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你可能喜欢农药 化学Pesticide chemistry徐胜臻Pseticide chemistry1、教材及学时（现用教材，共讲40学时） 2、主要参考材料 （1）农药学 （2）农药概论（3）有机磷化学（4）拟除虫菊酯（5）氨基甲酸酯化学及生物化学 （6）杀虫剂分子毒理学及昆虫抗药性 （7）植物生长调节剂 （8）农药毒理学 （12）农药 （9）无公害农药 （13）农药学报Pseticide chemistry（10）国外农药品种手 （11）国外农药进展 （14）农药译丛（1） Pesticide （2） Chemistry of pesticide, （3） Advances in Pesticide Science （4） J.Agric.Food Chem., （5） J.Org.Chem., （6）中国农药网（ www.pesticideinfo.com） （7） www.corporate.basf.com （8） www.bayer.com （9） www.dowagro.com （10） www.dupont.com （11） www.fmc.comPseticide chemistry3、要求（作业，听课） 4、考试 5、农药化学主要讲什么 主要阐述各类农药的 法，结构与活性， ， ，合成方 等。Pseticide chemistry第一部分绪论一 定义 农药： 与国际交流中采用“pesticide”的含 义和范围大体一致。 一个最新的概念为生物调节剂 （bio-regulators）Pseticide chemistry二、在研究农药化学的过程中，需要涉及: 农学(agronomy) 生物化学(biochemistry) 分子生物学(molecular biology) 毒理学(toxicology) 植物学(botany) 植物生理学(plant physiology) 植物病理学(plant pathology) 酶学(enzymology) 环境科学(environmental) 医学(iatrology)等学科知识。Pseticide chemistry三、农药化学的研究领域1、农药合成 （研究合成具有各种生理活性的化合物）2、农药剂型加工及应用技术 3、农药分析及残留 4、生物测定和药效试验 5、农药毒性和毒理6、农药环境毒理Pseticide chemistry四 、 农药在国民经济中的重要地位 全世界因病、虫、草害造成粮食的严重 损失可达 左右。 农药可挽回损失约 15% ，但仍有 35% 的 农作物损失于病、虫、草害。Pseticide chemistry我国每年发生病虫害的面积为22～24亿亩 次，化学农药的防治面积可达18～20亿亩次. 挽回: 粮食约1500多万吨， 相当于300多万吨化肥增产的粮食 可供6千万人口一年的口粮Pseticide chemistry一般来说，每使用 1 元钱的农药，可增加 2.5元农产品收益。 农药的应用面很广，除农业外 在林业、牧业、卫生防疫、 粮食贮存、水果及蔬菜保鲜、 调节农作物生长以及工业生产、 国防建设等方面都有其特殊作用。Pseticide chemistry五、农药的利与弊 利：相对其它防治措施，其突出优点是： 1、高效（田间可达90%防治效果） 2、速效（很短时间内，甚至几分钟内） 3、方便（各种剂型、匹配施器械） 4 、 适应性广 （大多数农药品种的施用没有 地域及生物种群的限制） 5、经济效益显著（投入与产出比一般在3-4 倍，甚至可达30-50倍）Pseticide chemistry弊： 1、对非靶标生物的直接毒害 靶标： 非靶标：由于农药缺乏选择性，在杀灭害虫的同时，往往 也将这些天敌杀伤，因而造成所谓害虫 危害。2、对环境的污染 （分解物、残留物） 3、导致害物产生抗药性（由于农药不合理使用）Pseticide chemistry农药可以完全被取代吗？任何一种防治方法都不是十全十美 的，都在一定的时空条件下发挥一定的 作用，同时也就存在一些问题。Pseticide chemistry1、农业防治 利用农业耕作；栽培技术；培育抗病虫 品种；合理作物布局；轮作倒茬；科学施肥灌 水等措施。 2、物理防治 应用光、电、微波、超声波、辐射、机械 等。如利用黑光灯可以诱杀棉铃虫。Pseticide chemistry3、生物防治 （1）利用有益的活体生物本身来防治。 （ 2 ）生物农药：生物体的代谢产物或释放的 毒素。 4、基因工程防治 将害物的致死基因导入农作物中，培育 成抗虫、抗病作物。Pseticide chemistry六、 农药分类1、根据来源化学农药 植物农药 微生物农药2、根据药剂作用方式、触杀剂 、趋避剂 拒食剂等Pseticide chemistry3．根据作用对象 4．根据化学结构 七、农药的命名 中文通用名称的命名原则： 1、 农药品种的统一名称 （1）对化学结构简单，可直接采用中文化学 系统名Pseticide chemistry（2）对结构复杂，可采用所含元素或官能团 加以定名。 （3）通用名称不采用数字命名。 2、 农药单一制剂名称 3、混合制剂 也包括上述三个部分，其通用名 可采用各有效成分通用名的词头或代词组成Pseticide chemistry4 、 试制品或我国未生产的国外品种，一律 使用暂定名或使用国际农药通用名的译名 5 、 拟定通用名称，可参考我国农药命名中 已习用的某些代词。Pseticide chemistry八、 农药毒理 农药毒理学是研究作为农药的 对有机 体有害作用的学科（包括质和量两方面）农药对机体的毒害作用可以分为两种Pseticide chemistry1、 急性毒性： 例1：对大多数动物来说，较小剂量的As2O3( 砒霜)所产生的中毒症状比大剂量的NaCl要严重 例2：一滴H2SO4置于皮肤上所产生的危害比 滴入眼睛内要小得多。Pseticide chemistry急性毒性最常用的测量尺度是 LD50。 通常以毫克/千克（mg/kg）表示。，即给药的方式有经口（灌胃）、经皮（涂 到皮肤上）、经呼吸道（从空气中吸入）三 种 急性毒性的另一个常用指标是LC50。 常用毫克/立方米表示。 （mg/m3）Pseticide chemistry化学物质的毒性分级标准毒性级别 LD50（mg/kg）剧 毒 高 毒 中等毒 低 毒 微 毒 无 毒＜1 1～50 50～500 500～～15000 ＞15000Pseticide chemistry农药急性毒性分级标准 高 毒大鼠经口LD50 （mg/kg） 大鼠经皮LD50 （mg/kg） 大鼠吸入LC50 （mg/m3）＜50中等毒50～500低 毒＞500＜200200～1000＞1000＜22～10＞10Pseticide chemistry2、 慢性毒性测试（血、尿 、其他排泄物） 供试动物 不同浓度农药试验解剖 、 组织学检查 最后决定该药的最大无作用量，最小中毒量，确实 中毒量。Pseticide chemistry农药的慢性毒性的大小，一般用最大无作 用量或每日允许摄入量（ADI）表示。 （单位mg/kg） 在确定安全系数时，应主要考虑两个因素： 1、动物种属间的差别 2、种属内存在的统计性质方面Pseticide chemistry九 、 农药代谢原理 代谢：与维持生命有关的化学反应的总和，分为 蛋白代谢、 以及酶介代谢 农药代谢：生物体对进入其体内的农药通过多种 酶对农药所产生的化学作用（生物转化）Pseticide chemistry酶在代谢外源化合物方面起着两种相关的作用 1、代谢引起化合物分子结构的变化。 2、代谢产物更具极性，更易溶于水，从而导致 容易从体内排出。Pseticide chemistry代谢： A：初级代谢反应 B：次级代谢反应Pseticide chemistry代谢对农药的影响： （1）代谢对农药的选择活性具有重要意 义，它在药剂对人或家畜的安全性上起着 决定性作用。 （2）农药的代谢程度是它们在土壤、植 物和动物体内产生持效的决定因素之一。 （3）代谢作用往往与害物抗性的增加有 关，这是一种有害作用。Pseticide chemistry如:许多农药含有酯，酰胺和磷酸酯等基团， 它们易于被水解酶所进攻。对R---O---P键起作用的水解酶称为O酶酶对 对RO ROR键起作用的水解酶称为NH R键起作用的水解酶称为酰胺酶（以上是根据作用对象的特征来命名）Pseticide chemistry例：马拉松在动物体内的解毒代谢，就是由 羧酸酯酶催化的羧酸酯键的断裂造成的。H3CO H3COS P S CH2COOC2H5 CH2COOC2H5羧酸酯酶H 3CO H 3COS P S CH 2COOH+C2H5OHCH 2COOC2H 5Pseticide chemistry用 2,4-D 酯是易于渗入杂草中，然后经酯酶催化水解 放出具有生物活性的 2,4-D, 从而发挥除草作用（代谢 激活）O Cl Cl O O R 羧酸酯酶 Cl Cl OO OH+ HORPseticide chemistrymfo:（微粒体单氧化酶，也称微粒体氧化酶 或 。）R-H+O2+[2H]R-O-H+H2O这类酶系的第一个特征是具有间接的还原能力Pseticide chemistrymfo系在农药代谢中的重要反应可分为五类： （1）C―H键中插入氧 如：R-CH2-HO2R-CH2-OHRO2ROHPseticide chemistry例：西维因（杀虫剂） mfo 在 NADPH 和氧 分子存在下，发生氧化代谢。OOOONH CH3NH CH3NADPHO2HOOONH CH3HOPseticide chemistry（2） O-或N-去烷基反应R-OCH3 R-NH-CH3O2R-O-CH2-OH R-NH-CH2-OHR-OH R-NH2O2Pseticide chemistry例：OOOONHOHNH CH3NADPHO2OO NH2HCHOPseticide chemistry（3）环氧化反应例：CH2 H2COO[O]OONH CH3ONH CH3NADPH , O2OPseticide chemistry(4) 硫被氧取代例：R O R O RSRO P O OP OS[O]R O RH3C O P O H C O3O N+O-[O]H3C O P O H C O3OO N+O-Pseticide chemistry(5) 氧与硫或氮原子配位形成亚砜和砜 R-CH2-S-CH3 RCH2-SO2-CH3[O]R-CH2-SO-CH3[O]氮氧化合物的形成 [O] R-N（CH3）2R-NO（CH3）2Pseticide chemistry例：甲拌磷在植物体中代谢。R O RO S P S S CH3R O ROS P S S O CH3R O ROS P SO S O CH3Pseticide chemistry谷胱甘肽（GSH）在农药降解中也起着重要作用 谷胱甘肽S-转移酶 （1）谷胱甘肽S-环氧转移酶O OGSHO SGOHPseticide chemistry（2）谷胱甘肽S-芳基转移酶例：3S H3C O P O H C OGSHN NN GS NS H3C O P H3C O OHPseticide chemistry又例：Cl N NH NRNNH RGSHGS N NH R N NH R+HClNPseticide chemistry其它结合作用 葡糖苷酸是主要的结合物。OHOHOOH OH O P O OOH H H HO HO HH O HO O P ON O NHOHUDPGA结构OPseticide chemistry例：西维因被UDPGA代谢OOOHNH CH3OGAH2OUDPGA[O]OOONH CH3ONH CH3UDPGAOHO GAPseticide chemistry在昆虫或植物中往往生成葡糖结合物。 UDPG）代替UDPGA作为葡糖的给予体。OH OH（HOOH O O N P O O OH P O O OH O H H OHH OH HO HOHOHOOH OH O P O OOH H H HO HO HHNH O HOUDPG结构O O P ON O NHOHOPseticide chemistry例：除草剂2,4-二氯丙酰苯胺被UDPG代谢O ClClNHCH3 H2OCl ClNH2UDPGCl ClNH GPseticide chemistry硫酸酯结合物可以在许多脊椎动物及 水陆两栖生物对外源化合物的代谢物中 找到。(3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯,PAPS)NH2 N NO O-O O P OH O ONNS OOH OPAPS结构O-P O-OPseticide chemistry2ATP+SO2-酶4Mg2+PAPS+ATP+焦磷酸氨基酸结合物大多在脊椎动物代谢中可以找到例：除草剂草克乐（ chiorthiamid ）首先降解成除草 剂敌草腈（ Dichlobenil ），然后水解得到 2 ， 6- 二氯 苯甲酸再和甘氨酸结合。Pseticide chemistryS NH2ClNCl ClClHOH2OOClCl草克乐敌草腈NHClOH OO甘氨酸ClPseticide chemistry十、农药残留与环境污染 农药的 毒性，亦称残毒。(农药施用后不易分解 ,部分残留在土壤、作物和环 境中，也包括其代谢物。)Pseticide chemistry农药残毒的三个主要来源是：1 、施用农药后药剂对作物的直接污染 2、 作物对污染环境中农药的吸收 3 、生物富集与食物链（见图）Pseticide chemistry植物落叶枯草土壤鸟、小型兽如麻雀、田鼠等环型动物如蚯蚓节足动物如昆虫等大型兽如狐狸等猛禽如鹰、猫头鹰等陆生动物的生物富集与食物链模式途径Pseticide chemistry喷药后药剂 散落在土壤中食鱼鸟类 随雨水或灌溉水流入湖河中肉食性鱼类水中生长的浮游生物、水生植物草食性鱼类水生动物的生物富集与食物链模式途径Pseticide chemistry生物富集与食物链试验报道：喷洒毒杀芬撒落田地中部分被排入附近水域中 使水中含有 1ppb（10-9）水中生长的藻类不断吸收（储积为0.1―0.3ppm） 食藻小鱼检测达3ppm 大鱼体内达 8ppm 食鱼水鸟达 39ppmPseticide chemistry农药残毒所造成的污染是多方面的： 1、对环境的污染 有机氯杀虫剂在土壤中的消失情况 农 药 消失95%需要的时间（年） 界 限 平 均 DDT 4~30 10 狄氏剂 5~25 8 林丹 3~10 6.5 氯丹 3~5 4 碳氯特灵 2~7 4 七氯 3~5 3.5 艾氏剂 1~6 3Pseticide chemistry有机磷农药在土壤中的残留时间有机磷制剂 乐果 马拉松 对硫磷 甲拌磷 乙拌磷 二嗪农残留时间（天） 4 7 7 15 30 50~180Pseticide chemistry2、 对自然界各类动物的污染 3、 对 的污染 4、 对 的污染Pseticide chemistry农药残毒的防治 （1） 现有农药的合理使用 （2） 农药的安全使用 ① 制定出各种农药的允许应用范围（见表）。② 制定各种农药的每日允许摄入量（ADI）。ADI值 * 人体标准体重最大残留允许量=食品系数Pseticide chemistry制定食品中农药最大残留允许量的程序简示如下：动物慢性毒性试验对动物的最大无作用剂量（MNL） （乘以安全系数 102? 或104?）人每日允许摄入量（ADI，mg/kg） （食品系数，地区性的） 某种食品中某农药允许含量（科学性） （考虑多方面因素） 某食品中某农药允许含量标准（法规性）Pseticide chemistry③制定出施药安全等待期（见图 1 － 8 ， p24，）（3） 发展无污染农药Pseticide chemistry十一、农药的未来 1、从“杀死”到“调节”生物合理农药（biorational pesticides） 理想的环境化合物（ideal environmental chemicals） 生物调节剂（bioregulators） 抑虫剂（insectistatics） 抗虫剂(anti-insect agents) 环境和谐农药(environment acceptable pesticides 或 environment friendly pesticides )Pseticide chemistry2、 未来的农药将会更安全、更高效 3、 21世纪农药的特点 （1） 环境相溶性好 （2） 高 （3） 好 （4） 市场潜力大Pseticide chemistry第二部分杀虫剂及其它动物害物防治剂2.1 有机氯杀虫剂 2.1.1 引言 有机氯杀虫剂是具有杀虫活性的 烃的总称。特征：杀虫活性高，杀虫谱广，对温血动物毒 性低，持效期长，价格低廉Pseticide chemistry2.1.2 作用机制 三类有机氯（DDT、BHC、HCCP）杀虫剂 均为 毒性物质。Pseticide chemistry2.1.3 DDT及其类似物 2.1.3.1 DDTHClO浓H2SO4,-H2OCl+Cl Cl+ ClCl ClClCl Cl Cl ClH Cl Cl+H Cl70％，有杀虫活性20％，杀虫活性弱Pseticide chemistry2.1.3.2甲氧DDTHH3C O Cl Cl ClO CH32，2-双（对甲氧苯基）-1，1，1-三氯乙烷大鼠口服急性毒性LD50为mg/kg, 不会在动物脂肪中积累。至今仍然应用广泛。Pseticide chemistryH H3C O Cl Cl ClH H3C Cl Cl ClS CH3赛滴涕O CH3益滴涕在脂肪中不积累，属低残留。Pseticide chemistry2.1.4 六六六（BHC）及林丹（γ-六六六）+3Cl2hg 25-35?CClClCl ClClClCl Cl Cl Cl Cl Cl(γ-六六六异构体)（有三个a键, 三个e键）Pseticide chemistryg-六六六含量达到以上时称林丹林丹在动物体内的代谢主要是经由各种中 间过程(脱HCl)生成1，2，4-三氯苯。在昆虫体内主要降解为五氯环己烯，然后 与谷胱甘肽形成加成产物。Pseticide chemistry2.1.5 环戊二烯类含氯杀虫剂2.1.5.1 合成方法 如；六氯环戊二烯 Hexachlocyclopentadiene或HCCPCl+2Cl2 40--60? CClClCl ClClClClClCl+2Cl2130-160? CCl Cl Cl ClClClCl Cl500-560? CCl Cl Cl Cl+2Cl2Cl Cl ClClHCCPPseticide chemistry环戊二烯类杀虫剂是高度氯化的环状碳氢化 合物，通常可以用双烯加成反应制取。 六氯环戊二烯（ HCCP ）是制备这类杀虫 剂共同必需的原料，发生 反应或二聚反 应得到杀虫产物。Pseticide chemistry例1:氯丹（Chlordan）Cl Cl Cl Cl Cl ClCl Cl Cl+Cl Cl ClCl2Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl ClPseticide chemistry氯丹对酸稳定，在碱作用下 失去氯化氢生成没有杀虫活 性的产物。例2 七氯（Heptachlor）合成方法：Cl Cl Cl Cl Cl ClCl Cl Cl Cl Cl Cl ClCl2七氯是一个广谱的胃毒和触杀药剂，对蝇和蟑螂有较好 的防效。Pseticide chemistry例3：硫丹（Endosulfan）Cl Cl Cl Cl Cl Cl O O S O硫丹是一种具有触杀和胃毒作用的广谱杀虫剂，对 棉铃虫有很好的防效。其动物代谢产物为环状硫酸 酯和环状二醇 Cl ClCl Cl Cl Cl OH OHPseticide chemistry（合成方法）：Cl Cl Cl Cl ClH H OCl Cl Cl Cl O Cl Cl O O O CH3 CH3+ ClO O OCH3 CH3Cl Cl Cl Cl OH Cl Cl OHClCl Cl O O Cl S OH2OSOCl2Cl ClPseticide chemistry2.1.5.2 HCCP与双环亲双烯物的加成产物例 1 艾氏剂（Aldrin） 降冰片二烯与HCCP发生Diels-Alder反应形成产物Cl Cl ClCl Cl ClCl ClCH+Cl Cl ClCHCl艾氏剂用作土壤杀虫剂，LD50大鼠67mg/KGPseticide chemistry例2 狄氏剂（Dieldrin）合成有两条路线：ClCl Cl ClClCl Cl+OCl Cl Cl OCl ClCl Cl ClCl Cl[o] 防治疟蚊和采采蝇， 残留，脂肪中富集 LD50大鼠40-87 mg/KGPseticide chemistryCl例3 异狄氏剂（Endrin）可通过艾氏剂的异构体异艾氏剂的环氧化来合成。ClCl Cl Cl Cl Cl ClClCl ClCH+ClCl ClCl Cl ClCHClCl六氯降冰片二烯Cl Cl Cl异艾氏剂[O]Cl Cl Cl O作用于蚜虫、毛毛虫、 刺吸口器害虫、杀鼠 LD50大鼠7-17.5 mg/KGPseticide chemistry异狄氏剂主要转化成亲水性的代谢产物。在家蝇中 半笼状酮可能是主要代谢产物Cl ClCl Cl ClCl Cl Cl Cl ClOClClHO半笼状酮 无杀虫活性Pseticide chemistry2.2 有机磷杀虫剂 2.2.1 引 言 磷 有机磷化合物Pseticide chemistry⑴ 有机磷化学起于 年Lassaigne(吉恩? 路易斯)用磷酸与醇反应制备磷酸酯的工作。 ⑵ 19 世 纪 末 和 20 世 纪 初 ， 德 国 的 Michaelis( 麦可利斯 ) 学派为有机磷化学的发 展奠定了基础。Pseticide chemistry⑶ 20世纪初以后，俄国Arbuzov学派在三 磷酸酯方面的研究，从而导致著名的 反 应的发现。⑷ 到 20 世纪 30 年代，有机磷化学经历了 100 年的缓慢发展过程，这期间主要集中 于实验室的基础研究。Pseticide chemistry⑸ 第二次世界大战前后，由于发现有机磷 化合物具有强烈的生物活性，才使这一领 域的研究工作得到飞速的发展。⑹ 年，Lange首先在二烷基磷酰氟上 发现有机磷化合物异常的生理作用。Pseticide chemistry⑺ 二次世界大战期间，英国的Saunders 合成了神经毒剂，其中二异丙基磷酰氟 （DEP）就是一个很好的实例。H3C H3C O H3C O P O CH3 FPseticide chemistry⑻ Schrader(施拉德)等人 年发现了具有下列通 式结构的化合物对昆虫表现触杀作用。自此以 后，他们获得了多种有效成果，为有机磷杀虫 剂的发展作出了卓越的贡献。O R1 N R2 P R O R3R1，R2，R3=烷基 CH3COO）R=酰基（Cl、F、SCN、Pseticide chemistry⑼ 1941年Schrader等发现内吸杀虫剂八甲磷（ OMPA ），还发现了一些具有杀虫作用的焦磷 酸酯，如四乙基焦磷酸酯（TEPP）。O H3C H3CN P O O CH3 P N CH3 N CH3 CH3 O H3C O P H3C O O O O CH P 3 O CH3H3C NCH3（OMPA）（TEPP）Pseticide chemistry⑽ 1944年Schrader等发现了E605号化合物即对 硫磷。S H3C H3C O O P ON+SO O-H3C O P O H3COSCH3CH3（E605）S H3C O P H3C O OCl N（倍硫磷）SO+OO-H3C O P O H3COCH3N+O-（氯硫磷）（杀螟松）Pseticide chemistrySchrader 对有机磷生物活性化合物提出了如 下通式：R1 P R2 O AcR1，R2= 烷基、烷氧基、胺基 Ac=酰基（酸根）Pseticide chemistry⑾ 1950年美国氰胺公司推出重要的低毒杀虫剂马拉硫 磷。 SH3C O P S H3C O COOEt COOEt⑿ 1951 年德国Bayer公司开发的具有植物内吸作用的杀 虫剂内吸磷S H5C2 O H5C2 O P O S C2H5Pseticide chemistry⒀ 1952年Perkow反应的发现，为乙烯基磷酸 酯类杀虫剂的合成提供了一个便利的方法。O H3C O P H3C O H O Cl ClH3C O H3C O O P O CH3 O NH CH3Pseticide chemistry⒁ 1970年代以来，出现含手性磷原子的丙硫 基磷酸酯类杀虫剂。S H5C2 O P O n-Pr SClClSClH5C2 OP OSCH3n-Pr SO H5C2 O P OBrS n-PrPseticide chemistry有机磷化合物的优点： ① 结构变化的可能性非常巨大。 ② 有机磷杀虫剂应用广泛。 有机磷化合物的不足: ① 存在抗性问题。 ② 某些品种存在急性毒性过高和迟 发性神经毒性问题。Pseticide chemistry2.2.2 磷化合物的结构、分类与命名 2.2.2.1 磷原子的电子结构 中性磷原子的电子结构是 ,磷能形成四配位五价或更高配位化合物。Pseticide chemistry磷原子的电子结构：1S22S22P63S23P3K L M1S2S2P3S3P3dspxpzpydx 2dx2-y2dxzdxydy z磷原子轨道形状s-spx-spx-pxpz-pz磷原子与相邻原子轨道交盖图Pseticide chemistry2.2.2.2 磷化合物的分类磷化合物可以按连在磷原子上σ键的数目加 以区分。Pseticide chemistry配位数参与杂化的轨道几何图型空间构型12SPSP2或SP2+?直线L1P-LL2 P三角平面P3P3或SP3（不等性） 三角锥L1L1L2 L3L14 5SP3 SP3d四面体L2P L3L4L2 L3P L5L1 L2 PL4三角双锥 四角锥L5L3 L56sp3d2八面体L2 P L3 L6L1 L4L4Pseticide chemistry一、二配位磷化合物具理论意义，无实用价值, 五、六配位化合物属磷的高配位化合物三、四配位磷化合物具有广泛的实际用途, 有机磷杀虫剂基本上都是 配位的磷酰基化合物Pseticide chemistry2.2.2.3 三配位磷化合物 三配位磷化合物呈 构型。 不是纯 P3 杂化的 90°，也不是纯 SP3 杂化的 109.28? 三配位磷化合物可以分为两个系列： 1 、以磷化氢（ PH3 ）为母体，得到伯磷 RPH2 R2PH、R3P2、以亚磷酸P（OH）3为母体，当羟基被烷基 或芳基取代后得到，亚膦酸RP（OH）2、次亚 膦酸R2POHPseticide chemistryP（OH）3、RP（OH）2和R2POH中的羟 基可被卤素或氨基取代，得到酰卤和酰胺。P（OH）3、RP（OH）2和R2POH中的氧 可被一个或多个硫原子代替，得到相应的硫代 类似物。Pseticide chemistry含游离酸的三配位磷化物，都存在互变异 构平衡。HO P HO OHHO P HOO RO P OH H RORO P R OO HPseticide chemistry2.2.2.4 四配位磷化合物⑴ l盐 l盐是仅含 个σ键不含π键的四 配位磷化合物，磷原子为 杂化，呈 四面体构型。Pseticide chemistryR 3P + R + .R 4P+其中 R 为 H,CH3,C6H5,OR’,SR’,NR2,F,Cl 如 PH4+, PCL4+, Pph4+当l盐中四个基团互不相同时,形成手性 l盐,通过拆分可得到一对对映体。Pseticide chemistry⑵ 磷酰基化合物 该类化合物是含有 4个σ 键和一个 π键的化合 物.其通式为:R R R P MM=O, S, CR2, NR…等 R( 同上)下面将以磷酰基化合物为例,讨论这类化合物的结构 和性质:Pseticide chemistryR R P O R (其中P=O键的性质曾经引起广泛注意)这类化合物中,磷原子以SP3杂(te),其中P=O(S)键除 了σ键外,还有dπ-pπ。(见磷氧双键结构图)Pseticide chemistry磷氧双键结构（P为SP3杂化、O为SP2杂化）3dxz 2pztr te P O3dxz2pz2py z yte P Odi?xO：（由于?键的拉力作用） 调整为SP杂化3dxy?Pseticide chemistry所以 P=O 键写成双键形式只是一种习惯， 应为如下形式:PO（反馈键）Pseticide chemistry四配位磷化合物稳定性很高。 具有 性。绝大多数有机磷农药也具有P=O键或P=S键。Pseticide chemistry2.2.2.5磷化合物的命名命名原则与范围 在中文命名中主要以《英汉化学化工词汇》 为依据，英文命名尽可能采用 IUPAC 、 CA 等方 法。Pseticide chemistry2.2.3 有机磷杀虫剂的合成 2.2.3.1 含磷原料及中间体 （1）元素磷 是制备PCl3、P2S5（液体状态下组成为P4S10）的起始 原料。 Ca3(PO4)2+3SiO2+5C 3CaSiO3+1/2P4+5COPseticide chemistry(2) PCl3P4 +6Cl2 (3) POCl32PCl3+O2 PCl3+H2O+Cl2 PCl3+Cl2+SO24PCl32POCl3 POCl3+2HCl POCl3+SOCl2Pseticide chemistry(4) PSCl3 PCl3+SAlPSCl3(5) P4S10P4+10S (6) PCl5 PCl3+Cl2 PCl5Pseticide chemistryP4S10(7) O，O-二烷基二硫代磷酸SP2S5+4ROH2RO P SH O R+ H 2SPseticide chemistry（8）硫代磷酰氯 PSCl3 + ROHRO S P Cl ClNaOH/ROHS RO RO P Cl[在有机磷杀虫剂中最常用的为(MeO)2P(S)Cl和(EtO)2P(S)Cl.]Pseticide chemistry(9) 亚磷酸酯亚磷酸二烷基酯：OPCl3+3ROH亚磷酸三烷基酯：RO ROP H+ RCl + 2HClPCl3+3ROH+R?3NRO P OR RO+3 R?3N? HCl[叔胺为缚酸剂，一般为二甲苯胺、三乙胺]Pseticide chemistry也可用酯交换的方法制备：PCl3+3 H5C6 OHOC6H5 H5C6O P O C H 6 5+3HClOC6H5 H5C6O P O C H 6 5+3MeOH(MeO)3P +3C6H5OHPseticide chemistry(10) 磷酰氯OPOCl3 +ROCl ROP ClROH/BRO O P O Cl R（也可用亚磷酸二烷基酯直接氯化）O RO P + Cl 2 O H RO RO P Cl RO+ HClPseticide chemistry(10)硫（醇）代磷酸盐 这是制备硫（醇）代磷酸酯杀虫剂的关键 中间体。O RO H+ P S NH RO HRO O P O H R+ S + NH3Pseticide chemistry(11) 通过硫代磷酰氯的水解、磷酰氯与硫化钾反应或磷 酸三酯与硫氢化钠反应，均能得到硫（醇）代磷酸盐。RO RO PS ClNaOHR OO SNa+P R OO RO P O SNa RRO RO PO+K2SROOClP +KCl R O SKPseticide chemistryRO RO PS OROO P O+NaSHNaS(12)膦酰氯及硫代膦酰氯 这类中间体中最重要的是 O-烷基烷基（芳基）膦 酰氯及其类似物。Pseticide chemistryRCl+PCl3+AlCl3R Cl O P ClH2ORP+Cl3Al-Cl42R1OH -RClREtSH/KClS P Cl+EtClClR1OH/BR1OH/BR P R O Cl1OR P R O Cl1SPseticide chemistry(13)磷酰胺 三氯氧磷或三氯硫磷开始，与仲胺或伯胺反 应。首先得到磷酰二氯，后进一步与胺或醇反应 得到。R2NHHCl (R2NH) +Cl3PO(S) -2HClR O R NP Cl ClROH/B:2R2NH-R2NHHClR O R N P R N Cl RR O N R P O R ClPseticide chemistry2.2.3.2 磷酸酯 主要包括芳基酯、乙烯基酯、肟酯。RO P RO O Ph O RO P RO O H H O H RO RO P O N O H H制备方法如下： （1） 芳基磷酸酯 （对氧磷的合成）Pseticide chemistryO H5C2 O P H5C2 O Cl+ Na O70℃，2h 乙腈NO2O H5C2O H5C2 O PONO2Pseticide chemistry（2） 乙烯基磷酸酯亚磷酸三烷基酯与 α- 氯化羰基化合物反应时，生 成乙烯基磷酸酯。是 反应或叫Perkow重排。α-卤醛
α-卤酮 α-卤酯卤素不同反应活性也不一样。 Cl
IPseticide chemistryRO PO R2 R1 R3PerkowRO R O P ROOR1R2 Cl R3ROOO R O R O PR2 R3reactionR1 O ArbuzovArbuzovPerkowPerkow反应已成为乙烯基磷酸酯类杀虫剂制备中最重要的方法Pseticide chemistry例 DDV的制备：(MeO)3P +O=CHCCl360-70℃Me O P MeOO H O Cl Cl+MeClH3C O P O CH3 H3C O+O CH CCl3H3C O H3C OP+OCH3 Cl CH CCl2O-CH3Cl Me O P MeO O O H Cl ClPseticide chemistry(3) 磷酸肟酯二烷基磷酰氯也能在缚酸剂存在下或与碱金属盐反 应，生成磷酸肟酯。如驱虫磷制备：O H 5C 2O H 5C2 O PClO+HO N OB：O H5C2O H5C2 O POO N OPseticide chemistry2.2.3.3 硫代磷酸酯 硫代磷酸存在如下互变异构平衡，因此它的 酯也可以为 和硫（醇）两种类型。S P RO OHRORO ROS P OH+RO P R OSH OPseticide chemistry（1）硫（酮）代磷酸酯 是有机磷杀虫剂中最重要的类型。常见的 有芳基酯（包括芳杂环酯）、β-烷基硫乙基酯、 肟酯等。RO P RO O PhROSRO PS O S RRO P ROS O N R1 R2Pseticide chemistry例 杀螟松的合成：H3C O H3C O S P Cl+HONO2CH3K2CO3/60~80℃H3C O H3C OS PONO2CH3Pseticide chemistry(2) 硫（醇）代磷酸酯主要包括 A 、 B 两类，手性磷原子的不对称硫（醇 ）代磷酸酯C，主要是丙硫基的化合物。RO P RO SAO O R1RO P R OO SBSR1O RO R1S P OCPseticide chemistry如氧化乐果的合成：H3C O P H C O S Na3O+Cl ONH CH3H3C O P H CO S3O O NH CH3氧化乐果Pseticide chemistry2.2.3.4 二硫代磷酸酯二硫代磷酸也存在互变异构平衡，即二硫（酮、醇 ）代磷酸酯（简称二硫代磷酸酯）和二硫（醇）代磷酸 酯。HO P HSS OHHO P HSS O H+HO P HSSH OPseticide chemistry（二硫（酮、醇）代磷酸酯）（二硫（醇）代磷酸酯）RO P ROS SRRO P RSO S RPseticide chemistry二硫（酮、醇）代磷酸酯 可用二硫代磷酸盐与卤代烃反应制备（如保棉磷）H3C O H3C O S P S Na+Cl N NONH3C O H3C OS P SN NON保棉磷Pseticide chemistry2.2.3.5磷酰胺酯作为杀虫剂的含 P-N 键的磷酰基化合物主 要有两种类型：RO P R1OO N R2 R3RO P RSO N R2 R3（其中R1=烷基、芳基R2 、R3=烷基、氢）Pseticide chemistry例：甲胺磷合成方法先氨化后异构化。（催化剂可以用CH3I或Me2SO4）H3C O H3COS P Cl+2NH3H3C O H3C OS P NH2催化剂H3C O P H3C SO NH2H3C O H3C OS P NH2CH3IH3C O H3C OP+S CH3 INH2-CH3IH3C O P H3C SO NH2Pseticide chemistry2.2.3.6 焦磷酸酯(RO)2P(O)Cl H2O/B: (RO)2P(O)OH Cl(O)P(OR)2 (RO)2P(O)OP(O)(OR)22.2.3.7 膦 酸 酯作为杀虫剂的膦酸酯主要有两类，主要以苯硫磷和敌 百虫为代表。O R P R1 O O PhRO RO P OH O Cl Cl ClPseticide chemistry例如苯硫磷的合成：SS H 5 C6Na OH5C6 P H5C2 O Cl+NO2H5C2OPONO2Arbuzov反应是形成P-C键的好方法，由亚磷酸酯与卤代烷 通过形成l盐中间体，最后得到膦酸酯：Pseticide chemistryR O R O P R OR1 ClCl-R O + RO P R1 ROO RO RO P R1RClPseticide chemistryMichaelis-Becker反应。（RO）2P（O）M +R1X （RO）2P（O）R1 +MXPseticide chemistry二烷基亚磷酸酯对羰基化合物的加成，也是形成 P-C键的一类重要方法。例敌百虫的制备：O+H3C O H3C O POHCl Cl ClH3C O H CO P3O Cl Cl OH ClPseticide chemistry2.2.3.8 次膦酸酯H5 C6 H5C2 O P Cl（含两个P-C键的次膦酸衍生物，在有机磷杀虫剂中 不占重要地位。）Pseticide chemistry2.2.3.9 磷酰氟例如沙林毒剂的合成：O P FH3C ClO PNa F + + Cli-Pr OHH3C i-PrO沙林（氟置换相应的氯原子）Pseticide chemistry从容易得到的二氯磷酰氟为起始物合成。Cl Cl O P+ Fi-PrO Hi-PrO i-PrOO PHCl + F丙氟磷Pseticide chemistry2.2.4 有机磷杀虫剂的重要化学反应 反应： 、磷酰化、去烷基、 光解、热解等。 、Pseticide chemistry2.2.4.1 水解反应 磷酰基化合物由于P=O（S）强极 性键的存在，容易与亲核试剂发生亲核 取代反应。 水解结果往往造成 键或P-N键或 P-S-C 键的断裂，最终使杀虫剂失去活 性。Pseticide chemistry其反应速度为： A + B C + D dx/dt=K2(a-x)(b-x)当B大量过剩而浓度不变时，成为假一级反 应，上列公式简化为： dx/dt=K1(a-x) 水解速度常数K1、K2 酯的半衰期t50Pseticide chemistry常见的有机磷杀虫剂在PH6和70℃时的半衰 期（见水解速率表）。半衰期用小时计对氧磷 28.0 杀螟松 11.2 乙拌磷 32.0 马拉硫磷 7.8 敌百虫 3.2 对硫磷 43.0 倍硫磷 22.4 甲拌磷 1.75 马拉氧磷 7.0 毒虫畏 93.0 甲基对硫磷 皮蝇磷 三硫磷 敌敌畏 8.4 10.4 110.0 1.35Pseticide chemistry（1） 磷酸酯 磷酸酯键P-O-C水解时，存在P和C两个亲电中 心，而且前者为硬酸中心，后者为软酸中心。OAOH-RO P R1OO OAR O P O R1O OH-AO-HO P ROO O R1O-O P+AOHR OO R1Pseticide chemistry（2）硫代磷酸酯硫（醇）代磷酸酯的水解活性比相应的磷 酸酯高许多倍。H5C2O H5C2 O O P S NO2H5C2O H5C2 O O P O NO2水解速率比对氧磷快22倍H5C2O H5C2 S O P O NO2（对氧磷）发生在对硝基苯酯上的水解比对氧磷快470倍。Pseticide chemistry硫原子比氧原子易于极化.磷酸酯与硫代磷酸酯对水解的稳定性有如下顺序R O P ROS&OR 1R O P ROOROO P SR1&O R1 R OPseticide chemistry（3）磷酰胺酯 仲胺的磷酰胺极耐水解. R2N ＞RNH＞＞ RO因此磷酰伯胺比磷酰仲胺 稍易水解，但仍比磷酸酯稳定的多。i-Pr NH O P i-PrNH F丙胺氟磷i-Pr O P i-PrO丙氟磷CH3 O H3C N P H3C N CH3 FO F（它们水解速率比甲氟磷快1.4万倍）甲氟磷Pseticide chemistry（4）膦酸酯 膦酸酯中磷原子的有效正电荷比相应的磷酸 酯多，亲电性强，易于发生 取代反应。 如:对氧磷的膦酸类似物在 PH8? 3的缓冲液中 的水解速度比对氧磷快39倍。H5C2 O P H5C2 O NO2 OH5C2O O P H5C2O O NO2对氧磷Pseticide chemistry（5）催化作用 许多金属离子对有机磷化合物的水解有催化 作用。 如：Cu2+催化苯硫磷和对硫磷的水解速 度分别增大47.6和20倍。Pseticide chemistry2.2.4.2 磷酰化性质X P R O O R R OR ONuRO PX+NuRO-磷酰化产物RO P R O O CH2 R1 R O XNuRO PX Nu CH2 R1 + -O烷基化产物Pseticide chemistry亲核试剂对磷四面体的反应活性顺序为：F ? & ?OH & PhO? & PhS? & Cl? , Br? , I? , S2O32?对碳四面体的活性顺序为：S2O32?&?SH&I?≡(RO)2POS? &? OH&Br?&PhO? &? Cl &? F硬碱利于进攻 原子，软碱则利于进攻 原子。Pseticide chemistry磷酰化反应实质上是一类范围广泛的磷原子 上的亲核取代反应。 如有机磷杀虫剂抑制酯酶的活性、对动物的 毒力等都归因于磷酰化反应。水解反应可以视为一种特殊的反应Pseticide chemistry当醇、胺、磷酸酯阴离子、酶与磷酰化剂反应时，将 分别得到磷酸酯、磷酰胺酯、焦磷酸酯和磷酰化酶。HO R1 H2N R1RO P ROO+OAO P O-O R O R 酶 -OHR O R O P O R1 O R O NH R1 P RO O OO+ +-OA+ +H+-OAH+O R RO P O P R O O R O RO P O 酶 RO+-OA-OA++H+Pseticide chemistrySchrader曾提出具有生物活性的磷酰基化合物 应有如下通式:R1 P R2 O(s) R1 N R2 P N O(s)+ Acy l+Acy lClark改进了上述“酰基”模型.O P X-Y =Z O P X +=Y-Z-Pseticide chemistryHO P HOO X-Y =Z-AHO A P HO O+X=Y+ Z-Pseticide chemistry有机磷杀虫剂也是一类重要的磷酰化剂。 例如：DDV，对氧磷和保棉磷氧化物等。H3C O P H3C O O Cl O CH2 (X) (Y ) (Z) Cl A-H DDV H3CO P H3CO O+AO CH HCCl ClPseticide chemistryRO P RO H-AO(Z)O O NO－RO P ROOOO (X)N(Y)O+ +H AO N+O对氧磷RO P RO H-A O CH2 (X) (Y)N N NOOO ORO (Z) RO PO A+CH2O+HN N N保棉磷Pseticide chemistry2.2.4.3 烷基化性质 当亲核进攻发生在磷酸酯酯基的 α-碳上时，引 起磷酸酯的脱烷基反应。O RO RO P O CH3 O+-SR1R O P RO O O-+CH3SR1O R O P R O O R+R2NH R O R OPO-+RR2NH+Pseticide chemistry烷氧基作为亲核试剂H3C O H3C O P H3C O O P H3C S O-+CH3OCH3+S CH3OCH3O-H3CO P H3C OOO CH3 O P-+-SCH3H3C O H3C OO+CH3SCH3Pseticide chemistryP=S酯的烷基化活性比P=O酯低。R1 P R2 O CH3 O(S)R1 = O 2 NOOOCH3SCH3OCH3OCH3&R2 = O 2 N O O&CH3O&CH3O&CH3O&CH3&CH3Pseticide chemistryP=S磷酸酯异构成P-S酯的反应通常包括以下三 种情况： （1）重新烷基化O P RO P RO S O :B RO P S-SR+ORB -R+O++OR+ B -ROR O P RO SR :B + ORPseticide chemistry（2）二酯阴离子被三酯烷基化RO 1 S O P P RO O R RO 2S ORO P 1SOSR P 2 OR++ORR OROO RO P 1S R+ORO 2 P OSRORPseticide chemistry(3) 自烷基化RO 1 P RO S RO 2 P S SR P 1+RO RO ROROS+O R RO RO ROORORP 2 O R OSR P 1SR P 2 O+O ROPseticide chemistry2.2.4.4 氧化与还原 在有机磷杀虫剂中， 是一个重要的反应。氧化成P=O的反应如 马拉松与硝酸反应时，仅P=S键被氧化。H3C O P H3C OSHNO3 H3C O H3C OO P S CHCO2C2H5 HC CO2C2H5Pseticide chemistryS CHCO2C2H5 HC CO2C2H5硫醚基比硫代磷酰基（P=S）更易受氧化。H5C2O P H5C2O O CH2CH2SC2H5 H5C2O S Br2,H2O H5C2O P S O O CH2CH2SC2H5Pseticide chemistry如用过量的溴或硝酸，两个硫原子都会被氧化。H5C2O P H5C2O S H5C2O P H5C2O O O O CH2CH2SC2H55Br2 6H2OO CH2CH2SC2H5Pseticide chemistry硫醇代磷酸酯的硫抗氧化性能较强 还原作用一般能使有机磷杀虫剂 活性。H5C2O P H5C2OOKMnO 4H5C2O P H5C2OO O S CH2CH2SC2H5 OS CH2CH2SC2H5Pseticide chemistry2.2.4.5 光解与热解 影响光解产物与光解速度的因素有： 1、光的强度、波长、照射时间 2、样品所处的状态（薄膜、溶液） 3、介质或溶剂的性质 4、PH值 5、是否与水或空气共存 6、是否加添光敏剂等Pseticide chemistry例：二嗪农受紫外光照射时，发生侧链烷基光氧化 反应，得到羟基二嗪农。O H5 C2 P H5 C 2 OSCH3ONhvN CH3 CH3H5 C2 O P H 5 C2 OSCH3(O)ONN CH3 OH H3CPseticide chemistry例2：甲基对硫磷在紫外光照射下，引起 排为P-S，得到S-甲基产物。H3CO P H3C O O NO2 S H3C O P H3C S O NO2 O重光Pseticide chemistry例3：紫外光照射诱发顺反异构体的转化，如速灭 磷易受光催化，无论从E体或Z体出发。H3C O P H3C O O CH3 H O C C Z-70% CO2C2H5H3CO H3C OOCH3 CH CO2C2H5P O C速灭磷O H3C O H3C OCH3 C CO2C2H5 H E-30%P O CPseticide chemistry热解： 磷酸酯受热发生顺式消除，生成烯烃。例： 反式二f磷的热分解反应H O SP(OEt)2 SHOΔOOH5C2 O P S H5 C2 O SS P O C2H5 S+ O C2H5O C2H5 HS P O C2H5 SPseticide chemistry2．2．5 作用机制 2．2．5．1 胆碱酯酶的功能 A类酯酶可水解有机磷酸酯 B类酯酶能被有机磷酸酯抑制 C类酯酶既不被磷酸酯水解，也不被 磷酸酯抑制胆碱酯酶又可分为两类： 1、乙酰胆碱酯酶（AchE） 2、胆碱酯酶 (BuchE)Pseticide chemistry乙酰胆碱酯酶AchEO H3C O CH2 CH2 O CH3 H2O + HO CH3 N CH3 OHAchE CH3 H3C3 2 N CH3OH+HO CH2 CH H C +乙酰胆碱 是在神经末梢由胆碱及乙酰辅酶 -A 在胆碱乙 酰化酶作用下合成的，并储存于突触小泡中。Pseticide chemistry线粒体 突触小泡突触示意图突触后膜突触间隙Pseticide chemistry乙酰胆碱的生理作用：2.2.5.2 乙酰胆碱酯酶的作用机制 胆碱酯（ AX ）受胆碱酯酶（ EH ）水解，公认的反 应过程如下：EH+ AXK1 K-1EH.AXK2K3 EA H2 O EH+AOHPseticide chemistry胆碱酯酶的活性区里有两个活性部位， 1、阴离子部位或 部位： （用以固定底物，从而决定其特异性） 2、酯动部位或 部位： （能催化底物水解过程）Pseticide chemistry连结部位：可能是蛋白质链上的谷氨酸阴离子。 酯动部位：一般认为是丝氨酸残基。0.5nm O H3C C O O CH2 CH2 N (CH3)3 O C Glu+EB：酶酯键 Ser:丝氨酸 His: 组氨酸 Glu: 谷氨酸ser-O-HHisPseticide chemistry乙酰化的酶酯键（EB）很弱，能快速水解使AchE恢 复活性，重新接受另一个乙酰胆碱分子。HO CH2 H3C EB C O O O C Glu CH2 N (CH3)3+O HO H ser HisAchE活性： 根据推算，在37℃时，每一分子酶一分钟内可以分 解大约30万个乙酰胆碱分子。 Pseticide chemistry2.2.5.3 磷酸酯与乙酰胆碱酯酶（AchE）的反应 （1） 酶活性的抑制 有机磷化合物在结构上与天然底物乙酰胆碱有 些类似。 有机磷离去基团片段 生成磷酰化胆碱酯酶HO RO O EB O C GluP RO O ser HO H HisOPseticide chemistry乙酰化酶是不稳定的，水解很快，而磷酰化 酶则十分稳定，两者的稳定性相差 倍以上。 磷酰化造成不可逆的抑制EH+ PXK1 EH.PX K-1K2EP+ HXPseticide chemistry（2） 酶活性的恢复 酶经磷酰化后，仍然能自发地放出磷酸并使 酶复活，这一反应称为自发复活作用或脱磷酰化 作用。EP+ H2OK3EH+ P-OHPseticide chemistry一些磷酰化酶、氨基甲酰化酶及乙酰化酶的水解速度 酰化胆碱酯酶自发脱酰基作用（CH3O）2P（0）-E（酶来自于蝇头）半衰期5h磷酰化酶CH3NHC（O）-E（酶来自于蝇头）半衰期1.2h氨基甲酰化酶CH3C（O）-E （酶来自于牛红细胞）半衰期0.14ms乙酰化酶Pseticide chemistry磷酰化AchE水解速度比正常底物乙酰化酶低 107~109倍，也低于氨基甲酰化酶。磷酸酯的作用是抑制剂，而乙酰胆碱则为一 个底物。Pseticide chemistry（3 ）磷酰化酶的老化 受抑制的胆碱酯酶经存放后，会逐渐变得不易 复活，这一现象称为磷酰化酶的老化作用。RO P ROOO-O P+O EH2O R O+ ROH+ HO E+Pseticide chemistry磷酸酯与各种酯酶的反应：E+ XPRKa E.XPRK2X-+EPR K4K3E+ PRR+EP-Pseticide chemistry对优良有机磷杀虫剂与AchE的反应常数的要求反应步骤对酶亲合力 磷酰化 去磷酰化 老化反应常数Ka K2 K3 K4AchE 来 源害虫＞人 害虫＞人 害虫＜人 害虫＜人Pseticide chemistry2.2.6 结构与活性的关系2.2.6.1 结构与抑制AchE活性的关系 （1） 某些物理化学参数的引入 Hammett常数σ Hammett方程表示 SK/K0=??K和K0分别代表取代和未取代化合物的 反应速度或平衡常数； ρ是反应常数， σ是取代基常数，Pseticide chemistry表2-9二乙基取代苯基磷酸酯物理化学参数与生物活性的关系(C2H5O)2P(O) XXO-NO2 P-NO2 m-NO2 m-OCH3 P-OCH3 -----Sp(N)Sp(N)1.120 1.119 1.097 1.096 1.096?_ 1.27 0.71 -0.12 -0.27K水解3*10-4 2.7*10-4 9.8*10-5 8.9*10-6 ---pI507.30 7.59 7.30 3.89 3.00LD507.0 0.5 9.8 500 500在磷原子上的离域能? K水解PI50 LD50取代基常数PH值为9.5时一级水解常数在15 min内抑制家蝇头乙酰胆碱50%的摩尔浓度的负对数家蝇点滴mg/gPseticide chemistry超离域能 SP(N)(Superdelocalizabitity, 代表反应性 的一个量值 ) ，并发现在超离域能、碱性水解速 度和抗胆碱酯酶活性之间有很好的相关性。电子性质：Hammett σ常数（即取代基的吸电子 和推电子性质） 立体性质：Taft的Es立体参数 疏水性质：疏水性常数π (研究三者的相对重要性)Pseticide chemistry（2） 基团效应 硫酮基和硫醇基 含 P=S 基的杀虫剂，它们在体外几乎不 能抑制AchE，必需将 P=S转化成P=O 后才 能出现生物活性。Pseticide chemistry一般而言，硫醇代磷酸酯作为抗胆碱酶剂比相 应的磷酸酯要强得多（表2-10），这就是硫醇 效应。表2-10抗乙酰胆 碱 酯 酶活性中的硫醇效应化合物 （EtO)2PO-XCH2CH2N（Et）2 ( EtO)2PO-X-C6H5I50乙 酰 胆 碱 酯 酶 X=0 X=S 10-3
10-3 4.9*10-8比值204002.8*10-7 3600Pseticide chemistry表2-11抗胆碱酯酶活性化合物I50家蝇头乙 酰 胆 碱 酯 酶（mol/L）X=S,Y=O X=O,Y=S X=O,Y=OH3CY H5C2OX P OC6H5 NO22.4*10-5 2.4*10-7 1.1*10-7H3CY H3COX P S-CH2CONHCH 31.5*10-2 5.6*10-6 2.8*10-6在硫酮-硫醇重排反应中，主要形成S-烷基硫醇代磷 酸酯，通常S-烷基酯比原来的硫酮酯高40-3000倍，但 比相应的脱硫产物活性小些。Pseticide chemistry酰胺基 抗胆碱酯酶活性按下列顺序递减：NH2＞ NHR ＞ NR2Pseticide chemistry磷碳键含P-C键的膦酸酯H5C2O RO P O NO2Pseticide chemistry类胆碱结构 类似乙酰胆碱结构的有机磷化合物，其 抗胆碱酯酶活性比从化学反应活性所预料 的要大得多。Pseticide chemistry在烷酯基的?-位有正离子或大取代基团 对磷酸酯抗胆碱酯酶活性的影响 磷 酸 酯 pI50乙酰胆碱酯酶(C2H5O)2P(O)SCH2CH2N (CH3)3 (C2H5O)2P(O)SCH2CH2S (C2H5)CH3 (C2H5O)2P(O)SCH2CH2SO2C2H5 (C2H5O)2P(O)OCH2CH2C(CH3)3中间三个原子约0.5nm+ +8.4（人） 8.3（羊） 6.2（家蝇） 6.5（红细胞）填入胆碱酯酶活性空腔 Pseticide chemistry具有类胆碱式结构效应的杀螟松和倍硫磷均表 S H3C O 现了高度的选择毒性。 PH3C O O NO2CH3H3C O H3C OS P O NO2CH3H3C O H3C OS P O S CH3CH3杀螟松倍硫磷杀螟松对哺乳动物的毒性比甲基对硫磷低 180倍，而杀虫活性却与后者相当。 苯基上间位烷基与磷原子的距离为 0.52~0.62nmPseticide chemistry间甲基对-硝基苯基磷酸酯和硫酮磷酸酯生理活性的影响 毒 性（X=S） 化合物 LD50 (mg/kg)(CH3O)2P(X)O抗胆碱酯酶活性（X=O） Ka*105 (mol) Kp (/min)K1*10-5 (mol/min)NO2F1.2M23F2.9E5.2F3.7EFE1.3 10.6 6.6(CH3O)2P(X)ONO23.1 1250CH37.60.731.16.78.35.0F:家蝇M:小白鼠E;牛红细胞Pseticide chemistryO RO RO P OR0. 5-0. 55nm 0. 43-0. 47nm乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶间烷基与乙酰胆碱酯酶的阴离子相互作用Pseticide chemistry手性效应：H3C H3C * O P H3C (A)*OS CH2CH2SC2H5Pseticide chemistry构 A, B, C, D,型 (+)c-(-)p (+)c-(+)p (-)c-(-)p (-)c-(+)p抗家蝇AchE相对活性 0 2(-)p比 (+)p差700倍以上，而(-)c比 (+)c才差1~2倍Pseticide chemistry在（B）化合物中： (S)P 构型比 (R)P构型抑制牛红血球 AchE的能力大1630倍，抑制家蝇头 AchE的能力大9120倍。O O P S (B)Pseticide chemistryH H5C2 H3CH N+CH3 O C C OH O O-H5C2 [S]p [R]cCH32.2.6.2 结构与生物活性的关系1、 硫（酮）代磷酸甲酯比相应的乙酯毒性低， 而杀虫活性不一定降低 （1 与9， 8与17）。Pseticide chemistry化合物H3C O S H3C O P OO S H5C2 OP O H5 C 2对硫磷类型化合物的生物活性 LD50 黑 豆 蚜大鼠口服（mg/kg） 14NO 2浓度（%） 死亡率（%） 0.6.8NO 20.0001620H3C O S H3C O P SO S H5C2 OP S H5 C 2NO 210000.180NO 2100.190Pseticide chemistry2、S-烷基硫（醇）代磷酸酯比相应的硫（酮）代 酯的杀虫活性和毒性均低（2与1，10与9）化合物H3C S O H3C O P OLD50大鼠口服（mg/kg）NO 2黑 豆 蚜浓度（%） 死亡率（%）50 140.830 100H3C O S H3 C O P OS O H5C2 OP O H5 C 2O S H5C2 OP O H5 C 2NO 2NO 250 6.80.01 0.00016100 20NO 2Pseticide chemistry3、 膦酸酯比相应的磷酸酯毒性高（12与9，13与11）化合物 LD50大鼠口服（mg/kg）O H5C2 H5 C2 S P O黑 豆 蚜浓度（%） 死亡率（%）NO 22.5 6.80.001 0.00016100 20O S H5 C2 OP O H5 C2O H5C2 H5 C2 O P ONO 2NO 2--2.50.001 0.00016100 10O O H5 C2 OP O H5 C2NO 2Pseticide chemistry4、 硫（酮）代二甲基次膦酸酯比二乙基类似物毒 性和杀虫活性均低（5与14）化合物H3C H3C S P OLD50大鼠口服（mg/kg）黑 豆 蚜浓度（%） 死亡率（%）NO 21000.198S H5C2 P O H5C2NO 250.01100Pseticide chemistry5 、次膦酸酯的杀虫活性比相应的磷酸酯或膦酸酯低（ 5 与4及1， 14与12及9）化合物 LD50大鼠口服（mg/kg）H3C H3C S P O黑 豆 蚜浓度（%） 死亡率（%）NO 21000.198S H3C O P O H3CNO 210.001100H5 C 2 S P O H5 C 2 S H5 C 2 O P O H5 C 2NO 25 2.50.01 0.001100 100NO 2Pseticide chemistry6 、烷氧基被二甲胺基取代后，毒性和杀虫活性均降低 . 烷基被二甲胺基取代后也是如此 化合物 LD50 黑 豆 蚜大鼠口服（mg/kg）H3C S H3C N P O H3C O S H3C O P O ? H3COH3C S H3C N P O H 5 C2 O S H 5 C2 O P O H5C2O浓度（%） 死亡率（%）NO 2250 140.01 0.000890 100NO 2NO 250 6.80.001 0.0001690 20NO 2Pseticide chemistry7、 S-芳基酯比相应的O-芳基酯杀虫活性低（8与 1，17与9，18与11）。化合物S H3C O P S H3C O S H3C O P O H3C OSLD50大鼠口服（mg/kg）NO 2黑 豆 蚜浓度（%） 死亡率（%） 0.1 801000NO 2140.0008100H5C2O P S H5C2 O S H5 C 2 O P O H5C2ONO 210 6.80.1 0.0001690 20NO 2Pseticide chemistry8、 在硝基邻位引入氯、甲基或三氟甲基，均使毒 性明显下降（1与21、22、23，9与21、22）。化合物S H3C O P O H3C O S H3C O P O H3C ONO 2 ClLD50大鼠口服（mg/kg）NO 2黑 豆 蚜浓度（%） 死亡率（%）0.146250.001100S H3C O P O H3C O S H3C O P O H3C ONO 2 CH3250 2500.004 0.002100 100NO 2 CF 3Pseticide chemistry9、二个烷氧基中的一个被异丙氧基取代后形成手 性磷酸酯，毒性和杀虫活性均相应提高.化合物S i-Pr O P O H3C O S H3C O P O H3C OS i-Pr O P O H3C O S H3C O P O H3C ONO 2LD50大鼠口服（mg/kg）5黑 豆 蚜浓度（%） 死亡率（%）0.NO 2140.0008100NO 2 CH3 NO 2 CH325 2500.40 100Pseticide chemistry2.2.7 代谢有机磷杀虫剂的生物转化（代谢）主要包 括 、 、基团转化、还原、结合等反应2.2.7.1 激活代谢反应 （1） 氧化脱硫 有机磷杀虫剂的激活代谢反应主要是多种氧化反应 这种氧化产物的形成，需要有辅酶Ⅱ（NADPH）及 分子氧与微粒体共存，反应受一氧化碳、效醚等抑制Pseticide chemistry氧化脱硫反应。例如，对硫磷、马拉松和地 虫磷。S H5C2 O H5C2 O P O NO2 mf o H5C2O H5C2 O O P O 6.6*10-91.4NO2I50AchE(mol/l) 1*10-4LD50(大鼠)mg/kg 3.3Pseticide chemistryS H3C O CO2C2H5 H3C O CO2C2H5 I 50AchE(mol/l) 2. 9*10-3 P SLD50(大鼠)mg/kg2600O mf o H3C O H3C O P S 7. 0*10-7308CO2C2H5 CO2C2H5S H5C2 O H5C2 P S mf o H5C2O H5C2O P S 3*10-82.8 Pseticide chemistryI 50AchE(mol/l) 2*10-5LD50(大鼠)mg/kg14.7(2) 硫醚的氧化 某些具有硫醚结构的磷酸酯，它们在植物、 哺乳动物和昆虫体内的氧化作用，硫醚逐步氧化 成亚砜、砜。Pseticide chemistryS H5 C2 O P S CH2SC2H5 H5 C2 OSOSH5 C2 O H5C2O P S CH2SC2H5O脱硫O H5 C2 O H5C2O O P S CH2SC2H5H5 C2 O P S CH2SC2H5 H5 C2 O O 脱硫 O O H5 C2 O P S CH2SC2H5 H5 C 2 O O抗胆碱酯酶活性一般依下列顺序递增： 硫醚 ＜亚砜 ＜ 砜Pseticide chemistry（3）酰胺基的氧化 经生物氧化或化学氧化导致 N- 脱甲基，使 抗胆碱酯酶活性大。例：百治磷代谢：O H3C O P O C CHCOR H3C O CH3(R=NMe2)Pseticide chemistryR：-NCH3 CH3OH - N CH2 CH3 7. 0 14 18 -NH HN CH3 6. 8 6. 4 8H CH2OH 6. 9 30 12-NH2 6. 5 1. 0 3pI50家蝇AchE(mol/L): 7.2 LD50蝇(mg/kg): LD50小鼠(mg/kg): 3.8 14通过氧化N-脱甲基，百治磷转化为另一种 优良的杀虫剂久效磷（R= -NHCH3），进一步代 谢，最后得到未取代的酰胺。Pseticide chemistry（4） 烃类的羟基化 芳基中的烷基侧链在mfo酶系作用下氧化为醇 类，产物还可以发生进一步的转化。O O P R mf oCH3O O O P ROHO P R OO Ar-O Ar A+ArOHTOCP ( R=O_ Ar= )CH3CH3对A的结构与活性的进一步研究，导致杀虫剂蔬果磷 （A中R=CH3O）的发现。Pseticide chemistry? （5）非氧化激活反应 敌百虫在生理pH情况下自发的转化为有毒的DDVH3C O酯酶Cl P CH Cl 敌百虫(LD50 630mg/kg) Cl H3C O HO非酶OO H3C O P H3C OCl CH Cl Cl OCOC3H7O H3C O H3C O Cl P O CH Cl丁酯磷(LD501000mg/kg)DDV(LD50=80mg/kg)Pseticide chemistry2．2．7．2 解毒代谢反应 有机磷杀虫剂的解毒代谢主要由于磷酸酯键 的断裂，在分子中产生磷酸负离子，失去磷酰化 能力。Pseticide chemistry（1） 酐键的断裂 氧化脱芳基 哺乳动物肝微粒体既催化对硫磷的氧化脱磷 ，又催化其芳酯基的氧化脱芳基。Pseticide chemistry脱硫、激活O H5C2O P O H5C2 O O NO2 mf o,O 2 NADPH S H5C2 O P OH H5C2O NO2S H5C2O H5C2O P+HONO2脱芳基、解毒Pseticide chemistry地虫磷的反应引起 P―S― （芳基）键 的断裂，得到硫酚。S P SH5 C2 H5C2OPseticide chemistry水解反应 磷酰基化合物能被酯酶A（也称芳 基酯酶或磷酸三酯酶）所水解。 酯酶A不仅能使磷酸酯键如R R O P OR RO P S也能使 P（O）―O―（O）P 、 P（O）―F、 P（O）―CN等酐键断裂。这些键的断裂使 磷化合物失去抑制AchE的活性。例：Pseticide chemistryO i-C3H7 O i-C3H7 OO H5C2O P O H5C2 O NO2P F+ H2O酯酶A i-C3H7Oi-C3H7 OOO P OH+HFH5C2 O P OH O H2O H5C2+HONO2O H5C2O P O H5 C2 ONCH3OCH3CH3NH5 C2 O P OH O H C H2O 5 2+HO NN CH3 CH3CH3硫代磷酰基（P=S）化合物似乎不被酯酶A水解。Pseticide chemistry谷胱甘肽S-芳基转移反应 二嗪农发生这类降解时生成硫代磷酸和嘧啶 基谷胱甘肽：S H5C2O P O H5 C2 ON H3C CH3 CH3NH5 C2 O P OH O H C 谷胱甘肽S-转移酶 5 2GSHSCH3+GS NN CH3 CH3Pseticide chemistry（2） 烷基酯键断裂 氧化脱烷基反应 毒虫畏在有NADPH及氧存在下，被肝微粒体氧化脱去 乙基，这一反应产物已鉴定为乙醛和磷酸二酯：O H5C2 O P OX P OX + H5C2 O H C O NADPH O2 5 2 mf o OH H5C2O O HO H5C2 O P O+OXCH3CHOX=CH ClClCl除毒虫畏外，许多乙烯基、 苯乙烯基、苯基和萘基磷酸 三酯均可作为这一反应的底 物Pseticide chemistry谷胱甘肽S-烷基转移反应甲基直接转移到 GSH 上，这种酶称为 GSHS-烷基转移酶， 磷酸酯或磷酸酯都能作为 它的底物。Pseticide chemistryS (O) H3CO H3C O P XGSHGSH-S-烷基转移酶H O H3C OS (O) P X+GS-CH3GSH的强烈脱甲基作用，在有机磷二甲基酯类杀虫剂的解毒 代谢中具有重要地位Pseticide chemistry（3） 非磷官能基的生物转化 羧酸酯的水解 含有羧酸酯基的有机磷杀虫剂（如马拉松）由于哺 乳动物中羧酸酯酶的作用使酯基水解导致解毒。S H3CO H3C O S P CH2CH2CO2C2H5 CO2C2H5羧酸酯酶H3C O H3C OS PS O-CHCH 2CO2C2H5 O羧酸酯酶也称为脂族酯酶或酯酶BPseticide chemistry羧酰胺基的水解： 乐果的选择性毒性是比较明显的： LD50 小 鼠 （ mg/kg ） /LD50 家 蝇 （ mg/kg ） =140/0.4=350S H3CO H3C O P S CH2CONHCH 3酰胺酶H3C O H3C OS P S CH2COOH乐果乐果酸Pseticide chemistry还原反应 对硫磷、苯硫磷等化合物中的硝基被还原成氨 基后，基本上解除了杀虫活性和抗 AchE 活性， 这是因为硝基的强吸电性（σ =+1.27）变为氨基 的推电子性（σ = -0.66）的缘故。S H5C2O P O H5C2 O NO2还原酶NADPHS H5C2 O P O O H5C2 NH2Pseticide chemistry葡糖苷酸的形成 在脊椎动物中可以在葡糖醛酸转移酶作用下，形成葡 糖苷酸结合物。如在母牛中对硫磷代谢为对氨基苯基葡 糖苷酸。S H5C2O P O H5 C2 O NO2UDPGA H2NO GAGA=葡糖醛酸 对硫磷Pseticide chemistry葡糖苷的形成： 植物及昆虫能利用从尿核苷二磷酸葡糖（UDPG）转 移而来的D-葡糖基形成结合物。O H3C O H3C O P O SCH3大鼠中昆虫与植物中甲硫磷O H3C O P O H3C O S O CH3 CH3SO OSO 3H CH3SO OGA CH3SO OGH3C OO SO 2CH3 CH3SO 2 CH3SO 2 OGA CH3SO 2 OGP O H3C OG=葡萄糖OSO 3HGA=葡糖醛酸Pseticide chemistry硫酸酯的形成 硫酸酯的结合作用是酚、醇的重要代谢过程。例 杀螟腈在大鼠体内被降解，对氰基苯基硫酸酯成为主要 的代谢物从尿中排出S H3C O H3C O杀螟腈硫酸酯转移酶P OCNNCOSO3-Pseticide chemistry甲基化作用甲基化作用是外源化合物代谢的次要过程。O S O CH3S H3C O H3C OO HS CH2 NOSS O N H3CP S CH2 N杀扑磷NSO N H3CH3CNO S H3CO S N N O CH3 H3C O S OO S N N O CH3Pseticide chemistry在甲基化中，甲基来自活性蛋氨酸。NH2 N HOOC HC NH2 CH2 CH S 2 CH2NONNCH3OHOHS-腺蛋氨酸谷胱甘肽结合作用 谷胱甘肽是不经初级代谢反应就能发生的结合作用 （-SG）。Pseticide chemistry2.2.8重要品种有机磷杀虫剂已商品化的品种估计大约在 150个以上Pseticide chemistry2.2.8.1 磷酸酯 （1）敌敌畏（DDV）O H3C O H3C O P O CH Cl ClO,O-二甲基-O-（2，2-二氯）乙烯基磷酸酯DDV是一种触杀和胃毒性杀虫剂 合成方法有两种：一种是亚磷酸三甲酯与三氯乙醛 发生Perkow重排，别一种是敌百虫发生碱解重排：Pseticide chemistryArbuzovPerkowO H3C O P H3C OH3CO+Cl3CCHOH3C O H3C OP O CHCl Cl+CH3ClO H3C O P H3C OO Cl CHC Cl OH Cl+ NaOHH3C O P O CH H3C OCl Cl+ NaCl雄大鼠LD50为 80mg/Kg Pseticide chemistry（2） 杀螟威O H5C2 O P H5C2 O OClCClCHClO，O-二乙基O-[2-氯-1-（2，5-二氯苯基）乙烯基]磷酸酯Pseticide chemistry合成方法乙酰氯与二氯苯发生付氏反应得到 2 ， 5- 二氯苯乙 酮，在光照下氯化，然后与亚磷酸三乙酯发生 反 应，得到杀螟威：AlCl3Cl ClCOCH3Cl ClCH3COCl+Cl110C O H5C2 O P O H5C2 OClCOCHCl 2 Cl2 hv Cl (C2H5O)3PCClCHCl小鼠LD50为 56mg/KgPseticide chemistry2.2.8.2 硫（酮）代磷酸酯 （1） 对硫磷（1605）H5C2 O P O H5C2 O S NO2O，O-二乙基-O-（4-硝基苯基）硫（酮）代磷酸酯对硫磷是一种广谱高效杀虫剂，具有很强的胃毒和 触杀作用，对螨类也很有效。 合成方法为：S H5C2 O P Cl H5C2 ONa ONO2H5C2 O P O H5C2 OSNO2Pseticide chemistry大鼠LD50为 7mg/Kg（2） 甲基对硫磷（甲基1605）Me O MeO S P O NO2O，O-二甲基-O-对硝基苯基硫（酮）代磷酸酯合成方法也与对硫磷类似S MeO P Cl MeONa ONO2催化剂S Me O P O Me ONO2大鼠LD50为 25－50mg/Kg Pseticide chemistry（3） 杀螟松Me O MeO S P OCH3NO2O，O-二甲基-O-（4-硝基-3-甲基）苯基硫（酮）代磷酸酯合成方法CH3S MeO P Cl MeOHONO2 Na2CO3Me O P O MeOSCH3NO2大鼠LD50为 250－500mg/Kg Pseticide chemistry（4）内吸磷（1059）S H5C2 O P O CH2CH2SC2H5 H5C2 O (1059--O)O，O-二乙基-O-（2-乙硫基）乙基硫（酮）代磷酸酯O H5C2 O P S CH2CH2SC2H5 H5C2 O (1059--S)O，O-二乙基-S-（2-乙硫基）乙基硫（醇）代磷酸酯Pseticide chemistry其工业品为淡黄色油状物，含硫醇（ 1059-S ） 70 ％，含硫酮（ 1059-O ） 30 ％，具有硫醇味。强碱能使 内吸磷水解。内吸磷在植物、昆虫及哺乳动物体内的代谢过程大 体相同，表现为抗chE活性药剂。Pseticide chemistry内吸磷是由二乙氧基硫代磷酰氯与2-羟基乙硫醚 反应制得的，反应过程中同时发生部分P＝S重排为 P－S，得到1059-S和1059-O混合物：S H5C2 O P Cl H5C2O S HOCH2CH2SC2H5 K2CO3H5C2 O P O CH2CH2SC2H5 H5C2 O H5C2O H5C2O P S CH2CH2SC2H5大鼠LD50为 1.5mg/KgO+Pseticide chemistry2.2.8.3 硫（醇）代磷酸酯 （1）氧乐果O H3C O P S CH2CONHCH 3 H3C OO，O-二甲基S-（N-甲基胺基甲酰甲基）硫（醇）代磷酸酯合成方法ClCH2CONHCH 3 H3C O P SH B: H3CO S O H3C O P S CH2CONHCH 3 H3C O大鼠LD50为 50mg/KgPseticide chemistry2.2.8.4 二硫代磷酸酯 （1）甲拌磷（3911）S H5C2 O P S CH2SC2H5 H5C2 OO，O-二乙基-S-乙硫基甲基二硫代磷酸酯合成方法是用二硫代磷酸二乙酯与乙硫醇在甲醛存在下发生类Mannich反应S H5C2O P SH H5C2OS+ CH2O + HSC2H5H5C2 O P S CH2SC2H5 H5C2 O大鼠LD50为 2－4mg/Kg Pseticide chemistry（2） 马拉硫磷（4049）S H3C O P S CH COOC2H5 H3C O H2C COOC2H5O，O-二甲基-S-1，2-二（乙氧羰基）乙基二硫代磷酸酯合成方法：O O O+H2SO 4 2C2H5OH SCH2 COOC2H5 CH2 COOC2H5(CH3O)2P(S)SHH3C O P H3C OSCH COOC2H5H2C COOC2H5Pseticide chemistry大鼠LD50为 1375mg/Kg（3） 乐果它是第一个对哺乳动物低毒的有机磷内吸杀虫剂。S酰胺酶水解H3C O P S CH2CONHCH 3 H3C OO，O-二甲基-S-（N-甲基胺基甲酰甲基）二硫代磷酸酯大鼠LD50为 &600mg/KgPseticide chemistry合成方法： 包括氯乙酰甲胺与二硫代磷酸盐缩合及乐果酸酯的 甲胺解两种方法。ClCH2CONHCH 3 H3C O P S Na ( 1) H3COS H3C O P ( 2) H3CO CH3NH2 S Na S H3C O P S CH2CONHCH 3 H3C OPseticide chemistrySS H3C O P S CH2CONHCH 3 O H3CSClCH2COORH3C O P S CH2COOR H3C O (R=CH3或 C6H5)2．2．8．6 磷酰胺酯 （1）甲胺磷O H 3C O P NH2 H 3C SO，S-二甲基硫（醇）代磷酰胺酯合成方法以下三种较为实用：Pseticide chemistry（1）直接异构化S H3C O P NH2 H3C O（2） 水解异构法S H3C O P NH2 H3C OCH3I 或 Me 2SO4O H3C O P NH2 H3C SNaOH H3CO NaOS PNH2Me 2SO4 H C O 3 P NH2 H3C SOPseticide chemistry（3） 先异构后氨解法S H3C O P Cl Cl O H3C S P Cl Cl O H3C O P NH2 H3C SLD50为30mg/kgCH3OH/NH3Pseticide chemistryO H 3C O P NH2 H 3C S（2）乙酰甲胺磷O H3C O P NH COCH3 H3C SLD50为30mg/kgO，S-二甲基-N-乙酰基硫（醇）代磷酰胺乙酰化后的甲胺磷对温血动物毒性显著降低，对大鼠 口服急性毒性LD50为945mg/kg。Pseticide chemistry合成方法：S H3C O P NH2 H3C O CH3COOH PCl3 H3CO H3C O S PNH COCH3 Me 2SO4 O+ H3PO3+ 3HClH3C O P NH COCH3 H3C SPseticide chemistry2.2.8.7 膦酸酯 （1）敌百虫O H3C O P CH CCl3 H3C O OHO，O-二甲基-1-羟基-2，2，2-三氯乙基膦酸酯Pseticide chemistry在酸性条件下较稳定，在碱性介质中易转化成DDV。O H3C O P CH CCl3 H3C O OH O H3C O P H3C O OCH=CCl 2 DDVH3C O HOO PCl3CCH2OH CH(OH)CCl 3 O H3C O P OH OHO H3CO P OH H3COPseticide chemistry合成方法：H3CO P OH H3COCl3CCHOO H3C O P CH CCl3 H3C O OH大鼠LD50为630mg/kg+CH3ClPseticide chemistry（2）地虫磷S H5C2 O H5C2 P SO-乙基-S-苯基乙基二硫代膦酸酯合成方法：H5 C2 O H5C2S P ClNa SS H5 C2 O H5 C2 P S雄大鼠LD50为7.9-17.5mg/kg Pseticide chemistry2.2.9 有机磷杀虫剂研究开发动向 一、不对称有机磷杀虫剂O H5C2 O H5C2O P O C CH ClClO H5C2 O H3CO P O C CH ClClClCl对称 大鼠口服LD50 10-39mg/kg 防治稻叶蝉剂量 600-2250g/hm2不对称 130-150mg/kg 150g/hm2Pseticide chemistry典型品种：S H5 C 2 O H7 C 3 S P OClOClH5 C2 O H7 C3 SClP OBr丙硫磷 丙溴磷LD50 358mg/kg 大鼠口服LD50 mg/kg（属低毒）Pseticide chemistry二、引入杂环毒死蜱S H5C2 O H5C2ON三唑磷SClP OClH5C2 O H5C2ON N NP OCl其它可被引入杂环：N O N N N ONNN ON NN N HNNPseticide chemistry2.3 氨基甲酸酯(carbamate)杀虫剂2.3.1 引言 （1） 通式：R1 O O R2 N R3（R1水解后是弱酸、R2是-CH3、R3是H）（2）年毒扁豆碱（Physostigmine或Eserin）Pseticide chemistry（3）1925年证明了毒扁豆碱的结构为：CH3O CONHCH3N H3CN CH3（4）年合成验证。Pseticide chemistry（ 5 ） 1931 年 Du Pont 公司发现双（四乙基硫代氨基 甲酰）二硫物（R=Et）、福美双（R=Me）R N RS S SSR N RPseticide chemistry（6）1940年代中后期，嘉基（Geigy）公司第一个 合成了氨基甲酸酯杀虫剂地麦威(Dimeta)。H3C H3C O CON(CH3) 2O（7）1953年联合碳化（Union Carbide）公司合成了 西维因(Sevin)。O C ON H C H 3Pseticide chemistry（ 8 ） 1954 年 Metcalf 与 Fukuto 等合成了一系列脂溶 性、不带电荷的毒扁豆碱类似物，成为研究这类化 合物结构与活性关系的典范。Cl O CONHCH3 i - Pr O CONHCH 3 H3C H3CH3C OO CONHCH3CONHCH 3害扑威异丙威二甲威速灭威Pseticide chemistry（9）Union Carbide公司的化学家们在结构上的又一创新 是将肟基引入氨基甲酸酯中,如涕灭威：CH3 H3C S C CH N O CONHCH 3 CH3（10）到1970年代氨基甲酸酯已发展成为杀虫剂中 的一个重要方面。Pseticide chemistry2.3.2 化学结构与分类O HO NH2O H4N O NH2CO2+NH3OH5C2 ONH2根据这些结构的变化，可将氨基甲酸酯杀虫剂分为 四种类型: (1)N，N-二甲基氨基甲酸酯;(2)N-甲基氨基甲酸芳基酯; (3)N-甲基氨基甲酸肟酯; (4)N-酰基（烃硫基）N-甲基氨基甲酸酯Pseticide chemistry2.3.2.1N，N-二甲基氨基甲酸酯氮原子上的两个氢均被甲基所取代。O CON(CH 3) 2H3C N O CON(CH 3) 2 N C 6 H5H3C H3C O地麦威（Geigy 1951）H3C吡唑威（Geigy 1951）CH3 H3C O CON(CH 3)2 N N N(CH 3)2N N Pr - iO CON(CH 3) 2异索威（ Geigy ）抗蚜威（ICI，1969）Pseticide chemistry2.3.2.2 N-甲基氨基甲酸芳基酯 氮原子上一个氢被甲基取代，芳酯基可以是 一、二、三取代的苯基、萘基以及杂环并苯基等。O CONHCH 3O CONHCH 3 Bu - iCH3 N(CH3)2仲丁威O CONHCH 3灭害威O CONHCH 3 O CH3 CH3西维因呋喃丹Pseticide chemistry2.3.2.3N-甲基氨基甲酸肟酯CH3 CH CH3涕灭威H3C SN O CONHCH 3灭多威H3C S H3CCN O CONHCH 3久效威H3C S t-BuCN O CONHCH 3Pseticide chemistry2.3.2.4N-酰基（或烃硫基）N-甲基氨基甲酸酯呋线威一种广谱杀虫剂蜱虱威防治蜱虫Pseticide chemistry2.3.3 物化性质及化学反应 2.3.3.1 物化性质名 称 涕灭威 西维因 呋喃丹 灭多虫 残杀威 分子量 190 201 221 162 209 熔 点 90-100 142 153-154 78-79 91 水中溶解度% 0.9 0.004 0.07 5.8 0.1Pseticide chemistry2.3.3.2O RO N水解反应+ CH3R1OHH2 O HO R R1R1O N3+ HCNHOHR= CH3HH3C+CO2Pseticide chemistry氨基甲酸酯杀虫剂对水解反应的敏感性与其结构密 切相关。如；XO CONHCH 3水解反应速度取决于苯环上的取代基X和N上的取代 基R1和R2（见表）。Pseticide chemistryXO CONHCH 3X2-NO2 4-NO2 3-CH3 2-CH3 3-N(CH3)2 3-t-C4H9K水解mol-1.min-13.4*106 3.5*105 3.0*102 2.6*102 2.0*10 0.4*10Pseticide chemistryR1H H H H Et MeR2CH3 C2H5 CH2C6H5 C6H5 Et MeO CO-NR1R2K水解 mol-1.min-12.5*102 5.0*102 8.2*102 5.8*103 6.2*10-5 3.9*10-3水解稳定性： N-甲基＞ N-乙基＞ N-苄基 ＞N-苯基 在N，N-二取代化合物中，水解稳定性是 N，N-二乙基＞ N ，N-二甲基。N-取代氨基甲酸酯的水解速度通常比 N，N-二取代 快103―107倍。除结构因素外，反应温度、PH值等均能影响碱性 水解速度。Pseticide chemistry2.3.3.3 热分解 氨基甲酸酯在高温下会发生分解。O Ar O NHCH3 HO Ar+CH3NCO异氰酸甲酯Pseticide chemistry2.3.4 合成方法2.3.4.1 N-甲基氨基甲酸酯（1）氯甲酸酯法XO NaCOCl2XO COClCH3NH2 XO CONHCH 3氯甲酸酯Pseticide chemistry氨基甲酸肟酯也可以用此法： （反应在低温进行，温度高会产生副产物。）COCl2 CH3NH2 R CH N OH R CH N OCOCl R CH N OCONHCH 3 H3CNH2 RCN+CO2+HCl副产物Pseticide chemistry（2）氨基甲酰氯法X H3C NH2 COCl2 240-400OHH3C NH COClXO CONHCH3Pseticide chemistry（3）异氰酸酯法CH3NCOOHXXO CONHCH3该法的关键是制备异氰酸酯 ,主要的制备方法有以下 几种：Pseticide chemistry(A)以氨基甲酰氯为原料 ,利用热平衡反应使其脱去 HCl, 转变成异氰酸酯R NH COCl RNCO+ HCl(B) 伯胺与光气以等摩尔进行高温气相反应R NH2COCl2RNCO+ HClPseticide chemistry(C) 以尿素为原料,与伯胺及醇反应生成氨基甲酸 酯,然后分解得到异氰酸酯.R NH2+ H2NCONH2+ R1OHRNCO-2NH3RNHCO 2R1+ R1OHPseticide chemistry也可先让尿素热解成异氰酸,然后与伯胺在卤化氢存 在下反应得到.H2NCONH2-NH3RNH2/HX HNCO RNCO+ NH4XPseticide chemistry2.3.5 作用机制 氨基甲酸酯杀虫剂与磷酸酯杀虫剂有相同的作用机 制,即抑制AchE。 氨基甲酸酯与 AchE 反应生成氨基甲酰化 AchE ，总 反应如下：Pseticide chemistryK EH++1XCRK _1EH.XCR E.CR EH HX H2 O -K2K3+HOCR正常情况下：反应从左到右极为迅速 最终结果是AchE未被破坏,而氨基甲酸酯分子却被水解一但发生中毒：酶被抑止得越多，则可供分解神 经传递介质(乙酰胆碱)的酶就越少，中毒就越严重。Pseticide chemistryH3C H3C N CH2 CH2 O CH3阴离子部位+CO-CH3 OH酯动部位酶CH3 H3C S C CH N O CO-NH-CH 3 CH3 涕灭威反应发生在 AchE 的一个独特的活性中心上， 此中心由酯动部位（催化部位）及阴离子部位（连 结部位）组成，两部分相距约0.5nm（见图2-15）Pseticide chemistryH3C NHO C OH3C NHO C O-B:K+1S-B: H O酶 酯动部位H-O H Ak-1H AS 酶抑制剂络合物 K2阴离子部位-B: H O H OH3C NH C O+H3C NH C-B: H H2OOO HH A K3AchE氨基甲酰化O A SS+-B: HH-OCO-NHCH 3 OH A-B: OH H A S酶水解复活SPseticide chemistry2.3.62.3.6.1结构与活性的关系芳基氨基甲酸酯类杀虫剂研究证明，如果将平面构型的苯环换成椅式构 型的环己基，则由于芳香性消失，也就丧失了杀 虫活性，例如：Pseticide chemistry家蝇头 AchE mol/lI50O CO-NH-CH 3家蝇头 mg/KgLD50蚊幼虫 ppmLC50i-PrO CO-NH-CH 36*10-6240.56i-Pr&10-3&500&10对苯基氨基甲酸酯的结构与活性关系，主要考虑的结构因素是 N-上的取代情况、苯环上的取代情况，以及苯环上取代基的电 荷效应。Pseticide chemistry（1）N-原子上的取代效应苯基N-甲基氨基甲酸酯中，如果N上变成两个甲基 时，大多数情况下对AchE的抑制活性要下降4―150倍芳基N-甲基及N，N-二甲基氨基甲酸酯对家蝇头AchE的抑制作用 I50(mol/l)芳基 NHCH3 苯基 萘基3-异丙基苯基 3-叔丁基苯基 3-异丁基苯基N(CH3)2 8*10-4 9.5*10-61.3*10-5 1.8*10-5 5*10-5NHCH3/N(CH3)2 4 919 45 1502*10-4 9*10-76.9*10-7 4*10-7 3.4*10-7Pseticide chemistryN-烷基取代的活性顺序为CH3 ＞C2H5 ＞ C6H5CH2＞ C6H5芳基N-取代氨基甲酸酯对家蝇头AchE的抑制作用芳 基 N-CH3 I50(mol/l) N-C2H5 N-CH2Ph N-PhPh 3-CH3-Ph 3-t-BuPh2-i-Pr-5-CH3Ph2*10-4 8*10-6 4*10-7 1.4*10-67*10-2 8*10-3 4.6*10-4 1*10-3 2*10-5 1*10-3 2*10-5 3*10-31*10-3 1*10-3
1*10-3Pseticide chemistryN-原子上引入酰基，通常可以降低对哺乳动物的毒性，大 多数情况下不会引起杀虫活性明显下降。O CO N(A)-CH3 O i-Pr的毒性和杀虫活性A H CH3CO C2H5CO CH3OCH2CO ClCH2CO Cl2CHCO豌豆蚜LC50（ppm） 触杀 内吸 7 13 150 14 8 5 10 55
12小鼠口服LD50（mg/kg） 100 370 350 60-250 0毒性降低Pseticide chemistry（2）苯环上的取代效应 （A） 烷基取代取代基活性顺序：s-But-Bu = i-Pr Et Me 位置活性顺序: m
o pPseticide chemistry对家蝇头AchE的抑制作用O CONHCH3RR H 2-CH3 3-CH3 4-CH3 2-Et 3-Et 4-Et 3-i-Pr 3-t-Bu 3-s-BuI50(mol) 2*10-4 1.4*10-4 1.4*10-4 1*10-4 1.3*10-5 4.8*10-6 3.8*10-5 3.4*10-7 4*10-7 1.6*10-7Pseticide chemistry（B）烷氧基、烷硫基取代 对家蝇头AchE的抑制作用 R (邻位取代具有更高的活性) R I50(mol) H 2*10-4 2-EtO 1.6*10-5 3-EtO 6*10-6 4-EtO 7*10-5 2-PrO 8.7*10-7 3-PrO 1.6*10-5 2-i-PrO 6.9*10-7 2-t-BuO 3.1*10-7Pseticide chemistryO CONHCH3RI50(mol)H 2-CH3S 3-CH3S 4-CH3S 2-PrS 3-PrS 2-i-PrS2*10-4 9*10-7 7*10-6 3.4*10-5 1.8*10-7 1.1*10-6 1.4*10-7###Pseticide chemistryO CONHCH3（C）卤素、硝基取代XXH 2-F 3-F 4-F 2-Cl 3-Cl 4-Cl 2-Br 2-I 2-NO2 3-NO2 4-NO2I50(mol)对家蝇头AchE的抑制作用 (活性：IBr Cl F)2*10-4 1.6*10-5 8.5*10-4 2.3*10-4 5*10-6 5*10-5 2.4*10-4 2.2*10-6 8*10-7 5*10-3 (NO2的活性弱，主要是化学性质不稳定，碱性极易水解) 2*10-3 3*10-3Pseticide chemistry（D）O CONHCH3氨基取代及电荷效应对家蝇头AchE的抑制作用X 3-NMe2 3-N+Me3 3-SMe 3-S+Me2 3-PEt 3-P+EtX I50(mol) 8*10-6 1.8*10-8 # 7*10-6 6.5*10-7 # 7.4*10-7 3.6*10-8 #带电荷化合物比不带电荷的化合物活性高。Pseticide chemistry2.3.6.2肟基氨基甲酸酯类杀虫剂N-甲基氨基甲酸肟酯均可视为乙醛肟酯的衍生物2 1 H3C CH N O CONHCH 3Pseticide chemistry灭多虫的Z体抗AchE活性比E体要高近100倍。H3C C H3C SZH3C C H3C SEO CONHCH 3 NN O CONHCH 3Pseticide chemistry2.3.7 代谢 2.3.7.1 主要代谢反应 （1）水解作用R O CONHCH 3氨基甲酸酯酶R OH+ CO2+H2NCH3在植物及昆虫体内氨基甲酸酯的酯键比较稳定，但在哺 乳动物体内则容易断裂。具有选择毒性Pseticide chemistry（2）氧化作用微粒体多功能氧化酶（ mfo ）是一种独特的相 对广谱性的酶。 以假设的取代苯基氨基甲酸酯为例，列出了在 mfo作用下可能发生的氧化反应。Pseticide chemistry-NHCH2OH HO H3CO-脱烷基H3C O H3CN-烷羟基化O CONHCH 3-OH环羟化H3CH3C N-脱烷基 NH NH O HH 3CN S CH3CH3环烷羟基化H3CH C OH HH硫氧化H3C S O氨基甲酸酯类化合物的氧化部位Pseticide chemistry（3）结合作用 西维因在哺乳动物体内的代谢最终产物主要 为葡糖苷酸及硫酸酯。 在豆科植物体内的水溶性代谢终产物主要是 各种葡糖苷。Pseticide chemistry2.3.7.2代谢实例（1）西维因的代谢 mfo在NADPH和分子氧存在下，发生氧化 代谢（西维因的代谢图如下）Pseticide chemistryO CONHCH 2OHO CONH2N-去甲基 N-羟甲基化+ HCHO络合物NADPH,O 2O CONHCH 3 O CONHCH 3GSHO Hmf oOH2O mf oH2OGSH 络合物 GSHO CONHCH 3O CONHCH 3mf oO CONHCH 3OHOHO HH OH HO H OH OH反式二醇1，4或1，5-二羟基萘 Pseticide chemistry西维因在土壤微生物作用下也会发生降解作用如下图 中画线的为已鉴定过的化合物。O CONHCH 3 O CONHCH 3 OHO COOH HOOH OHOHO OO CONHCH 3OH水溶性不能萃取 的未知物OH OHO OH COOH4，5-二羟基西维因OH OH OH+OH CO OH CHOCH3COCOOH丙酮酸儿茶酚CO2Pseticide chemistry（2）呋喃丹的代谢 呋喃丹以氧化代谢为主，（mfo）氧化作用后， 结合作用和水解作用会很快发生。四种主要氧化代 谢物如下图。Pseticide chemistryO CONHCH O3CH3 CH3呋喃丹环羟基化O CONHCH3NADPH 、 O2N-羟甲基化O CONHCH 2 OH OO CH3CH3 CH33CH3 OH3-羟基呋喃丹O CONHCH3 O3-羟甲基呋喃丹O CONHCH 2 OH O CH3CH3 CH3 O33CH3 OH3-氧代呋喃丹3-羟基-N-甲基呋喃丹Pseticide chemistry（3）涕灭威的代谢 涕灭威在大鼠中的初级代谢主要是发生氧化作用， 生成涕灭威亚砜，亚砜中的小部分进一步氧化得到砜。 （如下图）Pseticide chemistryCH3 H3C S C CH N O CONHCH 3 CH3 NADPH 、 O2 NADPH 、 O2 CH3 O CH3 H3C S CH N O CONHCH 3 H3C S CH N O CONHCH 3 CH 3 O O CH3 H2O H O2CH3 CH N OH H3C S O CH3O H3C S OCH3 CH N CH3 O CH 3 OH醛CH3 H3C S C N H3C O CH3 S O C CH3 N酸 结合物Pseticide chemistry2.3.8重要品种2.3.8.1 N-甲基氨基甲酸芳酯 西维因： 用于防治水果、蔬菜、棉花害虫。 雌/雄大鼠LD50 500/850 mg/Kg 合成有两种方法：Pseticide chemistry（1） 光气法（冷法）HO O COClCOCl2H2NCH 3O CONHCH 3Pseticide chemistry（2） 异氰酸酯法（热法）OH O CO NHCH 3CH3 NCOPseticide chemistry2.3.8.2 N-甲基氨基甲酸肟酯 灭多威： 叶面处理可防治多种害虫。 大鼠LD50 17-24 mg/Kg 合成方法：Cl2Cl H3C C N OH CH3 H3C S CH3C CHN OHCH3SNaCH3 H3C S C N OHCH3NCON O CONHCH 3Pseticide chemistry2.42.4.1 引言除虫菊酯杀虫剂(1)早在16世纪初就发现了除虫菊 （Chrysanthemum cinerariaefolium） 的花有杀虫作用。Pseticide chemistry(2) 除虫菊素是一种击倒快、杀虫力强、广谱、低 毒、低残留的杀虫剂。但对 和 不稳定。 (3) 从20-50 年代，天然除虫菊素的化学成分和化 学结构才得以确定。Pseticide chemistry(4) 1947年第一个合成除虫菊酯即烯丙菊酯问世。 （合成工艺复杂、成本高） (5) 1970年代，拟除虫菊酯的开发进入大发展时期 (6)1973年第一个对日光稳定的拟除虫菊酯苯醚菊 酯开发成功，开创了除虫菊酯用于田间的先河Pseticide chemistry(7) 此后，溴氰菊酯、氯氰菊酯、杀灭菊酯等优良 品种不断出现。(8)目前，已合成的化合物数以万计，重要的品种有 20余个。拟除虫菊酯已成为农用及卫生杀虫剂 的主要支柱之一。Pseticide chemistry2.4.2 天然除虫菊素(Pyrethrin) （1）有效成分及含量 天然除虫菊花中各有效成分的含量 名称 含 量 1．除虫菊素Ⅰ (Pyrethrin) % 2．除虫菊素Ⅱ % 3．瓜叶除虫菊素Ⅰ(Cinerin) 9% 4．瓜叶除虫菊素Ⅱ 13% 5．茉莉除虫菊素Ⅰ(Jasmolin) 5% 6．茉莉除虫菊素Ⅱ 5%Pseticide chemistry（2） 各有效成分的结构H3C H3C H H3CR构型H 3 2 CH3 O 1 OS构型 CH3CH2 H OPy rethrin 1O H3C O H3C H H3C 3 2 CH3 O 1 H O（ 除虫菊素I）戊二烯 烯为顺式CH3 CH2 H OPy rethrin 2（ 除虫菊素II）Pseticide chemistryH3C H3C H H3C 3 2 1H OCH3 CH3CH3OH OCinerin 1O H3C O H3C H H3C（瓜叶除虫菊素）丁烯 烯为顺式H 3 2 CH3 O 1 OCH3 CH3 H OCinerin 2（瓜叶除虫菊素）Pseticide chemistryH3C H3C H H3C 3 2 1H OCH3 CH3CH3OH OJasmolin 1O H3C O H3C H H3C 3 2 CH3 O 1 H O（茉莉除虫菊素）戊烯 烯为顺式CH3 CH3 H OJasmolin 2（茉莉除虫菊素）Pseticide chemistry除虫菊素杀虫活性最高。 茉莉酮除虫菊素毒效最低。 除虫菊素 1对蚊、蝇有很高的杀虫活性。 除虫菊素 2有较快的击倒作用。Pseticide chemistry（3） 除虫菊素活性组分的立体异构 除虫菊素活性组分的立体异构是由两种旋 光活性的环丙烷羧酸，与三种旋光活性的环戊烯 酮醇所形成的六种酯。Pseticide chemistry处于环的异侧H3C H3C H 3 2 O 1 H OH反式菊酸（第一菊酸） CH3 H3C trans-Chry santhemic acidO H3C O H3C H 3 2 CH3 O 1 H OH反式菊二酸（第二菊酸）H3Ctrans-Py rethoic acidPseticide chemistryH3C HO CH2 H O Py rethroloneH3C HO CH3 H O Cinerolone除虫菊醇酮瓜叶醇酮H3C HO CH3 H O Jasmolone 茉莉醇酮Pseticide chemistry2.4.3 拟除虫菊酯的结构与活性 2.4.3.1 醇组分 仿生合成，以杀虫活性最高的除虫菊素Ⅰ为 其模拟对象，寻找结构简单的醇与菊酸合成有杀 虫活性的拟除虫菊酯。如：Pseticide chemistryH3C H3CH3CCH3 O O菊酸苄酯CH2RH3C H3CH3CCH3 O OH3C CH2O烯丙菊酯(Allethrin)Pseticide chemistryH3C H3CH3CCH3 O OCH 2 NOO胺菊酯(Tetramethrin)H3C H3C OOH3CCH3 O CH2CH2苄呋菊酯(Resmethrin)上述几种改进醇组分的化合物，仍然是一些对日光 不稳定的药剂。难以用于田间。Pseticide chemistry在光稳定性方面的决定性的突破，是1968年Itaya等 在醇组分中引入间苯氧基苄基。H3C H3C O H3C CH3 OCH2 O苯醚菊酯(Phenothrin)H3C H3C O H3C CH3 O CNCHO氰基苯醚菊酯(Cyphenothrin)Pseticide chemistry含间苯氧基苄基及a-氰基间苯氧基苄基两个 重要基团的高效、耐光拟除虫菊酯杀虫剂Cl Cl O H3C CH3 OCH2 O二氯苯醚菊酯(Permethrin)Cl ClH3CCH3 O OCNCH2O氯氰菊酯(Cypermethrin)Pseticide chemistryBr BrH3CCH3 O OCNCH2O溴氰菊酯(Decamethrin)H3CCH3 O O OClCN杀灭菊酯(Fenvalerate)Pseticide chemistry2.4.3.2酸组分杀灭菊酯无疑是拟除虫菊酯酸组分上最 重大的突破。 非三元环的酸结构简单，易于合成，便于 工业化生产。Pseticide chemistry2.4.3.3 非酯基团的引入 以杀灭菊酯为原型，用肟醚代替酯基的肟醚 菊酯以及以醚键代替酯键的醚菊酯等。Pseticide chemistryH3CCH3 O N OCl肟醚菊酯H3C E tOCH3 O O醚菊酯(Ethofenprox)Pseticide chemistry2.4.3.4 氟原子的引入 在分子中引入氟原子后，不但能提高杀虫活 性，而且可以改善杀螨性能。氟原子可在酸组分 中引入。如：H 3C CH3 O F 2 HC O O OCN氟氰菊酯(Flucythrin)H3C Cl NH O F 3C O O CH3CN氟胺氰菊酯(Fluvalinate)Pseticide chemistry2.4.3.5 立体异构效应 天然除虫菊酯是一个单一的异构体，即 1R 、 3R-反式酸-4S-顺式菊醇酯。而拟除虫菊酯杀虫剂的分子结构中广泛存在立 体异构现象。 如杀灭菊酯各异构体的活性比较如下：Pseticide chemistry杀灭菊酯异构体毒力比较 酸构型 醇构型 家蝇 蚊幼虫 （相对毒力） R，S R，S 100 100 S S 350-440 270 S R 2-5 29 S R，S 200 190 R R，S粘虫 100 430小白鼠 LD50（mg/kg） 245 50 ＞600 81 ＞5000Pseticide chemistry2.4.4 拟除虫菊酯的合成 2.4.4.1 酸组分的合成 （1）菊酸 经[2+1]环加成反应 重氮乙酸乙酯与2，4-二甲基-2，4-己二烯发 生环加成得到菊酸。H3C H3C H3C CH3 COORCH3 CH3+ N2CHCOORCuH3C H3CPseticide chemistry硫、磷叶立德也可作为环加成试剂，如巴豆醛酸酯与 2mol磷叶立德反应，可一步得到反式菊酸酯。COOCH3 O+H3C 2 H3CPPh3H3C H3CH3C CH3 COOCH3HPseticide chemistryMartel 用苯基亚磺酸异戊烯酯与异戊烯酸酯加成生成 反式菊酸。H3C H3C H3C SO2Ph H C 3 COOR+CH3ONa DMSO H3C CH3 COORH3C H3CH3CCH3 COORH3C H3CSO2PhPseticide chemistry（2）二卤菊酸 （经[2+1]环加成反应） Farkas 首先采用二氯己二烯与重氮乙酸酯的环加 成反应合成二氯菊酸。Cl CH3 Cl CH3 H3C CH3 COOR+ N2CHCOORCuCl Cl二卤菊酸是拟除虫菊酯的主要中间体，可以制备多种拟除虫菊酯， 生产二氟菊酸的方法有Ｆａｒｋａｓ法、相模法、相模－库拉莱法、 环丁酮法、ＮＲＤＣ法和偏氟乙烯法等Pseticide chemistry经分子内亲核取代反应 具有工业价值的相模法（Kondo）和库拉莱 法 (Kuraray) 均通过 g- 卤代酸酯（ 1 ）和（ 2 ）的 分子内亲核取代成环，最后生成二卤菊酸酯。 相模法:（ Sagami法） 用3-甲基-2- 丁烯醇与原乙 酸酯在催化剂磷酸存在下，于 140 ～ 160℃进行 缩合，脱去一分子醇，并进行Claisen重排，生 成3，3-二甲基-戊烯酸甲酯，再与四氯化碳在过 氧化物存在下反应生成 3，3-二甲基-4，6，6， 6-四氯己烯酸甲酯，然后在甲醇钠存在下脱氯化 氢，环合生成二氯菊酸甲酯Pseticide chemistryH3C H3C H3C H2C OHH3C+CH3C(OEt)3H+3’2’CH3 3CH2 O 12 OEtClaisen-EtOH 1’ CH3 CXCl3 COOEt R2O 2 H3C CCl3 CH3 COOEt CCl3 X H3CCH3 RONa COOEtg-卤代酸酯(X=Cl Br)B:Cl ClH3CCH3 COOEtPseticide chemistry2.4.4.2醇组分的合成间苯氧基苯甲醇是苯醚菊酯、氯菊酯的醇组分。间苯氧基苯甲醛是合成含氰基拟除虫菊酯的重要 中间体。合成这两个醇组分的主要原料是间甲苯基苯甲醚 及间溴苯甲醛。Pseticide chemistryClO K间甲苯基苯醚CuCH3 O CH3 O Cl+OCl2/PCl3 O 2/ Co2+O COOHBr2BrHCOOH HCOONaO CH2OCHO O COOMeNaOHO[H]Br CH2OH O CHO O KCrO3/C5H5N间苯氧基苯甲醇Zn or HCHOCuCl C5H5N+CHO间苯氧基苯甲醛间溴苯甲醛Pseticide chemistrya-氰基间苯氧基苯甲醇及其衍生物 腈醇及其溴化物和间甲苯磺酸酯均为重要的醇 组分。H O CHO1 NaHSO3 2 NaCNOOH CN（腈醇有一个a-手性碳原子，只有S构型形成的拟除虫菊酯有活性）H O Br CNH O O OSO 2C6H5-CH3 CN溴化物间甲苯磺酸酯Pseticide chemistry2.4.4.3 拟除虫菊酯的合成 （1） 拟除虫菊酸与醇脱水（酯化法）O HO HCRCOOH+CNTsOH RCOO CHNCO拟除虫菊酸（对甲苯磺酸为催化剂）Pseticide chemistry（2） 拟除虫菊酸盐与取代苄醚等反应 拟除虫菊酸碱金属盐与a-卤代、a-磺酸酯基苄醚及亚胺 基类似物反应可生成拟除虫菊酯。O Cl HC CNORCOOHCCNO Br HC CNORCOOHCCNORCOO+Tso HC CN O Et 3 N HC CN O Tso CH 2 N OORCOOHCCN ORCOOHCCNO RCOO CH 2 N OPseticide chemistry（3）拟除虫菊酰氯与醇、醛反应 拟除虫菊酰氯与苄醇、腈醇在缚酸剂存在下或用氯 化锌等Lewis酸催化，均可生成酯。ORCOCl+HO HC XB: RCOO CHXOX=H CNPseticide chemistry（4）酯交换反应 拟除虫菊酸烷基酯与醇或醋酸酯在醇钠或原钛 酸酯催化下，发生酯交换反应。RCOOC2H5H 3 COOH 2 C O+HO CH 2OTi(OR) 4RCOO CH2ORONa or Ti(OR)4Pseticide chemistry（5）旋光活性拟除虫菊酯的合成 经由差向异构化反应 通常醇组分的a-碳为S-构型时有效，由于合成 S-腈醇较困难，因此，从消旋的腈醇与旋光活性的 拟除虫菊酸酯化后，通过差向异构化反应，可顺利 地将R-腈醇酯转化为S-酯。Pseticide chemistryBr BrH3CCH3CNCOCl 1R-cisO+HOBr碱，差向异构化H3C CH3 O OR,SCNOBrBr Br H3C CH3 O OH O1R-cis-a-(R,S)母液CN分离 结晶1R-cis-a-RBr1R-cis-a-S（溴氰菊酯）H3C CH3 O OH OBrCNPseticide chemistry经苯醚醛与氰氢酸在环二肽存在下的不对称加成得到的S腈醇，与消旋的对氯苯基异戊酰氯反应生成（R，S）-a-（ S）-杀灭菊酯，用播种结晶法拆分以后，得到高活性的（S ） -a- （S）及低活性的（R） -a- （S）H3C Cl CH3COCl HO CN+O