?58?；ShanghaiArchivesofPsychi；?综述?；氯氮平的撤药反应；汪志良；抗精神病药物虽然不会成瘾,但如果长期应用后骤停或；对骤停氯氮平后出现的精神症状和躯体症状,即撤药反；20世纪80年代因氯氮平供应时有断货,从而发现突；[2,3]；2撤药反应的临床表现；①躯体症状,几乎所有的患者均存在不同程度的躯体症；所谓“超敏性精神病”,也就意味
ShanghaiArchivesofPsychiatry,2009,Vol.21,No.1
氯氮平的撤药反应
　　抗精神病药物虽然不会成瘾,但如果长期应用后骤停或撤药过快也可发生撤药反应[1],尤其是氯氮平药理机制复杂,抗胆碱能作用较强,出现撤药反应的机率极高,且撤药反应症状繁多而严重,这在国内已有较多报道。为了提高对氯氮平撤药反应的进一步认识和引起临床医生的重视,本文综合文献作一系统复习。1　概况
对骤停氯氮平后出现的精神症状和躯体症状,即撤药反应,有学者称之为“氯氮平药物依赖”[2]、“氯氮平戒断反应”[1,3,4];甚至有学者认为符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)戒断综合征的诊断标准[5];美国药物和食品管理局(FDA)也把精神药物的撤药反应与戒断反应混用[6]。这样易与精神活性物质成瘾后的“依赖”、“戒断”等概念相混淆,也可能误导患者及其家属,使其认为氯氮平要成瘾,从而影响服药的依从性。因此,把停用氯氮平后出现的症状,称作“氯氮平的撤药反应”较为合适。
20世纪80年代因氯氮平供应时有断货,从而发现突然停用氯氮平后可出现严重的撤药反应
2　撤药反应的临床表现
①躯体症状,几乎所有的患者均存在不同程度的躯体症状。根据出现频率的高低依次为:失眠、厌食、坐立不安、行为紊乱、心率加快、脸红、出汗、恶心、呕吐、头痛、腹泻,个别出现震颤、癫痫发作、高血压等。个案报道还有缄默、关节痛、频繁呃逆、排尿困难、流感样症状、四肢及颈部肌张力异常、运动障碍、醉酒步态和不能行走等[3,4,11,12]。②精神病性症状,出现率为80%[4,8],大多为消失的精神症状重现,病情恶化,有的还出现新的精神症状,故有“超敏性精神病”之称[13]。因此,部分患者的精神症状表现,比氯氮平未治疗前更为严重[3]。不过,真正意义上的“超敏性精神病”,应该是新出现的精神病性症状。③意识障碍,出现率为10%[4],表现为定向障碍,言语零乱,片断的幻觉、妄想,行为无头绪,并有昼轻夜重的特点,大多呈谵妄状态[2,4,14]。④情感症状,约占2/3[8],表现兴奋话多,情绪易激惹、冲动、焦虑、抑郁等[4,8]。未见对氯氮平有心理渴求和觅药行为的报道,也就是氯氮平不会出现心理依赖。因此,氯氮平的撤药反应与阿片类物质、镇静催眠药等精神活性物质的戒断反应有着本质区别,不符合CCMD-3所指的成瘾物质[15],也就不符合CCMD-3的戒断综合征的诊断标准。3　发生撤药反应的病理生理机制
所谓“超敏性精神病”,也就意味着有一种特殊的病理生理机制。由于氯氮平作用广泛,有抗D1、D2、D3、D4、5-[10,16]
HT、5-HT、α,2A2C1、α2、M1、M2、M3、M5、H1等受体效应
;20世纪90年代
以后有关氯氮平致“躯体依赖”的个案报道[5,7];也有学者观察研究氯氮平的撤药反应[4,8]。但对氯氮平撤药反应的发生率和症状表现,文献报告相差甚远。徐华民[2]报道发生率为18.18%(32/176),症状以意识障碍为多见;余西金等[4]报道发生率为85%(17/20);吴国君[8]等报道为80%(25/31),且症状繁多,以躯体症状和精神症状恶化为多见。这可能前者是回顾性资料,只是统计记录在病案的严重撤药反应,而后二者是前瞻性研究,通过量表评定和停药前后对照。因此,实际的发生率应该较高。如按事先拟定的方案对突然停用抗精神病药物作仔细观察,则撤药反应发生率显著提高,且症状繁多
相应的神经递质长期不能发挥作用,破坏了正常生理状态下神经递质与受体的相对平衡。从而引起机体生理机能的改变,反馈性地使突触前神经元的神经递质合成和释放增多;突触后的受体长期反复与拮抗剂接触,使受体的数目增加或对神经递质的敏感性增高,即受体增敏或向上调节,使神经细胞的反应性发生改变。一旦解除氯氮平的阻滞作用,就引起相应神经元的功能亢进,从而出现诸多的精神和躯体症状。氯氮平的多受体作用可能是产生撤药反应的原因,其发生机制包括:胆碱能受体超敏、DA能受体超敏、可能还涉及D羟色胺(5-HT)能、去甲肾上腺素(NE)能和γ4受体、5--氨基丁酸(GABA)能系统[15]。氯氮平的撤药反应症状繁多而严重,涉及到认知、情感、行为、意识等精神活动障碍,以
。氯氮平撤药反应的发生时间大多在第1
～2天,最长5天[2,9],个别患者迟服几小时便感到烦躁不安[10],有研究报道突然停药几小时就出现胆碱能反跳症状
。这与氯氮平的药代动力学(半衰期约为12h)一致。
高峰期在第1周,继之逐渐减弱,可自然恢复,有自限性。一般在停药2周内消失,较少超过3周,但原来精神病性症状的重现大多需要治疗才能控制。影响撤药反应的因素较多,有研究认为老年患者发生率较高,女性多于男性,服药时间较长者更易出现,突然停药甚于逐渐停药,但与服药剂量无明显相关,而与氯氮平的抗胆碱能作用较强有关[1]。
作者单位:浙江省宁波市公安局安康医院　315500
上海精神医学2009年第21卷第1期
):143-144.
2　徐华民.氯氮平药物依赖18例报告.中国神经精神疾病杂志,
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4　余西金,刘晓鹏.氯氮平戒断反应.临床精神医学杂志,):38-39.
5　陈立成.氯氮平致躯体依赖1例.上海精神医学,):36.6　BaboolalNS.Venlafaxinewithdrawalsyndrome:reportofsevencasesinTrinidad.JClinPsychopharmacol,):229-231.7　蒋铁平,刘永红.氯氮平产生躯体依赖1例.中国药物滥用防治杂志,):166.
8　吴国君,易正辉,朱丽萍.氯氮平撤药症状调查.临床精神医学杂志,):284-285.
9　赵毅民.氯氮平致意识障碍及撤药症状12例分析.四川精神卫生,):207.
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20　陈松.氯氮平撤药综合征二例.精神医学杂志,):376.
及自主神经功能障碍,如胆碱能功能亢进,可出现失眠、坐立不安、行为紊乱、胃肠道症状、意识障碍、肌张力异常、癫痫发作等症状[14,17,18];NE能功能亢进,可出现焦虑、坐立不安、兴奋、心率加快、失眠、激惹性增高、冲动性攻击、幻觉妄想等症状[10,18];5-HT和5-HT受体超敏可出现焦虑、抑郁、易2A2C激惹等情感症状[10];中脑-边缘系统DA受体超敏致精神病性症状再现和出现新的精神病性症状[1];某些症状如失眠、胃肠道症状、情感症状等是多种神经功能相互作用或共同作用的结果。另外有研究发现,给大鼠服用氯氮平3周后突然停药3天,结果纹状体释放DA增加,而服用氟哌啶醇者则DA减少
。提示氯氮平与其他抗精神病药相比有着不同
的药理学机制,在撤药反应中更易出现精神症状。4　撤药反应的防治
氯氮平的撤药反应发生频率高,症状多样而严重,我们应尽可能避免撤药反应的发生。在临床工作中,如需要换药应逐渐减量,并尽早加用另一种抗精神病药,同时可合用抗胆碱药;如撤除长期使用的氯氮平时,应缓慢减量至12.5～25mg/d后方可停药;医嘱患者及其家属不能擅自减药和停用氯氮平,还应告诉撤药反应不是成瘾或依赖。晚近报道二例,均因氯氮平致粒细胞减少而换用奋乃静,氯氮平(剂量分别为200mg/d、150mg/d)逐渐减量至第7天停用,但仍出现撤药反应
。因此氯氮平撤药必须缓慢,剂量较大者以2～
3周时间为宜。一旦出现撤药反应,对于轻者可按既定的治疗方案用药,重者则必须重新使用氯氮平。据报道用氯丙嗪、氟哌啶醇等抗精神病药和电休克等治疗氯氮平的撤药反应,效果都不满意[2,4],而继续使用氯氮平则在1～3周后症状逐渐消失,尤其是停药后的谵妄,在续用小剂量氯氮平后迅速缓解[14],这也符合撤药反应的病理生理机制。如果重新使用氯氮平后症状持续时间超过3周,那么就要考虑疾病的复发,而非撤药反应,需作系统治疗。另外,还发现新出现的精神症状,在恢复治疗后可迅速消失,而重现的精神症状则持续较久。可见,新出现的精神症状与重现的精神症状有着明显的区别,而临床上撤药反应则表现为二者的重叠
1　许律西.精神药物戒断症状及其处理.国外医学精神病学分册,
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氯氮平的撤药反应
摘 要：抗精神病药物虽然不会成瘾，但如果长期应用后骤停或撤药过快也可发生撤药反应，尤其是氯氮平药理机制复杂，抗胆碱能作用较强，出现撤药反应的机率极高，且撤药反应症状繁多而严重，这在国内已有较多报道。为了提高对
【题　名】氯氮平的撤药反应
【作　者】汪志良
【机　构】浙江省宁波市公安局安康医院,315500
【刊　名】《上海精神医学》 2009年第21卷第1期,58-59页
【关键词】撤药反应 氯氮平 抗精神病药物 抗胆碱能作用 长期应用 药理机制 临床医生 系统复习
【文　摘】抗精神病药物虽然不会成瘾，但如果长期应用后骤停或撤药过快也可发生撤药反应，尤其是氯氮平药理机制复杂，抗胆碱能作用较强，出现撤药反应的机率极高，且撤药反应症状繁多而严重，这在国内已有较多报道。为了提高对氯氮平撤药反应的进一步认识和引起临床医生的重视，本文综合文献作一系统复习。
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