肺神经内分泌肿瘤的治疗(上)
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肺神经内分泌肿瘤的治疗(上)
作者：史美祺&江苏省肿瘤医院肿瘤内科史美祺，主任医师，教授。在江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科工作。专业特长为：晚期肿瘤治疗，擅长肺癌的内科治疗，参与过30余项国际国内多中心临床新药研究试验，发表论文30余篇，获省卫生厅新技术引进二等奖二项。现担任：中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员，江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长，江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会 肺癌学组成员江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员，南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员，东西部肺癌协作组织（E-WEST LC）科学委员国际肺癌协会会员，ASCO会员。 肺NET中类癌的治疗策略& & & & &类癌分为典型类癌和不典型类癌。预后好的通常是典型类癌，6-12月内肿瘤无生长（包括低有丝分裂的不典型类癌），预后差的是不典型类癌，6-12月内肿瘤生长（包括部分典型类癌）。 （1）典型类癌，晚期，无进展或进展缓慢。治疗策略：1、等待和观察；2、局部治疗，如放疗、手术；3、生长激素抑制激素类似物。肺NET中可以等待和观察的晚期类癌1.&&&&&&&& 部分患者表现为惰性病程2.&&&&&&&& 影像学上无疾病进展表现3.&&&&&&&& 无临床症状4.&&&&&&&& 无局部发病5.&&&&&&&& 低-中度肿瘤负荷6.&&&&&&&& 患者的理解和依从性 （2）典型类癌，晚期，进展治疗策略：1、生长抑素类似物-干扰素SSA-IFN；2、化疗：替莫唑胺；3、肽类受体核素放射治疗（PRRT）；4、依维莫司。&控制激素相关症状的建议：部分类癌患者会出现激素相关症状，即类癌综合征：若出现肢端肥大症，建议采用生长激素抑制剂激素类似物治疗，如LRT，PRRT，IFN+SSA；若出现库欣综合征，建议进行控制肾上腺皮质激素的分泌、双侧肾上腺切除术。生长激素类似物（SSA）是类癌综合症的金标准生物治疗：两个国际性的研究强调了SSA作为最合理的一线治疗可改善患者的PFS（PROMID研究，使用药物是奥曲肽；CLARINET研究，使用药物是兰瑞肽）。PROMID研究的是消化道NET，奥曲肽组的中位生存时间为15.6月，安慰剂组只有5.9月，表明奥曲肽对具有类癌综合征的NET具有一定效果。CLARINET是一项关于肺癌的II期临床研究，兰瑞肽组的PFS为62%，优于安慰剂组的22%。晚期类癌中替莫唑胺单药疗效：CANCER THERAPY的一篇报道显示，替莫唑胺单药对晚期NET有效。在这些有效的患者中，支气管类癌病例数虽然只有13例，有效率达到31%，稳定率31%.PRRT在生长抑素受体阳性患者中的疗效：2012年，JCO有篇文章报道了三项临床研究，结果显示有效率24%、30%、4%。PFS有一定的延长。这些研究由于样本量有限，虽然可以看到有效，但作为循证医学的证据级别较低。晚期肺NET中依维莫司的疗效：CHEST报告了一项临床数据。RADIANT-2研究为依维莫司联合长效奥曲肽在治疗晚期NET的前瞻性随机对照试验。挑选出44例低中分化的肺NET，其中33例患者接受依维莫司联合长效奥曲肽治疗，11例患者接受安慰剂联合长效奥曲肽治疗，以PFS为主要的研究终点。研究结果显示，联合组：67%的患者肿瘤缩小；对照组：27%的患者肿瘤缩小；PFS分别为13.63月和5.59月，P=0.228，两组PFS虽有差别，但是可能样本量较小，没有统计学差异。依维莫司联合长效奥曲肽治疗组的中位PFS是对照组2.4倍。晚期肺NET中依维莫司正在进行的研究：RADIANT IV是一项探究依维莫司对比安慰剂在进展期肺神经内分泌肿瘤中有效性的大型前瞻性多中心III期临床试验，研究最近进行了补充入组，结果预计将在今年年底公布。另一项完全为胸部神经内分泌肿瘤设计的试验（LUNA试验），目前仍在进行中，它设计的研究是依维莫司单药或联合帕瑞肽（一种生长抑素受体类似物）或帕瑞肽单药在疾病进展控制方面的作用。这些研究的结果可以证实依维莫司在进展期支气管类癌患者治疗中的作用。这些研究可能要到2017年才能公布数据，大家拭目以待。晚期肺NET中类癌对舒尼替尼的疗效：舒尼替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有直接抗肿瘤及抗血管生成的双重活性，在肝癌、肾癌已经获得非常好的适应症。2008年JCO报道了一项研究，该研究是一项多中心Ⅱ期临床研究共纳入107例进展期GEPNETS 患者，其中44例类癌患者，对类癌的作用ORR为2.4%，DCR83%，TTP为10.2个月。晚期肺NET中类癌对EGFR抑制剂的作用：有研究是关于肺类癌（共24例TC，7例AC）中EGFR受体的表达显示，发现45.8%TC和28.6AC表达EGFR，但在分子水平上却未能在这些肿瘤中发现EGFR突变；体内体外研究中用肺类癌细胞系发现表达EGFR，厄罗替尼通过抑制EGFR信号途径而抑制肿瘤细胞增殖，是肺类癌患者的潜在治疗方法。除此之外，还有一些正在进行的临床研究。&NCCN指南肺NET中典型类癌NCCN（2016）治疗指引：I、II期：建议以标准手术为主，肺叶切除+淋巴结清扫；IIIA期：对于可手术患者，建议进行标准手术；对于不可手术患者，建议放化联合治疗，同步或序贯，其中化疗推荐的是SCLC的治疗方案，依托泊苷+顺铂；IIIB期（没有多发肺结节的T4）：建议放化联合治疗；IIIB期（多发肺结节T4）或IV期：全身治疗；没有症状，肿瘤负荷较低患者，观察等待。肺NET中不典型类癌NCCN（2016）治疗指引：NCCN对不典型类癌的治疗建议与对典型类癌的建议大体上相同，只是对IIIB期（多发肺结节T4）或IV期患者，NCCN不建议观察等待，应该进行系统性全身治疗。肺NET中类癌NCCN（2016）药物治疗指引：对于低度NET（典型类癌），主要有希罗达，替莫唑胺，依维莫司，依托泊苷+顺铂，舒尼替尼等，有类癌综合征的还要考虑用奥曲肽，兰瑞肽。对于中度NET（典型类癌），以依托泊苷+顺铂为主，其他可以考虑替莫唑胺，依维莫司，舒尼替尼等，有类癌综合征的考虑奥曲肽，兰瑞肽。
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肺中分化神经内分泌癌（不典型类癌）术后一年发现脑转移
发病时间：不清楚
患者性别：男
患者年龄：49详细病情及咨询目的：
2006年4月诊断为肺癌 并进行手术 切除右肺中下叶 病检结果为肺中分化神经内分泌癌（不典型类癌）。后发现淋巴转移 5月中旬进行化疗（卡铂 竹叶乙甙）共计五个疗程 淋巴结消失 肺部阴影明显减少和消失 效果不错；10月份进行支气管残端放疗（因手术时残端呈阳性）；12月入院再次化疗三个疗程（阿霉素 苦森碱）期间对胰腺进行放疗（当时复查怀疑胰腺转移）；今年3月下旬发现脑转移 刚进行完10天的脑部普放。
从2006年6月至2006年12月一直服用王振国抗肿瘤药物——鹤蟾片、消癌平、紫芝多糖、甘露聚糖肽口服液
2006年12月至今 服用紫芝多糖 甘露聚糖肽口服液
鉴于现在发生脑转移这种情况 请王教授给今后治疗拿个方案？
还能再用什么药？
咱们的冲击疗法现在能否进行？冲击疗法应该用什么药（药物名称）？有无什么副作用？
还有什么需要注意的？请王教授回复 谢谢！本次发病及持续的时间：2006年4月发现至今病史：青霉素过敏在06年7月份左髂骨静脉栓塞 经过治疗 现已无大碍辅助检查：肝肾功能均正常；血常规白细胞5000左右；ECT骨骼检查正常；
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医生回答(2)
王振国专家组
擅长：肿瘤防治与康复
如用王振国牌系列药可按下列方案治疗：鹤蟾片2-4粒/次，3-4次/日，饭中服，消癌平片4片/次，3次/日，饭后服，甘露聚糖肽口服溶液10ml/次，2次/日,紫芝多糖片4粒/次，3次/日,中药方：乳香200克、雄黄50克，研细粉，每次1克，每日3次，饭后服（可加蜂蜜20cc调服），用30天，停10天。莪术油葡萄糖注射液静点：每次250ml，每日一次。
擅长：擅长常见肿瘤疾病，开展心包腔、胸腔、腹腔置管引流术治疗恶性浆膜腔积液。
神经内分泌肿瘤，(neuroendocrine tumors)，为一种肾上腺起源的肿瘤，是新生儿最常见的癌症，其中32%新生儿患者伴发皮肤转移癌，其他年龄组3%伴发皮肤转移癌。在老年患者中类癌肿瘤偶尔转移到皮肤上支气管类癌为最常见的转移到皮肤上的原发性肿瘤，细胞癌常局部复发并转移到包括皮肤在内的远隔部位。甲状腺癌转移到皮肤上，男性为10%，女性少见。
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（支气管癌,支气管肺癌）
肺癌发生于支气管粘膜或腺体，亦称支气管肺癌。近50年来许多国家都报道肺癌的发病率明显增高，在男性癌瘤病人中，肺癌已居首位，女性发病率也迅速增高，占女性常见恶性肿瘤的第2位或第3位。男女发病比率为3~5﹕1，发病年龄多在60-79岁。肺癌的病因至今尚不完全明确，大量资料表明，长期大量吸烟是肺癌的一个重要致病因素。多年吸烟每日40支以上者，肺鳞癌和未分化癌的发病率比不吸烟者高4～10倍。城市居民肺癌的发病率比农村高，这可能与大气污染和烟尘中含有致癌物质有关。因此应该提倡不吸烟，并加强城市环境卫生工作。
多发人群：４０岁以上男性，抽烟者
典型症状：&&&&&&&&&&
临床检查：&&&&&&&&&&&&
治疗费用：市三甲医院约（元）小细胞(small cell lung cancer, SCLC)是一种肿瘤，约占肺癌总数的15%}l} ,由于其较强的侵袭性和早期易发生血行转移及淋巴转移，预后极差。仅有不足5%的临床分期为I期的(T1-2NOM0)患者能够从手术中获益其余患者一线经放化疗治疗后能取得较高的客观缓解率(objective response rate, ORR)，但大约80 %局限期SCLC患者和几乎所有广泛期SCLC患者均会在1年内复发。肺癌一旦发生复发现象的病人，治疗的难度很大，人为是可以预防肺癌复发的，如果注意到以下几点，可以很好的预防肺癌的复发情况。1 .知己知彼应该了解肺癌的基本知识，有助于提高战胜疾病的信心，掌握预防复发转移的，积极配合医生的预防复发转移工作。2 .增强免疫提高免疫功能有助于减少术后复发和转移。用免疫疗法清除残存的，可提高肿瘤治疗的效果。非特异性免疫治疗是指应用一些免疫调节剂通过非特异性地增强机体的免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，以达到治疗肿瘤的目的。临床都是结合禾存麦芽硒胶囊给的，硒被称为“抗癌之王”2003年9月食品药品管理局(FDA)认可硒是抑癌剂，这是对硒能抑癌的正式医学声明。有对癌症患者进行长时间补硒，使癌症患者死亡率下降了50%。大量研究显示，硒是肿瘤强有力的抑制剂，能抑制癌细胞生长，阻断癌细胞的能量供应。目前许多学者认为硒不仅在癌症预防上有效，而且也能作为化疗辅佐药，减轻化疗药物毒副作用，增加药物耐受性。血硒水平的高低还与癌症的复发率、扩散程度、患者存活时间以及预后相关。.血硒水平较高的肿瘤患者，肿瘤可能局限于原发部位，远处转移的可能性较小，复发率可能较低，预后可能会较好。相反，血硒显著降低的患者肿瘤多有远处转移、恶性程度高及生存期短的可能。癌症患者体内硒含量都是低于正常人的，禾存麦芽硒胶囊硒含量高，适合。3 .密切监测由于至今尚无复发和转移的可靠、早期预报信号，因此为及早发现复发或转移，需要对病情进行密切监测和随访。目前主张治疗后病人随访时间安排为头两年每三个月一次，两年后每六个月一次，直到五年，以后每年一次。医生会详细询问病史并给病人做体格检查，同时拍摄胸部X线平片。当患者出现症状时，应进行相应的胸、腹部CT，颅脑CT或M RI，骨扫描，。4 .及早处理发现复发或转移后，应酌情及早考虑手术或放化疗。如果在局部复发，病灶是孤立的，可以给予放射根治或手术根治加手术后的放疗，这样的治疗也适用于远处转移的单个病灶，而且效果较好。远处多发转移灶，局部放疗和全身化疗也能起到作用。远处转移多是血行转移而来，因此应当再给予全身化疗，消灭隐匿在血管里的癌细胞，可以很好地降低再次和其他地方复发和转移的概率。最新评论观天下、看世界、论人生、说八方、吃全球、听宇宙、闻万物。相关新闻综述：肺大细胞神经内分泌癌临床诊疗进展
作者：角加
肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）因其罕见、恶性程度高、诊断治疗棘手、生存预后差以及与小细胞肺癌（SCLC）存在许多相同特性而引起了多数学者们的关注，鉴于此，来自意大利那不勒斯第二大学肿瘤科的 Fasano 教授等就肺 LCNEC 的流行病学、治疗及其最新临床诊疗进展作文综述。文章于 2015 年 6 月发表在 JTO 杂志上。肺神经内分泌肿瘤是一种起源于肺和支气管上皮内分泌细胞的肿瘤，占原发性肺癌的 20%；其中，肺 LCNEC 占 3%。上世纪 70 年代肺神经内分泌肿瘤在组织病理学上分为三种类型：典型类癌（TC），非典型类癌（AC）和小细胞肺癌（SCLC）。1991 年 Travis 等提出了肺 LCNEC，其病理特点为细胞较大、胞浆丰富，常见大面积坏死、核分裂像多见且具有神经内分泌功能。目前文献报道 LCNEC 与 SCLC 虽有一些共性，但后者病理肿瘤细胞小，核/浆比低及组织侵袭方式不同。1999 年和 2004 年世界卫生组织（WHO）将肺 LCNEC 归为大细胞肺癌（LCC），属非小细胞肺癌（NSCLC）一种。因其独特的临床特点、组织学特征和生存预后等，目前多将肺 LCNEC 视为一种独立的实体瘤。发病率与流行病学肺 LCNEC 非常罕见，一系列术后回顾性研究发现肺 LCNEC 发病率为 2.1-3.5%。然而 Fernandez 等认为由于肺 LCNEC 的细胞学标本诊断相对困难，因此肺 LCNEC 的真实发病率比目前文献报道数据要高。肺 LCNEC 与 TC 和 AC 不同，它的发病率一般与老年（平均年龄 65 岁）重度吸烟男性人群密切相关。临床表现LCNEC 与良性肿瘤（TC 和 AT）可从以下几个特征区分，表明其恶性程度高。LCNEC 患者常常缺乏特异性症状，如咳嗽、咳血、难治性阻塞性肺炎少见；有时患者以无症状结节或胸痛、类似流感症状、呼吸困难、盗汗及良性肿瘤综合症等非特异性症状就诊。副肿瘤综合征也非常少见。与 SCLC 类似一般在诊断 LCNEC 时呈现淋巴结转移（60%-80%）和远处转移（40%）。诊断和分期LCNEC 的诊断可建议行胸部 X 片和 CT 检查，传统的影像学检测无特异性表现。影像学上 LCNEC 常为外周浸润性病灶、边界不规则、10% 有非特异性钙化。分期推荐行支气管镜检查。国际肺癌研究协会（IASLC）建议应用肿瘤 TNM 分期来预测神经内分泌肿瘤生存及预后。LCNEC 常表达生长激素抑制素受体（SSTR），SSTR2 型达 68%。SSTR 闪烁扫描法成像检查技术已用于它的诊断。111In 标志的奥曲肽（OctreoScan）与 SSTR2、SSTR3、SSTR5 具有高度亲和力，特别是 111In-DOTA-TOC 和 111In-DOTA-LAN 与 SSTR2、SSTR5 的结合。这些成像技术虽早已提出应用于 LCNEC 的术前分期和术后随访，但是在临床实践的使用仍然缺乏证据支持，正如 F18DG-PET 成像的运用目前也仍存在争议。事实上，对于神经内分泌肿瘤转移病灶的检测（尤其是纵隔转移灶），FDG-PET 成像检查的作用仅比 111In-DOTA-TOC 和 111In-DOTA-LAN 灵敏度略小。肺 LCNEC 的诊断常常需要免疫组织化学染色（IHC）辅助，有时甚至还需要电子显微镜来明确神经内分泌分化的标志物，但以上两种技术对小块组织活检或细胞学标本难以实施，因此，非手术确诊的肺 LCNEC 患者很少。病理特征肺 LCNEC 的组织病理学特征如下：细胞体积较大（约三个或以上淋巴细胞大）、胞浆丰富，核质比低、神经内分泌分化呈瀑样巢式增长、具有小梁结构、玫瑰和栅栏样特性，核染色质颗粒易变、清晰或非典型的核仁、肿瘤细胞核有丝分裂率高（≥ 11/10 HPF）。有时候小部分神经内分泌肿瘤与鳞状上皮或腺癌分化成分共存，称为复合性 LCNEC。尽管前人的研究数据不确定，但复合性 LCNEC 亦表现出高度恶性生物学行为，其 5 年总生存期（OS）为 30%，与纯 LCNEC 非常相近。LCNEC 和 AC 也存在一些类似的组织学特性，如呈瀑样巢式增长和病理性坏死，所以两者的鉴别诊断需谨慎对待。但 AC 有丝分裂更少、LCNEC 坏死面积较大。临床上肿瘤细胞核有丝分裂率高（≥ 11/10 HPF）是 LCNEC 和 SCLC 区分 AC 一个关键因素。此外与 LCNEC 丰富的胞浆相比嗜碱性癌常有粉刺样坏死，且 AC 一般不表达神经内分泌标记物。要想准确地诊断 LCNEC，仔细观察其病理学表现必不可少，因为它很容易与低分化 NSCLC、AC 及 SCLC 混淆。而凭小块组织活检或细胞学标本来诊断 LCNEC 相当困难，临床上常诊断为 NSCLC 而未另作详细说明，这两是两个不同的实体瘤，在治疗上相差甚远。免疫组织化学目前病理诊断 NSCLC 通常会使用 IHC 肿瘤标记物，如鳞癌标记物：细胞角蛋白（CK）5/6、p63、p40；腺癌标记物：甲状腺转录因子-1（TTF-1）、napsin A 和 CK7；而嗜铬素 A、突触素、CD56 常常作为神经内分泌肿瘤的标记物。以前的肿瘤标记物往往是一些常见 IHC 的分类，这可能存在明显的交叉，然而通过使用以上 IHC 肿瘤标记物分类可能对非特异诊断 LCC 更加实用。因此修正诊断大约 60%-70% 的 LCC 可以重新归类为低分化腺癌，10%-20% 归为鳞状细胞癌，5% 为 LCNEC。就 IHC 标记物分析，肺 LCNEC 亦可表达典型的神经内分泌肿瘤标志物，如嗜铬素、特异性神经元烯醇化酶（NSE）、突触素和生长抑素均是诊断所需。而 IHC 检测高分子量细胞角蛋白（CK-HMW）一般为为阴性，尤其是 SCLC 和其他神经内分泌肿瘤。近年来研究数据表明，在某些研究中 IHC 分析发现 LCNEC 比非神经内分泌肿瘤和 SCLC 表达出更高水平原肌球蛋白相关激酶 B（TRK-B）和脑源性神经营养因子（BDNF），尽管这对 LCNEC 和其他肺神经内分泌肿瘤的鉴别诊断帮助作用很小。分子标志物肺 LCNEC 的增殖速率一般要高于经典的 LCC 和其他低分化神经内分泌 (良性) 肿瘤。与 SCLC 类似，两者均显示高表达 Ki-67，Bcl-2，p21 和端粒酶活性；p53 异常及 Rb 缺失。Onuki 等对 59 例（其中 18 例 LCNEC）神经内分泌肿瘤患者分析表明 10 号染色体区域杂合性丢失（LOH）和 p53 突变，他们发现 LCNEC 人群高频率的 LOH 和 p53 突变（分别为 83% 和 72%），其中 p53 突变 23% 为 LOH，31% 点突变，46% 两者都有。该研究结果显示 p53 的异常似乎与 LCNEC 患者生存预后差相关。但以上结论来自单中心小样本的回顾性研究，临床实践的现实指导性意义较小。而基于基因组学对肺癌进行分类由临床肺癌基因项目组（CLCGP）和网络基因医学组（NGM）两大数据库很好地鉴定了 LCNEC 与 SCLC 之间关于转录、扩增和删失区域和突变基因的重要相似之处。因此笔者建议应综合 IHC 和基因组学分析来区分 LCNEC 与 SCLC。肺 LCNEC 和 SCLC 的鉴别诊断SCLC 与肺 LCNEC 均有如下几个特征，在男性吸烟人群中发病率高、核有丝分裂率高、表达的神经内分泌标志物多变、高分化且预后差、某些基因改变（例如 MEN1 基因突变）相同。事实上两者往往被统称为单一的实体高分化神经内分泌瘤（HGNEC）。我们还可以从一些形态学上的标准将 LCNEC 与 SCLC 进行区别，前者肿瘤细胞较大、胞浆丰富、呈多角形（SCLC 为梭形）、核多形和 ctDNA 较少。Nitadori 等发现在肺 LCNEC 中比 SCLC 更高地表达 CK7、CK18、E-钙粘素和 β-链蛋白。然而这都需要未来进一步的研究证实。预后和生存肺 LCNEC 的生物学恶性程度与 SCLC 类似，两者各分期的生存曲线也相重叠，但较其他 NSCLC 预后生存低。尽管肺 LCNEC 患者预后差，但可切除的 I 期肺癌术后 5 年生存率为 27%-67%。Iyoda 等研究显示肺 LCNEC 总的 5 年生存率为 35.3%，5 年无病生存率（DFS）27.4%；随访发现其复发主要发生在前 2 年。出现复发原因之一是同步或异时性第二原发肿瘤的发生。治疗至今肺 LCNEC 仍缺乏有效的标准治疗方案。由于其发病非常罕见，以致相关临床随机试验 (RCT) 难以开展。即使晚期采用综合治疗手段、I 期肺 LCNEC 患者手术后复发率依然高，5 年总生存率（OS）较差。1. 外科治疗可手术切除（TNM 分期为 I 和 II 期）患者应首选手术治疗，这也是肺 LCNEC 获得确诊的主要手段。但是大多数肺 LCNEC 患者因局部或全身转移而失去手术机会。早期肺叶切除或全肺切除术是首选，在采样纵隔淋巴结切除术后病理证实无淋巴结转移患者手术可改善预后。Grand 等进行了一项肺 LCNEC 与 LCC 比较的回顾性研究，结果显示两者的手术方式 (段切除术、肺叶或全肺切除术) 和 OS 无显著差异，然而他们发现肺 LCNEC 比纯 LCNEC 更容易发生脏层胸膜浸润。Mazières 等报道 18 例 T3 和/或 N2 肺 LCNEC 患者行根治性手术治疗后，继续辅助放疗，1 年存活率是 27%，与淋巴结转移状态无关。Zacharias 等认为肺 LCNEC 患者行扩大的完整解剖性切除+系统性淋巴结清扫或有益预后。30% 的肺 LCNEC 患者可行外科治疗，因此优化围手术期治疗也可能改善预后。2. 辅助诊疗所有（I–III 期）可外科切除的肺 LCNEC 仍应选择手术治疗，而围手术期的新辅助治疗或术后辅助化疗是防止肿瘤复发有效手段。144 例 I 期术前或术后化疗肺 LCNEC 患者回顾性分析证实预后更好，虽然该结果无统计学意义，这表明辅助治疗在早期诊断的肺 LCNEC 中应用前景被看好。目前，有关肺 LCNEC 的最佳治疗方案尚未确立，此外还不清楚是否应该待其如 SCLC 一般治疗。2006 年 Iyoda 等进行了一项以 SCLC 标准的化疗方案顺铂+依托泊苷辅助治疗行根治性切除肺 LCNEC 患者的单中心前瞻性研究，其结果与本中心同类无化疗患者的历史数据对比，化疗与无化疗组的 5 年 OS 为 88.9%、47.4% 和 2 年 DFS 为 86.7%、47.8%。3 年后 Iyoda 等研究结果再次证实术后予顺铂+依托泊苷（以铂为基础的）化疗组预后明显优于无铂化疗或术后不辅助治疗者。此外多变量分析表明含铂为基础的化疗方案可能对预后影响显著。最近一项 HGNEC（包括肺 LCNEC）患者术后接受顺铂+伊立替康辅助化疗 3-4 疗程的临床试验研究结果显示，三年无复发生存率（RFS）为 74%，3 年 OS 为 86%。基于以上研究结果，目前日本学者正进行一项术后以顺铂+依托泊苷与顺铂+伊立替康辅助化疗效果对比的 III 期临床试验（日本临床肿瘤组 ）。然而，局限于回顾性研究及小样本数据存在太多的不足以在临床实践中提供指导性的建议。目前，肺 LCNEC 对化疗敏感的生物标记物尚未明确。鉴于此 Skov 等研究小部分神经内分泌肺癌（SCLC、TC、AC 和 LCNEC）患者的 ERCC1 表达及其参与铂诱导的 DNA 损伤修复和化疗敏感性，发现 ERCC1 在低分化神经内分泌肿瘤（TC 79% 和 AC 67%）中高表达，在高分化神经内分泌肿瘤（LCNEC 19% 和 SCLC 10%）中低表达，但该差异对中位生存期并无显著影响可能与样本量太小有关。Sarkaria 等以含铂方案新辅助化疗研究发现，该治疗手段对 OS 有益的生存曲线趋势比较明显但差异无统计学意义，有可能是这部分能否手术患者不适合使用含铂方案新辅助化疗。肺 LCNEC 局部或远处进展患者放射治疗的作用仍不清楚，但也有些学者推荐使用。预防性颅脑照射主要适用于一些 SCLC 化疗后获得部分（PR）或完全缓解（CR）患者，而肺 LCNEC 目前并不建议应用。3. 转移灶诊疗晚期或复发肺 LCNEC 患者的标准治疗方案目前尚未达成共识，但 SCLC 新辅助和围手术期治疗方法的积极临床效果也使我们对这部分肺 LCNEC 患者的治疗充满信心。2005 年 Rossi 等通过对 83 例肺 LCNEC（65% 转移）患者探索研究其临床特点及治疗史，以及对多个酪氨酸激酶受体（Trk）行 IHC 检查以识别新的潜在治疗靶点寻找更优治疗策略。研究证实中年男性重度吸烟者、肺周围型病灶患病率高，远处转移主要为大脑、骨头和肝脏。该研究显示转移患者用含铂化疗方案的化疗反应率（RR）为 29%（包括 2 例 CR 和 4 例 PR 患者），无转移病人用其他化疗方案治疗达 CR。2007 年 Fujiwara 等回顾性分析 22 例接受含铂+伊立替康/紫杉烷/长春瑞滨/依托泊苷或紫杉醇方案化疗的肺 LCNEC 患者 (其中 20 例为 IIIB 或 IV 期或复发），总 PFS 和客观缓解率（ORR）分别为 4.1 月和 59.1%。更有效的化疗方案为铂+紫杉醇（ORR 为 71.4%）和铂+伊立替康（ORR 为 55.6%），中位 OS 为 10.3 月、1 年存活率为 43%。其中接受铂+依托泊苷方案化疗患者仅 4 例其生存数据未见报道，以上均是小样本的研究结果。部分学者认可前辈们有关 LCNEC 亚组分析的研究结果，但笔者认为这些化疗药物的疗效还有待多中心前瞻性临床试验研究的结果证实。就化疗反应及疗效而言 LCNEC 和 SCLC 存在许多共同特征，这是否或许预示着肺 LCNEC 的治疗方式也可以效仿 SCLC、NSCLC 或其他变异型肺癌呢。Tokito 等分析了所谓肺「LCNEC」对不同化疗方案的治疗反应，肺「LCNEC」（由 Travis 最先报道）指小块组织学活检示神经内分泌标记物表达阳性且具有神经内分泌肿瘤形态学特征的 NSCLC。他们回顾了 24 例「LCNEC」和 10 例 LCNEC（其中 67% 和 60%) 患者接受类似 SCLC 化疗（铂+依托泊苷或伊立替康）方案，（平均随访 23.2 月）研究发现 RR、PFS 和中位生存时间均无统计学差异；「LCNEC」RR 为 54%，与 Igawa（50%）及 Shimada（61%）的研究结果相似。然而，与广泛期 SCLC 相比考虑到 LCNEC 术后显著的临床化疗效果，应鼓励开展与肺 LCNEC 相关新的更大的前瞻性临床试验研究来证实采用类 SCLC 治疗策略的可行性。2 年前 Sun 等报道了 45 例肺 LCNEC 患者接受化疗相关研究，通过性别、年龄、吸烟史和神经内分泌 IHC 标记物不同接受 SCLC 治疗或标准 NSCLC 治疗，肿瘤学医师来选择化疗方案；24.4% 接受 SCLC 治疗：顺铂+依托泊苷/伊立替康；68.9% 接受标准 NSCLC 治疗是铂（吉西他滨、长春瑞滨、培美曲塞或紫杉烷）；仅 1 例接受吉西他滨+长春瑞滨和 2 例接受 TKI 治疗。SCLC 治疗组和标准 NSCLC 治疗组的 OS 分别为 16.5 月、9.2 月，中位 PFS 为 6.1 和 4.9 月，RR 分别为 73% 和 50%；含铂方案化疗 RR 最好，总 RR 为 60%（铂+吉西他滨 RR 为 41%，铂+培美曲塞 RR 为 7%），无铂化疗方案 RR 为 11% 和 TKI 治疗 RR 为 0%。可能受限于样本量小以上研究结果差异均无统计学意义，但该研究亦强调了含铂放疗方案对肺 LCNEC 的一线治疗至关重要。一些学者报道了其他药物对晚期肺 LCNEC 患者的治疗发现培美曲塞对其效果很小，相比其他 NSCLC 这主要归因于肺 LCNEC 的胸苷酸合成酶水平表达高，类似于 SCLC 紫杉烷似乎对肺 LCNEC 疗效较好，TKI 疗效差与肺 LCNEC 的 EGFR 突变率低密切相关。2013 年报道了两项关于非手术肺 LCNEC 患者联合使用顺铂化疗方案的多中心 II 期临床试验研究。Le Treut 等纳入了 42 例（其中 29 例确诊）IIIB/IV 期肺 LCNEC 患者接受『顺铂+依托泊苷』化疗 3-6 疗程的前瞻性多中心无对照组 II 期临床试验，ORR 为研究终点事件，化疗效果为 31% 疾病稳定（SD）、35% 疾病进展（PD）、34% 为 PR。中位 PFS 和 OS 分别为 5 月、8 月；以上结果均无统计学差异。Niho 等研究纳入 44 例 IIIB/IV 期肺癌患者化疗的前瞻性多中心无对照组 II 期临床试验，RR 为研究终点事件，其中 30 例确诊为 LCNEC，10 例 SCLC，结果 LCNEC 的 RR 为 46.7%，SCLC 的 RR 为 80%，两组的中位存活时间为 12.6 月、17.3 月。该研究或可证实『顺铂+伊立替康』有望成为 IIIB/IV 期肺 LCNEC 患者一线化疗有效方案。后续治疗SCLC 二线治疗方案的选择包括蒽环类药物，如长春新碱、表柔比星/抑殖素（adriablastin）、半胱氨酸铂（cysplatinum）。以上化疗药物研究最多的是氨柔比星，已广泛应用于 SCLC 的一种人工合成拓扑异构酶 II 抑制剂，该药物目前在日本已获批使用，但美国 FDA 和欧洲 EMA 却没有获批。一项
年回顾性研究 18 例 LCNEC 使用含铂方案一线化疗，随后 72% 患者以单剂氨柔比星二线治疗、28% 其他手段治疗，结果取得了积极疗效；ORR 为 27.7%（5 例 PR，疾病控制利率（DPR）为 61%），PFS 为 3.1 月、OS 达 5.1 月。此外氨柔比星在第三/四线化疗中亦显示良好疗效。未来展望肺 LCNEC 的生物治疗鲜有文献报道。2005 年 Rossi 等研究 83 例肺 LCNEC 患者的分子测序与临床预后关系发现 MET 可使生存获益，MET 表达阳性中位 OS 为 18 月，MET 阴性为 24 月最近有报道含腺癌成分的复合性 LCNEC 存在 19/21 外显子 EGFR 突变活性，这表明该部分患者 EGFR 靶向药治疗或许能取得可喜的疗效。众所周知，血管生成是肿瘤进展的主要机制之一。因此抑制血管生成如血管内皮生长因子（VEGF）、信号转导和转录激活子 1（STAT1）和 STAT3 信号通路可能对抗肿瘤治疗有着关键作用。有 Mairinger 等研究使用抗血管生成靶向药联合化疗探索血管生成参与 LCNEC 转移的机理。已有文献证实缺氧可诱导表达血管生成基因，从而促进淋巴管新生、血管生成、低氧诱导因子 1α（HIF-1α）的表达及转录因子等一系列反应。此外成纤维细胞生长因子和 Fms 相关酪氨酸激酶 4 的过表达及其激酶插入嵌合受体和 HIF-1α的低表达似乎与肿瘤的恶性生物学行为和预后差相关。新药物包括奈达铂（顺铂类抗肿瘤药）及其与伊立替康联合化疗作用目前处于临床研发阶段。其他创新性治疗靶点可从 LCNEC 侵袭性标志物且高表达的 TrkB 和 BDNF 着手研究。目前已有上述药物取得的积极临床疗效仍需要进一步研究证实，特别是探索研究如何使其对肺 LCNEC 的临床效益最大化。总结肺 LCNEC 是一种罕见肿瘤，预后较差，因其分子生物学特性归类为 III 级（高分化）神经内分泌 LCC，属神经内分泌肺癌的一种。先前研究已报道 LCNEC 患者 5 年存活率为 15%-57%。不能正确治疗的主要问题是缺乏大型的 II 期和 III 期临床试验，受限于肺 LCNEC 发病率低以及诊断困难因此很难设计、开展实施，所以 LCNEC 的预后无变化。解决这个问题需要创建大型国际多中心以获取足够的 LCNEC 病例进行前瞻性临床研究。早期肺 LCNEC 患者目前的标准治疗是根治性手术。尽管最佳化疗方案还未确定，但 I 期肺 LCNEC 术后继续辅助化疗预后生存可获益。含铂方案新辅助化疗对潜在可切除肿瘤不失为一个可行措施。最近 Rossi 等回顾性研究虽然证实（顺铂和依托泊苷）EP 化疗 LCNEC 有效，但证据等级较低。通过观察两者临床表现和一些基因相关研究发现 LCNEC 酷似 SCLC。而 Filosso 等报道初步研究数据表明奥曲肽可辅助治疗肺 LCNEC。HGNEC 根治性切除术后辅助伊立替康加顺铂（IP）方案化疗确实可行，目前日本正开展了一项同类患者术后辅助 EP 化疗效果对比的 III 期临床随机试验研究。一项关于 20 例晚期肺 LCNEC 患者以含铂方案辅助化疗的 RR 为 50%，可见，或许 NSCLC 样的一线化疗方案对肺 LCNEC 的疗效不会明显劣于 SCLC 样化疗方案。一些报道显示含腺癌成分的复合性 LCNEC 存在 EGFR 突变活性，这表明该部分患者 EGFR 靶向药治疗可能有效。但这些纯 LCNEC 存在 EGFR 突变活性则更加极为罕见。预防性颅脑照射治疗 SCLC 有效，然而在 LCNEC 的应用可成为未来的一个研究方向。总之，鉴于肺 LCNEC 的罕见、小块组织活检也很难确诊等诊断方面的困难，我们衷心希望能建立一个多中心合作组织来讨论该疾病的诊断和治疗策略，在获得尽可能多的病例基础上开展一个大型肺 LCNEC 的前瞻性随机临床试验研究。
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