《医生专栏》第三期：奥希替尼耐药后卡搏替尼来挽救？
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《医生专栏》第三期：奥希替尼耐药后卡搏替尼来挽救？
《精准集结号—医生专栏》
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上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 肿瘤二科 住院医师
上海中医药大学中医内科学硕士，长期从事肿瘤内科临床工作，擅长中西医结合治疗肺癌、结直肠癌、胃癌等恶性肿瘤。
上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 肿瘤二科 主治医师
长期从事中西医结合肿瘤内科临床工作，熟悉肺癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等常见恶性肿瘤的临床进展，擅用中医经典方剂挑战恶性肿瘤治疗中的难题，建立并主持微信公众平台“汉方循证情报速递”，在核心期刊和SCI收录期刊发表论文4篇。
奥希替尼耐药后卡搏替尼来挽救？
日第十七届世界肺癌大会（WCLC）公布了AURA3研究结果，针对使用一代EGFR-TKI后由于出现T790M突变而耐药的患者，采用三代EGFR-TKI奥希替尼（AZD9291）在疗效和安全性上均完胜化疗，研究成果同步发表在新英格兰医学杂志（NEJM），可谓重大突破，给这一大群耐药的肺癌患者带来了生存希望。但三代TKI虽然“解决”了一代TKI的耐药，它本身也会出现耐药。许多患者在奥希替尼上市前就已经通过各种渠道用上了“9291”，获得病情缓解后又一次不可避免的遭遇到耐药的问题。然而针对奥希替尼耐药后的下一代靶向药仍在研究中，如何解决这一大群患者迫切的生存需求？目前NCCN指南推荐化疗，但这群病人普遍对化疗心存芥蒂，仍把希望寄托在各类靶向药上。本文介绍一例奥希替尼耐药后使用多激酶抑制剂卡搏替尼获得疗效的案例，并加以讨论。
患者陈某某，男，57岁。2011年4月行VATS左下肺切除术，病理确诊左下肺高-中分化腺癌，1.2*1*0.5cm，第10、11组淋巴结阳，P-T1bN1M0。术后行NP方案辅助化疗4次。2013年7月体检时发现颅内转移灶，行伽马刀治疗。
2014年2月PET/CT示：1.左肺癌术后化疗后，左下肺支气管残端FDG代谢增高，建议支气管镜检查；左锁骨上、腋下、纵隔及两肺门淋巴结FDG代谢增高，M不除外2.脑转移治疗后，未见明显异常。2014年4月手术病理标本行EGFR基因检测发现19外显子缺失突变，遂服用易瑞莎。
至2015年9月复查CEA显著升高，胸部CT右肺下叶新增实变影，考虑病情进展，未行二次活检和基因检测，2015年10月自行改服“AZD9291&80mgqd”。日胸部CT评估SD。
2016年5月胸部CT示右肺下叶内基底段实变影范围增大并周围结节灶。2016年7月胸部CT示右肺下叶基底段实变影范围增大，评估为PD。患者加服“卡搏替尼50mgqd”，联合AZD年9月胸部CT示：右肺下叶内基地段团片影较前片相比，实性部分略吸收变淡，评估SD。2016年11月复查头颅MR 未见转移灶，2016年11月、2017年1月、2017年3月复查胸部CT提示病灶稳定，其中2016年11月肿块内部坏死、空洞明显，之后缓慢增殖、密实。双靶向治疗过程中，患者出现II度腹泻，经对症处理后好转，余无明显不良反应。
目前发现的奥希替尼继发耐药机制包括C797S、HER-2扩增、MET扩增、MAPK1扩增、RAS信号通路激活，以及NSCLC向SCLC的组织学转换。目前尚无针对性解决方案。卡搏替尼（XL-184）是一种多激酶抑制剂，可抑制MET、VEGFR、RET、 ROS1、AXL、KIT、TIE2，NCCN指南推荐其用于RET重排的NSCLC，两项重要的研究分别证实其在EGFR野生型的晚期肺非鳞癌（DOI:http://dx.doi.org/10.-61-7）和EGFR不明的晚期肺鳞癌（DOI:10.-06-6）的二线治疗中的价值。本例患者在奥希替尼耐药后的三线治疗中卡搏替尼取得疗效，由于治疗前未行二次活检，不排除该患者耐药机制恰好在卡搏替尼抑制范围内，但推测更有可能是卡搏替尼多靶点广泛抑制癌细胞生长的结果，假如是这个原因，卡搏替尼或许可以作为无法明确奥希替尼耐药机制的NSCLC患者的选择。
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喜欢该文的人也喜欢「学术前沿」李峻岭医生：针对奥希替尼耐药的策略与思考「学术前沿」李峻岭医生：针对奥希替尼耐药的策略与思考蛇巢百家号EGFR不同类型的敏感突变及其治疗选择，是目前非小细胞肺癌靶向治疗中研究最深入，最成熟的治疗领域。一代和二代的针对表皮生长因子受体小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的临床应用使具有这类敏感突变的肺癌患者的无疾病进展生存时间较既往有大幅度的提高。但是令人遗憾的是，几乎所有患者在使用一段TKI类靶向药物都后会出现耐药。T790M作为一代TKI耐药的最主要突变类型，已经有了奥希替尼，即AZD9291作为有效的治疗药物。奥希替尼会出现耐药吗？答案是肯定的。中国患者的肺腺癌的突变率大约为50%，第一代TKI耐药后大约50%-60%的患者为T790M的突变。中国人口众多，肺癌高发，肺癌患者EGFR突变频率高，新药耐药的产生逐渐成为了人们需要面对和思考的问题。奥希替尼的耐药模式主要有以下几种类型：1、 EGFR本身相关的耐药EGFR-C797S突变，以及一些已知的其他罕见突变类型（如C797SG、L798I、L844V等），是指在EGFR基因的整个序列中突变发生了变化，驱动肿瘤增生。C797S的发生比率占奥希替尼整体耐药发生率的30-40%，相对最为常见（这个比率来自与二线治疗的获得性耐药，一线应用发生的比率可能会更大）。针对这种突变有以下几种类型和策略ü C797S阳，T790M阳，反式构型（即不在同一条染色体上），可以应用一代和三代TKI联用。ü C797S阳，T790M阳，顺式构型（即在同一条染色体上），目前无专门针对的策略。ü C797S阳，T790M阴，换回一代或二代EGFR-TKI，如吉非替尼、阿法替尼等。对于EGFR三重突变（EGFR活化突变/T790M/C797S）介导的奥希替尼耐药，Brigatinib联合西妥昔单抗的联合治疗方案在临床前研究中被证实有效，可能成为一种新的治疗策略。并且，针对于C797S突变类型的第四代药物正在研发中，如EA1045联合西妥昔单抗在小鼠模型中已获得了疗效。还有一种可能就是T790M不见了，或是T790M还在，但是都没有发现新的突变，这种情况说明驱动肿瘤增殖的主力军是新的未知靶点，这时换用或联用免疫治疗、抗血管生成治疗、化疗等其他方案即成为了选择。2、 旁路信号激活MET扩增：MET扩增不但是一代TKI应用时易出现的耐药机制，同样也是三代EGFR-TKI耐药的可能原因之一。针对MET扩增的靶向药物克唑替尼，在治疗中体现了一定疗效。还有以MET为靶点的新药EGF816、INC280的治疗仍在试验阶段。HER2突变或扩增：HER2的扩增与HER2的突变要区分对待。HER2基因扩增更多的是发生在吸烟的男性患者群体，HER2基因突变更多的是发生在不吸烟的女性患者群体。如果是HER2扩增，而且扩增倍数较高，可以使用曲妥珠单抗联合化疗，如果是HER2突变，则可以选择二代EGFR-TKI阿法替尼。其他突变：在奥希替尼的旁路激活耐药机制中，HER2和MET扩增大约占到10-20%，除此之外还有很多突变类型在奥希替尼的耐药患者中发现，例如RAS-MAPK通路的激活（包括KRAS/NRAS突变或扩增、BRAF突变、MAK突变、MAPK扩增）、JAK2，PIK3CA突变、FGFR扩增、SCLC转化等等，这些突变少见且复杂，有时是单独出现，有时会伴有其他突变，亦或者是伴随T790M同时出现，对于有相应靶点的靶向药物，可以尝试单用或联用，例如针对于MEK的曲美替尼、BRAF的达拉非尼、小细胞转化可以考虑小细胞肺癌的化疗方案等等。最后给大家分享几个最新的研究1、BIM缺失导致的奥希替尼耐药：这是EGFR第一代靶向药物的耐药机制，其也可能会导致第三代EGFR的靶向药物奥希替尼耐药。但是BIM耐药的问题，可以通过第三代靶向药物奥希替尼和伏立诺他（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）联合来克服。在体外实验和动物实验中已经证实两种药物联合对BIM缺失的有效性。2、在体外研究和动物实验中证实，奥希替尼联合MEK抑制剂（司美替尼AZD6244或曲美替尼GSK212）可以很好的起到促进肿瘤细胞凋亡的效果，这可能是因为两者可以在对奥希替尼耐药的肺癌细胞里将Bim基因上调，将Mcl-1基因下调，这些都是奥希替尼诱导细胞凋亡时重要的调控基因。调节这些基因可以使耐药的细胞重新对靶向药物敏感和凋亡，而这两种药物单独使用都不会起到效果。3、有研究者发现，伴有脑转移的NSCLC患者，在经过一线EGFR-TKI治疗，二线奥希替尼治疗进展后，切除的肿瘤组织带有高的MET扩增表现，此时给予Capmatinib（c-MET抑制剂）单药或联合阿法替尼（ErbB-1/2/4抑制剂）治疗，在裸鼠的移植瘤模型中获得了好的疗效，其中联合方案效果更好（见下图）。研究者同时发现，KRAS G12C克隆在capmatinib或阿法替尼单药治疗的小鼠中出现，并存在KRAS驱动的亚克隆，揭示了获得性MET扩增的奥希替尼耐药肿瘤存在瘤内异质性的可能。总而言之，奥希替尼的耐药机制相对复杂，没有一类有明显突出的发生率和治疗方法，如果再次做了基因检测，找到了活跃的靶点，可以考虑相应靶点的药物治疗，但是很多仍处在摸索阶段，没有大宗的研究证实，也因为各类突变的少见性和复杂性，使得临床试验的设计和开展非常受限，我们可以根据目前得到的一些证据来选择用药。同时，换一种思路，如果尝试联合免疫检查点抑制剂、抗血管生成治疗等，从另一种角度去攻克肿瘤，或许会收获不错的效果。奥希替尼耐药后的治疗策略，需要综合去评估与制定。发表自：医科院肿瘤医院李峻岭医生把手指按到下面的指纹上，识别图中二维码，点关注后，免费订阅中国医学科学院肿瘤医院微信。本文仅代表作者观点，不代表百度立场。系作者授权百家号发表，未经许可不得转载。蛇巢百家号最近更新：简介:用幽默的语言侃侃家庭里有意思的事作者最新文章相关文章肺癌靶向药耐药后怎么办？看看别人如何使靶向药重新有效？
肺腺癌患者如果存在EGFR基因突变，则可以很好地从靶向药物吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）治疗中获益。尽管最初的治疗有显著的应答，但多数情况下会产生耐药，也就是所谓的获得性耐药。那么耐药后该怎么办？
做基因检测，看耐药原因，更换靶向药物。
根据概率来盲试，60%的概率已经很高了，可选择使用奥希替尼（泰瑞沙、AZD9291）。
传统放化疗或免疫治疗。
还有一种选择是：靶向耐药后使用化疗然后重新使用靶向药物，即所谓的Re-Challenge。
如何让耐药的靶向药物重新复敏再次使用，是我们团队一直关注的话题，尤其是最近第三代靶向药物奥希替尼（泰瑞沙、AZD9291）耐药后，如何走下一步，我专门调研了很多文献，并将会对此做一个系统的梳理。
今天与大家分享的文章中谈到两个案例，这两个案例中的患者从诊断到文章发布已经生存了3-4年的时间，我们可以通过这两个案例来看看，易瑞沙和特罗凯的复敏是否有迹可循，并且是否可以用到奥希替尼上面。
2007年6月，一名70岁的非吸烟女性入院，有3个月的进展性睡眠障碍。诊断为肺腺癌IV期，右肾上腺转移，但脑和骨未发现转移证据。
2007年7月开始使用顺铂联合吉西他滨化疗，共计四个疗程。CT扫描显示病情稳定，呼吸困难症状消失。患者再次接受了2个疗程的多西他赛维持治疗。接下来的6个月，患者体感良好，没有发现有任何有局部或全身复发的症状。
2008年6月，例行的随访骨ECT和脑MRI检查发现有脑转移灶、骨转移灶。患者开始使用厄洛替尼（每天150mg），患者耐受良好。4个星期的厄洛替尼治疗之后，颅内肿瘤完全消失，肺部肿瘤缩小30%以上（部分应答）。
2009年6月，12个月的厄洛替尼治疗之后，肺右下叶肿瘤进展，开始进行了2个疗程的卡铂联合紫杉醇的化疗。CT影像学检查表明肿瘤病灶稳定。但是由于严重的腹泻，患者拒绝进一步的化疗。
2009年10月，患者重新使用之前耐药的厄洛替尼，出现了3级的皮疹，但是没有因此改变计量。厄洛替尼使用4周后，肺部右下叶肿瘤缩小，表现为部分应答。继续厄洛替尼治疗11个月之多。
图：案例1 的治疗路径，患者再次使用厄洛替尼之后的获益非常明显，而且二次有效的时间也很长。
2006年9月，一名50岁的非吸烟女性由于4个月的咳嗽和呼吸短促入院，胸部CT发现肺部占位，且ECT诊断表明多个骨牵引。病理诊断为肺腺癌。
首先进行了四个周期的化疗，化疗方案为顺铂联合吉西他滨，CT显示病情进展，化疗方案无效。
随后进行了两个疗程的多西紫杉醇治疗，评估无效，肺部表现疾病进展。
2007年5月，开始使用吉非替尼（易瑞沙）进行三线治疗，计量为250mg每天，服药期间只有1级的腹泻。吉非替尼治疗4周后，患者显示肺部病灶部分反应（缩小30%以上）。
吉非替尼治疗29个月以后，患者出现脑转移，肿瘤扩散到右肺，吉非替尼耐药。
脑部病灶使用放疗，随后使用两个疗程的卡铂联合紫杉醇的化疗，由于严重的血液毒性而中止化疗。
2009年11月，患者开始重新使用吉非替尼，计量250mg/天。出现1级皮疹，4个星期以后，CT显示右肺肿瘤病灶显著缩小，左肺肿瘤缩小，截止文章发稿前患者仍在服用吉非替尼。
如上图所示，患者重新使用吉非替尼之后，左右肺部病灶都获得了控制。
本案例中，案例1的厄洛替尼是作为二线治疗药物，案例2的吉非替尼是作为三线治疗药物，也就是并非最初就用了靶向药物。也有案例报道，化疗可以恢复吉非替尼的敏感性，即肿瘤对靶向药物的耐药是可逆的。但是相比有些患者，本篇文献报道的两个患者的复敏情况很让人羡慕。
这里我提醒大家注意的是，不是每一种化疗方案都是一样的。
在本案例中，患者都不是最开始就使用了靶向药物，靶向药物分别是作为2线，3线治疗方案。
间隔化疗都用了两个疗程，方案都是卡铂联合紫杉醇，这会不会是对其复敏有一定作用？要知道不同的化疗药物杀灭肿瘤的作用机理是不同的。
我们可以参考和学习别人的治疗思路，但是不能照搬，肿瘤是具有很复杂异质性的疾病，每个人的疾病都有其特点，因此不能直接按照相同的流程走。一般而言，要尽可能先确定基因突变结果，即便是先进行个化疗，也知道根据自己的肿瘤分子分型，有条不絮地开始治疗。
我们之前有一个特罗凯复敏的案例，今天又有两个化疗后易瑞沙和特罗凯复敏的案例。
对于传统的化疗，我们是否还需要多加关注呢？
我们可以将化疗纳入到整个治疗方案体系中，在适当的时候用上，看是否有靶向药物复敏的可能性。而不是因为有了靶向药物而将其完全排除在外。靶向药物和化疗就像是我们手里的一副牌，当前期使用靶向药物出现耐药时，我们可以采用化疗，化疗可能暂时会让患者受苦，但是化疗之后可以将前期打出去的牌（耐药的靶向药）再捡回来重新用，如此灵活使用，使患者能更好的获益，而不局限于手里现有牌的多少和大小。
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