将 Pd2+ 还原成 Pd(0)以使得催化周期缩短。虽然乙 醇/水和丙酮/水对反应都有很好的催化效果，因乙醇的易得和价廉，我们在之后 的研究中选用了乙醇/水做为溶剂。 3.3.4 溶剂中含水量对 Suzuki 反应活性的影响 确定 EtOH/H2O 为效果最好的混合溶剂后， 仍选择溴苯与苯硼酸的偶联反应 为模板反应，进一步考察 EtOH/H2O 体积比对 Suzuki 反应活性的影响。 表 3-4 EtOH/H2O体积比对Suzuki反应活性的影响 Table 3-4 Effect of the ratio (ml) of EtOH/H2O on experimental resultsBr + B(OH)2 PdCl2, L4,60oCSolvent, Na2CO3Entry 1 2 3 4 5Solvent EtOH/H2O EtOH/H2O EtOH/H2O EtOH/H2O EtOH/H2OV 乙醇:V 水 (6ml) 3:1 2:1 1:1 1:2 1:3Pd (mol%)a 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1t (h) 1 1 1 1 1Yield (%)b 51 74 99 84 70Reaction conditions: bromobenzene (1.0 mmol), phenylboronic acid (1.2 mmol), Base (2.0 mmol), solvent (6 ml). aThe molar ratio of Ligand and Pd is 1:1. bYield of biphenyl, determined by GC. 表 3-4 结果表明，V 乙醇:V 水=1:1 最利于反应的进行。当 V 乙醇:V 水=3:1 时，反 应产率仅为 51% (Entry 1, Table 3-4)，随着混合溶剂中水比例的提高，反应产率 也逐渐提高，当 V 乙醇:V 水=1:1，效果最好，反应产率达 99% (Entry 3, Table 3-4)， 当水的比例继续提高是，反应产率反而下降，V31乙醇:V 水=1:3 时反应产率为 70%广东药学院硕士研究生学位论文(Entry 5, Table 3-4)原因可能是适量的水对溶质的溶解性较好（如无机碱）以及更 易将 Pd2+ 还原成 Pd(0)以使得催化周期缩短。而水比例过高时会使底物的溶解 性下降(如溴苯)。因此，乙醇/水的最佳体积比为 1:1。 3.3.5 碱对 Suzuki 反应活性的影响 表 3-5 碱对 Suzuki 反应活性的影响 Table 3-5 Effect of different Base on Suzuki reactionBr + B(OH)2 PdCl2, L4,25oCEtOH/H2O, baseEntry 1 2c 3c 4c 5c 6c 7c 8c 9c 10c 11c 12cSolvent EtOH/H2O EtOH/H2O EtOH/H2O EtOH/H2O EtOH/H2O EtOH/H2O EtOH/H2O EtOH/H2O EtOH/H2O EtOH/H2O EtOH/H2O EtOH/H2OBase(mol equiv) none Na2CO3(2) K3PO4(2) K2CO3(2) KF(2) KOH(2) NaOH(2) NaOMe(2) NaOAc(2) NEt3(2) K2CO3(1) K2CO3(3)Pd (mol%)a 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5t (h) 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2Yieldb5 94 68 99 62 81 98 86 52 26 67 99Reaction conditions: bromobenzene (1.0 mmol), phenylboronic acid (1.2 mmol), solvent (6 ml). aThe molar ratio of Ligand and Pd is 1:1. bYield of biphenyl, determined by GC. cThe mixture of cosolvent ratio (3 ml: 3 ml). 碱在 Suzuki 反应中起着重要作用： 碱与 Pd-X 反应不仅能生成亲电性更强的 Pd-OH，而且碱还能与芳基硼酸形成四价的芳基硼酸盐，增强了芳基硼酸的亲核 性。两者协同作用有利于金属转移化步骤的进行，即有助于 Ar'-Pd-Ar 的生成[78-79]。 而且对于卤代芳烃的偶联反应， 由于反应过程中会有一定量的卤化氢生成，为了中和反应过程中产生的卤化氢，使反应向正反应的方向进行，碱的选择有着32广东药学院硕士研究生学位论文重要的影响。我们仍选择溴苯与苯硼酸的偶联反应为模板反应，进一步考察碱对 Suzuki 反应活性的影响。 表 3-5 结果显示，反应中碱的加入是非常必要的， K2CO3 做碱时 Suzuki 反 应产率最高。我们对实验室常用的各种碱包括无机碱和有机碱进行了考察。从表 3-5 可以看出，如果体系中不加碱，则反应基本上不发生(Entry l, Table 3-5)，由 此可以看出碱在该反应中的重要性。无机碱中 Na2CO3、K2CO3、NaOH 反应效果 都比较理想，产率都在 90%以上(Entries 2、4、7, Table 3-5)。其他碱如 K3PO4、 KF、 NaOAc 反应效果一般， 产率分别为 68%、 62%和 52% ( Entries 3、 9, Table 5、 3-5)。我们也对有机碱进行了实验。研究发现，有机碱 Et3N 的效果并不理想，反 应产率仅有 26% (Entry 10, Table 3-5)。K2CO3 做为碱时反应产率最高，可达 99% (Entry 4, Table 3-5)。 我们进一步考察了碱量对 Suzuki 反应的影响，结果表明反应中碱的量适量 即可。 K2CO3 为例， 以 当碱性试剂/底物的比值为 1 时， 产率相对较低， 只有 67% (Entry 11, Table 3-5)，这可能是因为当碱性试剂用量较少时不能有效的中和反应 产生的卤化氢，使反应产率降低。随着碱性试剂用量的相对增加，产率也有所提 高，比值为 2 时，产率已达 99% (Entry 4, Table 3-5)，当比值继续增加，碱性试 剂/底物的比值为 3 时，反应产率仍为 99% (Entry 12, Table 3-5)，说明 Suzuki 反 应中碱的量适量即可，因此本文选用 2.0 mmol K2CO3 为进一步考察 Suzuki 反应 的最佳碱。 3.3.6 反应温度和催化剂量对 Suzuki 反应的影响 反应温度和催化剂的用量是衡量催化反应中催化剂活性的一个重要参数。 我 们仍选择溴苯与苯硼酸的偶联反应为模板反应， 进一步考察反应温度和催化剂用 量对 Suzuki 反应活性的影响。33广东药学院硕士研究生学位论文表 3-6 反应温度和催化剂量对 Suzuki 反应的影响 Table 3-6 Effect of Temperature and Catalyst dosage on Suzuki reactionBr + B(OH)2 PdCl2, L4 Solvent, BaseEntry 1c 2c 3c 4c 5c 6c 7cSolvent EtOH/H2O EtOH/H2O EtOH/H2O EtOH/H2O EtOH/H2O EtOH/H2O EtOH/H2OBase K2CO3 K2CO3 K2CO3 K2CO3 K2CO3 K2CO3 K2CO3T(oC) 60 60 40 40 25 25 25Pd (mol%)a 0.1 0.5 0.1 0.5 0.1 0.5 0.5t (h) 0.5 0.05 0.5 0.05 0.5 0.05 2Yield (%)b 92 99 74 85 65 78 99Reaction conditions: bromobenzene (1.0 mmol), phenylboronic acid (1.2 mmol), Base (2.0 mmol), solvent (6 ml). aThe molar ratio of Ligand and Pd is 1:1. bYield of biphenyl, determined by GC. cThe mixture of cosolvent ratio (3 ml: 3 ml). 表 3-6 的实验表明， 低温和低催化剂量时反应需延长时间才能可达到理想产 率。 我们考察了 25 oC、 oC、 oC 三个温度和 0.1 mmol%、 mmol%两个 PdCl2 40 60 0.5 用量对 Suzuki 反应的影响。当 0.1 mmol%催化剂用量，反应 0.5 小时条件下，25oC、40 oC、60 oC 的反应产率分别为 65%、74%、92% (Entries5、3、1, Table 3-6)；0.5 mmol%催化剂用量，反应 0.05 小时条件下，25 oC、40 oC、60 oC 的反应产 率分别为 78%、85%、99% (Entries 6、4、2, Table 3-6)。可看出温度对反应产率 有着很大影响，温度的升高可大大增加反应产率。且催化剂用量的增加也能较大 提高反应产率。在室温(25 oC)，0.5 mmol%催化剂用量条件下，延长反应时间至 2 小时时偶联反应产率可达 99% (Entry 7, Table 3-6)。 3.3.7 底物对 Suzuki 反应的影响 我们以苯硼酸与带有不同类型官能团的取代溴苯为原料，以配体 L4/PdCl2 原位配合为催化剂，以 K2CO3 作为碱，以 EtOH/H2O 作溶剂，空气下进行了一系 列的 Suzuki 偶联反应。具体反应结果如表 3-7 所示：34广东药学院硕士研究生学位论文表 3-7 在最优反应条件的扩展底物的反应结果 Table 3-7 Substrate survey experimental results under optimal reaction conditionsBr + B(OH)2 K2CO3, PdCl2, L4 EtOH/H2O RREntry 1 2 3 4 5 6Aryl bromideProductT (oC) 25 25 25 60Pd (mol%)a 0.01 0.5 1 1 1 1t (h) 0.05 6 6 6 6 6Yield (%)b 92 98 31 96 96 97O2NBrO2NClBrClBrBrButBrBut60 60MeOBrMeO7Br6016998BrNH2NH260116939cBr601169710cBrNH2NH2 Ph601249011 12Br601 116 2463 95Reaction conditions: aryl halide (1.0 mmol), phenylboronic acid (1.2 mmol), K2CO3 (2.0 mmol), EtOH/H2O (3 ml: 3 ml). aThe molar ratio of Ligand and Pd is 1:1. bYield of product determined by GC. cThe reaction carried out under the Nitrogen protection.35广东药学院硕士研究生学位论文(1) 取代基效应对 Suzuki 偶联反应的影响 从表 3-7 中可以看出，溴苯取代基的电子效应和空间位阻效应，对反应产率 的影响很大。如带吸电子基团的对硝基溴苯在室温，0.01 mol%催化剂量条件下， 反应 3 分钟产率为 92% (Entry 1, Table 3-7)， 而带供电基团的对甲基溴苯在 60 oC， 1 mol%催化剂量条件下， 反应 6 小时才有较好反应产率 96% (Entry 4, Table 3-7)。 同时带供电基团和大空间位阻的 2,4,6-三甲基溴苯在 60 oC，1 mol%催化剂量条 件下，需反应 24 小时才获得较理想的反应产率 95% (Entry 12, Table 3-7)。 其原因是溴代芳烃首先参与的是 Ar-X 和 Pd(0)的氧化加成反应， 此步为整个 循环反应的决速步，溴苯上连有不同性质的取代基团对此过程有着较大影响，取 代溴苯上若连有吸电基团，如硝基，会使与溴相连的碳的电子云密度降低，即碳 的正电性增强，有利于零价钯试剂向其进攻，促使氧化加成速度加快，加快了决 速步的反应，所以带有吸电基团的取代溴苯与苯硼酸的偶联反应的时间较短。而 如果溴苯上连有供电基团，如甲基、甲氧基等会使与溴相连的碳的电子云密度增 大，碳的正电性降低，使取代溴苯更加稳定，零价钯试剂不易向其进攻，从而使 氧化加成时间增长，导致整个反应时间延长。 (2) 官能团对 Suzuki 偶联反应的容忍性 表 3-7 中我们还可以看到，带有多种官能团的溴代芳烃都可以发生 Suzuki 偶联反应。由此可见， L4/PdCl2 原位配合催化体系适用于多种官能团的溴代芳 烃与苯硼酸的偶联反应中。 (3) Suzuki 偶联反应的选择性 我们在做苯硼酸与对氯溴苯的 Suzuki 偶联反应时，原以为会有三种产物， 对氯联苯、对溴联苯和对三联苯。如果是这样的话，就会给分离带来很大困难。 但实验结果表明反应产物只有一种，并没有发现生成另两种产物(可能是对溴联 苯和对三联苯)。其原因是卤代芳烃在 Suzuki 反应中作为亲电试剂，由于自身化 学键强弱使得它们在反应第一步氧化加成过程的难易程度不同，它们在 Suzuki 反应中的反应活性为：ArI&ArBr&ArCl。故对氯溴苯中是 Ar-Br 键发生断裂并参 与偶联反应。36广东药学院硕士研究生学位论文3.3.8 氯代芳烃与苯硼酸的 Suzuki 偶联反应 前文已提到，卤代芳烃的反应活性顺序是 ArI&ArBr &ArCl &ArF。碘代芳烃 和氟代芳烃的价格昂贵，且氟代芳烃活性差，故这两种卤代芳烃很少选用。而氯 代芳烃因便宜易得已成为工业生产中最具吸引力的原料，但其活性比溴代芳烃 差，用于 Suzuki 偶联反应时常常得不到满意的结果。本文以 1 mol%量的配体 L4/PdCl2 原位配合为催化剂，以 K2CO3 作为碱，以 EtOH/H2O 作溶剂，空气条件 下考察了 7 种氯代芳烃与苯硼酸的偶联反应。具体反应结果如表 3-8 所示： 表 3-8 氯代芳烃与苯硼酸的 Suzuki 偶联反应 Table 3-8 Suzuki reaction of phenyl boronic acid with substituted chlorobenzeneCl + B(OH)2 K2CO3, PdCl2, L4 EtOH-H2O RREntry 1 2 3 4 5 6 7 8Aryl bromideProductT (oC) 25 60t(h) 8 8 8 8 8 8 8 8Yield (%)b 26 56 52 31 36 33 16 17O2NClO2NO2NNO2 ClClO2NNO260 60Cl OHCClOHC60 60 60H3COCClH3COCClMeOClMeO60Reaction conditions: arylchlorides (1.0 mmol), phenylboronic acid (1.2 mmol), K2CO3 (2.0 mmol), EtOH/H2O (3 ml: 3 ml). aThe molar ratio of Ligand and Pd is 1:1. bYield of product determined by GC.37广东药学院硕士研究生学位论文表 3-8 数据结果表明，反应温度对偶联反应产率有显著影响，如苯硼酸与 4-硝基氯苯的反应在 25 oC 时反应产率为 26% (Entry 1, Table 3-8)，升高温度到 60 oC 时反应产率可达 56% (Entry 2, Table 3-8)。而氯代芳烃取代基的电子效应对 偶联反应的产率也有较大的影响，如反应温度为 60 oC，催化剂量为 1 mol%时， 带供电子取代基的 4-甲基氯苯与苯硼酸反应 8 小时后产率仅为 16% (Entry 7, Table 3-8)，而带吸电子取代基的 4-对硝基氯苯与苯硼酸反应 8 小时产率可达到 56% (Entry 2, Table 3-8)。 氯代芳烃取代基的位阻效应对偶联反应的产率的影响也 不可忽略，相同反应条件下，4-对硝基氯苯与苯硼酸的反应产率高于 2-硝基氯苯 与苯硼酸的反应产率(Entries 2、3, Table 3-8)。3.4 偶联产物表征数据(1) 偶联产物： 联苯: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.53-7.52 (m, Ar-H, 4H), 7.38-7.34 (m, Ar-H, 4H), 7.29-7.24 (m, Ar-H, 2H). 126.97.13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 140.96, 128.58, 127.06,(2) 偶联产物：O2N4-硝基联苯: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 8.18-8.15 (m, Ar-H, 2H), 7.62-7.59 (m, Ar-H, 2H), 7.51-7.48 (m, Ar-H, 2H), 7.39-7.31 (m, Ar-H, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 147.43, 138.56, 129.01, 128.78, 128.29, 127.25, 124.18, 123.95.(3) 偶联产物：Cl4-氯联苯: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.44-7.22 (m, Ar-H, 9H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 139.78, 139.45, 133.19, 128.75, 128.24, 127.83, 127.45, 126.84.38广东药学院硕士研究生学位论文(4) 偶联产物： 4-甲基联苯: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.50-7.15 (m, Ar-H, 9H), 2.32 (s, CH3, 3H).13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 140.96, 138.15, 136.86, 129.33, 128.58, 127.86,126.84, 21.25.But(5) 偶联产物：4-叔丁基联苯: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.51-7.29 (m, Ar-H, 9H), 1.29 (s, CH3, 9H).13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 149.86, 140.82, 138.11, 128.55, 127.00, 126.82,126.64, 125.55, 34.48, 31.43.(6) 偶联产物：MeO4-甲氧基联苯: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.43-7.38 (m, Ar-H, 4H), 7.30-7.27 (m, Ar-H, 2H), 7.19-7.17 (m, Ar-H, 1H), 6.86-6.83 (m, Ar-H, 2H), 3.73 (s, CH3, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 158.88, 140.62, 133.58, 128.59, 128.02, 127.86, 126.60, 114.09, 55.35.(7) 偶联产物： 1-苯基萘: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.80-7.13 (m, Ar-H, 12H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 140.49, 139.98, 133.60, 131.40, 129.85, 128.06, 127.46, 127.00, 126.76, 125.85, 125.56, 125.18.(8) 偶联产物： 2-甲基联苯: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.33-7.12 (m, Ar-H, 9H), 2.18 (s, CH3, 3H).13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 141.72, 135.08, 130.14, 129.63, 129.01, 128.59,127.90, 127.09, 126.59, 125.63.39广东药学院硕士研究生学位论文NH2(9) 偶联产物： 2-苯基苯胺: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.37-7.23 (m, Ar-H, 5H), 7.10-7.03 (m, Ar-H, 2H), 6.77-6.67 (m, Ar-H, 2H), 3.66 (br, NH2, 2H).13C NMR (CDCl3, 125MHz): 143.14, 139.11, 130.03, 128.65, 128.39, 128.01, 127.01, 126.71, 118.14, 115.23.(10) 偶联产物： 2,4,6-三甲基联苯: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.51-6.78 (m, Ar-H, 7H), 2.24 (s, CH3, 3H), 1.92 (s, CH3, 6H).13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 140.98, 138.80, 135.98,135.38, 129.00, 128.10, 127.89, 126.23,23.50, 20.99.NO2(11) 偶联产物： 2-硝基联苯: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 7.87-7.85 (m, Ar-H, 1H), 7.64-7.61 (m, Ar-H, 1H), 7.51-7.41 (m, Ar-H, 5H), 7.34-7.33 (m, Ar-H, 2H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 149.22, 137.31, 136.26, 132.25, 131.90, 128.64, 128.18, 128.12, 127.82, 124.03.(12) 偶联产物：OHC4-苯基苯甲醛: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 10.04 (s, -CHO, 1H), 7.98-7.25 (m, Ar-H, 9H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 197.70, 145.78, 139.90, 135.93, 129.01, 128.96, 128.29, 127.31, 127.25, 26.67.40广东药学院硕士研究生学位论文(13) 偶联产物：H3COC4-苯基苯乙酮: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 2.64 (s, -CH3, 3H), 7.41 (m, Ar-H, 1H), 7.47 (m, Ar-H, 2H), 7.62 (m, Ar-H, 2H), 7.68 (m, Ar-H, 2H), 8.03(m, Ar-H, 2H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 197.70, 145.78, 139.90, 135.93, 129.01, 128.96, 128.29, 127.31, 127.25, 26.67.41广东药学院硕士研究生学位论文第四章 结论和展望4.1 结论本文以烯胺酮与芳胺类化合物为原料合成了一系列有着不同位阻和电子效 应取代基的 β-酮胺配体。并对空气下 β-酮胺配体与 PdCl2 原位配合催化 Suzuki 偶联反应进行了研究， 考察了溶剂， 碱等因素对偶联反应的影响。 实验结果如下： (1) 合成并表征了 5 种有着不同位阻和电子效应取代基的 β-酮胺配体。通过 改变 β-酮胺配体骨架结构苯环上的取代基和苯胺上取代基相对独立地调节配体 的电子效应和位阻效应， 获得了具有不同的电子性质和空间位阻性质的 β-酮胺配 体，并采用 1H-NMR 和 13C-NMR 对配体结构进行表征。 (2) 空气下 L4/PdCl2 原位配合催化体系能有效催化 Suzuki 偶联反应。通过 空气和 N2 气氛下进行的 L4/PdCl2 原位配合催化 Suzuki 偶联反应的对比实验， 发 现 L4/PdCl2 原位配合催化体系在空气中能有效催化偶联反应，无需进行 N2 保护 操作。 (3) L4/PdCl2 催化体系能高效催化溴代芳烃与苯硼酸的 Suzuki 偶联反应。通 过 L4/PdCl2 原位配合催化各种溴代芳烃与苯硼酸的 Suzuki 偶联反应的实验，发 现空气下 L4/PdCl2 原位配合催化体系能高效催化溴代芳烃与苯硼酸的 Suzuki 偶 联反应。如催化体系在最优反应条件下催化大位阻的 2,4,6-三甲基溴苯与苯硼酸 的偶联反应可达 95%的产率(Entry 12, Table 3-7)。 (4) 筛选出 L4/PdCl2 原位配合催化 Suzuki 偶联反应时的最优反应条件。通 过对碱、溶剂和催化剂量等 Suzuki 偶联反应中的影响因素的考察，筛选出了偶 联反应的最优反应条件。如最佳溶剂为 EtOH/H2O(V 乙醇:V 水=1:1)混合溶剂，最佳 碱为 K2CO3。 (5) 得到了该系列配体电子效应和位阻效应影响配体催化活性的一般规律。 通过比较不同结构的 β-酮胺配体催化 Suzuki 偶联反应，得到了配体电子效应和 位阻效应影响配体催化活性的一般规律。 配体结构中苯乙酮骨架上和苯胺上有供 电子效应取代基和位阻效应取代基时对催化效果有促进作用， 如有着供电子和大 位阻取代基的 L4 的催化效果最好，催化各种取代基溴苯和苯硼酸的反应都有较42广东药学院硕士研究生学位论文高的产率。 (6) 我们的配体合成路线绿色环保，以价廉的苯乙酮和对甲氧基苯乙酮为原 料，经过三步反应合成，反应条件温和，反应时间短，能耗低，后处理简单，反 应产物容易分离和提纯，具有很好的工业化前景。4.2 展望本文设计合成的 β-酮胺配体/PdCl2 催化体系原位催化溴代芳烃与苯硼酸的 偶联反应效果很好，但是催化氯代芳烃的反应还有待进一步提高。在温度为 60oC，催化剂量为 1 mol%条件下，L4/ PdCl2 原位催化带吸电子取代基的 4-硝基氯苯与苯硼酸反应 8 小时产率为 56% (Entry 2, Table 3-8)。但是我们相信，在已有 的实验基础上，通过设计合成新的配体、调节配体的电子效应与位阻效应及适当 提高反应温度等手段，高效催化氯代芳烃的 Suzuki 偶联反应是可以实现的。43广东药学院硕士研究生学位论文参考文献[1] 陈新兵, 安忠维. 钯催化交叉偶联反应催化剂的研究进展.应用化工, -5. 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