乳腺癌内分泌治疗常见认识误区
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乳腺是女性性特征之一，乳腺的正常代谢有耐于多种激素，尤其是雌激素和孕激素的协调作用，这些激素受体必须与细胞内的特异性蛋白质相结合后才能发挥作用，这些特异性的蛋白质就称为雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）。
乳腺是女性性特征之一，乳腺的正常代谢有耐于多种激素，尤其是雌激素和孕激素的协调作用，这些激素受体必须与细胞内的特异性蛋白质相结合后才能发挥作用，这些特异性的蛋白质就称为雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）。当细胞发生癌变时，细胞可以部分或全部地保留正常的雌激素、孕激素受体系统，肿瘤细胞中激素受体的功能与正常细胞相似，说明该肿瘤细胞的生长仍然依赖原来的激素环境调节，这类肿瘤称为激素依赖性肿瘤，约占乳腺癌的55％-65％；相反，有些肿瘤在癌变过程中，其受体系统完全丧失，不能再作为激素的靶细胞，其生长不再受激素的控制与调节，此属非激素依赖性肿瘤。据此，乳腺癌在临床上分为激素受体阳性和激素受体阴性的肿瘤，激素受体阳性的肿瘤接受内分泌治疗，激素受体阴性的肿瘤只能进行化疗。乳腺癌的内分泌治疗已经有100多年的历史，比化疗药物的应用要早得多，早在1890年，Beatson首先报道切除卵巢可使乳腺癌退缩。乳腺癌内分泌治疗主要用于激素受体阳性，对激素敏感的肿瘤。内分泌治疗具有给药方便、不良反应少和疗效持久等优点。在临床应用中有以下常见认识误区：365医学网 转载请注明365医学网 转载请注明1、乳腺癌患者如果激素受体阳性，内分泌治疗的效果都很好。乳腺癌的内分泌治疗是在结合患者临床信息的基础上，再依据其肿瘤组织的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体（HER-2）的表达状态来制定相应的治疗方案，并预测治疗效果和评估预后，因此，乳腺癌病人的ER、PR、HER-2检测结果是决定如何选择治疗方案的依据，其检测结果受到诸多因素的影响，包括标本的前期处理、固定、检测方法及实验室质量控制、检测结果的判读和病理报告的规范化等。乳腺癌患者采用内分泌治疗的先决条件是ER或PR必须是阳性，但是ER、PR阳性结果却是包括一个很大的范畴。ER、PR阳性是指受体表达有1个阳性~90个阳性都叫阳性，其疗效也会有很大的不同。目前对激素表达状况还没有标准来做到量化，有的医院用弱阳性、阳性、强阳性来表示，绝大多数医院只用阳性来表示，因为乳腺癌内分泌治疗效果还与年龄、是否化疗、有无肥胖等因素有关。就像肿瘤医学所有信息一样，治疗效果都不会是100％，即使是ER和PR均是强阳性的患者，有效率也只有75％左右，疗效持续时间也有个体差异。因此，即使是激素受体阳性的乳腺癌患者在内分泌治疗期间也要定期到医院进行医学检查。365医学网 转载请注明365医学网 转载请注明2、乳腺癌患者，激素受体阳性表达永远不会改变，内分泌治疗永远有效。目前乳腺癌内分泌治疗的唯一选择依据是乳腺癌组织ER、PR受体表达阳性，通常以原发肿瘤诊断时的参数进行选择，即使是对数年后发生转移癌的患者，治疗选择也是依据此。目前国内外多个研究已经发现，同时诊断的原发肿瘤和转移部位的肿瘤生物标志物缺乏一致性，经过治疗干预后，肿瘤的生物学行为也会出现或丢失，表现为原来激素受体阳性，对内分泌治疗有效，经过化疗或内分泌治疗后，激素受体表达为阴性，内分泌治疗失去效果；或者原来激素受体阴性，经过化疗以后，激素受体表达为阳性，可以接受内分泌治疗。我在2010年曾经报过一项科研课题，“乳腺癌生物标志物表达状态的时间变异性”，检测了168例长期随访（&5年）的乳腺癌患者不同时间点的组织标本，并通过免疫组织化学进行ER、PR及人表皮生长因子受体（HER-2）检测，比较不同时间点上述生物标志物的差异，同时分析与患者原始治疗和复发后治疗的关系。在激素受体的表达中，有5例ER表达下调，2例ER表达上调，2例出现PR表达下调。该结论说明，乳腺癌患者的激素受体及HER-2的表达会随着时间及治疗方法而改变，出现复发或转移的患者需要再次取组织标本检测上述生物标志。如果难以获取组织标本，在治疗中要密切观察病情变化，一旦治疗效果不理想，要及时更改治疗方案。365医学网 转载请注明365医学网 转载请注明3、乳腺癌内分泌治疗无不良反应。乳腺癌内分泌治疗的效果随着内分泌治疗药物的问世及改进逐年俱进，乳腺癌内分泌治疗的策略正在发生着深刻的变化，随着第三代芳香化酶抑制剂的研发成功，其对乳腺癌的治疗地位愈发明显，并逐渐成为乳腺癌内分泌治疗的重要手段。但是，所有药物都是双刃剑，在治疗肿瘤的同时，也会有不良反应，乳腺癌内分泌治疗也不例外。他莫昔芬，是1971年引入临床治疗的第一个雌激素受体拮抗剂，被誉为乳腺癌内分泌治疗的里程碑。他莫昔芬的作用机制十分复杂，对乳腺表现为抗雌激素作用，而对骨则呈现部分雌激素样作用。对于绝经后患者，因为其轻微的雌激素样作用，可能会阻止骨质疏松症的进展，而对于绝经前患者可能加速骨成分的丢失。此外，他莫昔芬的严重副作用有：子宫内膜癌、血栓栓塞、脑血管事件的发生，等。在用他莫昔芬治疗过程中，要定期到医院做盆腔彩超检查，子宫内膜的厚度达到一定数值就要进行诊刮或改换用药。第三代芳香化酶抑制剂，是一类药，包括来曲唑、阿那曲唑和依西美坦，主要适应症是绝经后的乳腺癌患者。第三代芳香化酶抑制剂可以有效抑制95-98％的芳香化酶活性，阻断卵巢以外的组织雄烯二酮及睾酮经芳香化作用转化成雌激素，从而使雌二醇水平显著降低，这必然对绝经后乳腺癌患者的骨生理过程产生复杂影响，也就是导致成骨细胞的活性降低，破骨细胞的功能相对增强，导致骨量减少，进而骨密度降低。有关第三代芳香化酶抑制剂导致骨健康状况下降的研究有多个，结论是一致的。因此建议对于用第三代芳香化酶抑制剂治疗的患者要进行骨质疏松症的防治，一般预防治疗方法是：口服钙剂1500mg/d，维生素D400-800IU/d；建议增加运动，如步行每周至少4次，每次至少40分钟。
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作者简介单位：湖北省肿瘤医院简介：
臧爱华，女，肿瘤内科主任医师，（正高3级）。主要研究方向：肿瘤化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗
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肺癌能治好吗？【癌度科普】乳腺癌内分泌治疗耐药，后续治疗应如何选择？—抗癌管家
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肺癌怎么治疗？
一线内分泌治疗耐药，后续治疗应如何选择？
对于一线内分泌治疗有效，治疗过程中失败的部分病人，可以序贯到二线治疗。但从几项临床研究来看，单纯序贯换药治疗后乳腺癌中位TPP（疾病进展时间）大概在3-5个月，不超过半年，治疗效果不尽理想。
近些年克服内分泌耐药的选药方案发展迅速，主要包括氟维司群500、依西美坦+依维莫司、CDK4/6抑制剂+内分泌药物等。相关的二线内分泌治疗临床试验表明，无论是对于PFS还是OS，氟维司群500mg剂量优于250mg剂量，依西美坦+依维莫司优于单纯依西美坦，氟维司群500mg+CDK4/6抑制剂优于单纯氟维司群500mg。在一线失败后的二线内分泌药物选择上，上述几种方案对疾病控制的效果可能更好。
近期研究通过抑制ER信号通路、抑制细胞生长途径旁路激活、抑制下游关键分子激活、抑制细胞增殖的效应分子以及表观遗传学抑制剂，再次突破实现精准内分泌治疗。
抑制ER信号通路
经典内分泌治疗药物包括两类
一类为他莫昔芬、氟维司群为代表的ER抑制剂，
一类为来曲唑、阿那曲唑、依西美坦为代表的芳香化酶抑制剂（AI）。
ER抑制剂通过对ER进行抑制，阻碍ER信号通路的激活，而AI通过抑制雄激素向雌激素转化，减少雌激素对肿瘤生长的抑制作用。
研究热点聚焦在对于ESR1突变患者的治疗上。研究显示，在接受过AI治疗的激素受体阳性转移性乳腺癌患者中，对雌激素诱导基因的主要调节受体——ERα进行分析发现，约20%～50%患者的ESR1（编码ERα的基因）存在突变，这种突变有可能是导致相当一部分转移性乳腺癌发生获得性内分泌治疗耐药的原因。
氟维司群对ER具有完全抑制作用，是一种更为“彻底”的选择性雌激素受体下调剂（SERD），对他莫昔芬治疗后耐药的患者仍具有一定的抗肿瘤活性。China
Confirm亚组分析结果提示，辅助AI治疗失败后，氟维司群500mg组的中位PFS为5.8个月，且基础研究显示氟维司群可抑制ESR1突变。从而提示，对于AI治疗失败的患者，高剂量的氟维司群可能是一种更好的选择。
图4 China Confirm亚组分析PFS结果
抑制细胞生长途径旁路激活
EGFR信号通路靶向治疗
研究发现，EGFR家族与ER信号通路存在一定的交互作用。包括人表皮生长因子受体（HER）1/2在内的生长因子受体，与相应配体结合后，通过下游MEK/MEKK信号通路，使得ER磷酸化，产生不依赖配体的自我激活，在阻断雌激素作用后仍可持续生长，引起内分泌耐药。同时抑制EGFR以及ER通路成为逆转内分泌治疗耐药的一个新的突破口。
一项他莫昔芬联合吉非替尼在激素受体阳性的转移性乳腺癌患者中的&#8545;期临床试验探讨了此联合方案的可能性。
试验对患者进行分组，第一组的206例为初次复发或他莫昔芬辅助治疗后的患者，第二组的84例为AI治疗后患者。
在第一组患者中，吉非替尼联合组对比对照安慰剂组的PFS分别为10.9个月和8.8个月，临床获益率分别为50.5%和45.5%。
在第二组患者中，吉非替尼联合组对比对照组，临床获益率分别为29.2%和31.4%。此研究仅在初次复发或他莫昔芬辅助治疗后患者中看到获益的可能，仍需进一步研究进行验证。
另一项&#8545;期临床研究探讨了阿那曲唑联合吉非替尼的疗效，93例既往未接受内分泌治疗或仅接受他莫昔芬的患者，随机接受阿那曲唑联合吉非替尼或阿那曲唑。
结果显示，吉非替尼组和对照组的PFS分别为14.7和8.4个月，HR为0.55（95%置信区间0.32～0.94）。临床获益率分别为49%和34%，有效率为2%和12%。阿那曲唑联合吉非替尼对比阿那曲唑显著延长PFS，其结果仍需大型&#8546;期临床研究验证。
孟加拉9291|
关于激素受体阳性的管腔（LuminalB）型HER2阳性患者的治疗，内分泌与HER2靶向治疗的联合是否能同时抑制这两类信号通路的激活，既往三项前瞻性的临床试验为联合抑制在这类患者中的应用提供循证医学的证据。
在TANDEM临床试验中，入组了207例病理证实的激素受体以及HER2阳性的转移性乳腺癌患者。患者接受阿那曲唑联合曲妥珠单抗或阿那曲唑治疗直至疾病进展。联合组的PFS显著延长，单药组PFS为2.4个月，联合组的PFS为4.8个月（P=0.0016）。单药组的有效率为7%，联合组为20%。但患者的总生存率并没有显著的提高，联合组与单药组分别为28.5个月和23.9个月。
eLEcTRA临床试验对来曲唑与曲妥珠单抗的联合进行研究。研究入组了57例绝经后的管腔B型转移性乳腺癌患者，随机接受来曲唑单药或联合曲妥珠单抗的治疗，并设立管腔A型患者接受来曲唑单药治疗作为疗效对照组。曲妥珠单抗的加入明显延长了至疾病进展时间，联合组为14.1个月，单药组为3.3个月。而临床有效率（CBR）在联合组也明显提高，为65%比39%。
EGF30008研究入组了1286例激素受体阳性的患者，将来曲唑和酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼两种口服药联用，与来曲唑单药对比，观察疗效和不良反应。入组的患者既往可接受辅助内分泌治疗以及辅助靶向治疗，且辅助治疗的间隔时间必须超过12个月。
在来曲唑和拉帕替尼联合治疗组的HER2和激素受体阳性的患者（219例）中的疗效尤为突出，与单药相比，PFS有近3倍的增高（8.2个月比3.0个月），而有效率也有近2倍的增高（28%比15%）。
对肿瘤负荷小、有较长的疾病复发时间、疾病发展缓慢的LuminalB型患者，可考虑内分泌药物联合靶向治疗。
成纤维细胞生长因子通路（FGFR）靶向治疗
FGFR1扩增发生于约10%的乳腺癌中，并且与预后不佳相关。因此，以FGFR1为靶点的药物联合内分泌治疗有可能能够改善患者疗效。目前已在激素受体阳性乳腺癌中开展了FGFR抑制剂Dovitinib、Lucitanib联合内分泌治疗的相关研究，其结果值得期待。
抑制下游关键分子激活
下游信号通路的激活，其中最为重要的是PI3K/AKT/mTOR通路，在肿瘤的增殖、侵袭以及转移中扮演着重要的角色。
激素受体阳性的乳腺癌，特别是管腔B型的乳腺癌，PI3K呈现明显激活状态，而抑癌基因PTEN表达下降，PI3K激活水平相应增高，是引起内分泌治疗耐药的重要因素之一。
因此，相较于抑制多种生长信号通路上游受体的活性，抑制下游关键信号PI3K/AKT/mTOR对于逆转内分泌耐药更为经济有效。
PI3K抑制剂
目前针对PI3K的在研靶向药物包括泛PI3K抑制剂（Buparlisib、Pilaralisib和Pictilisib）和PI3K亚型特异抑制剂（Alpelisib、Taselisib），其中Buparlisib联合氟维司群的随机、&#8546;期研究（BELLE-2）近期公布了重要的阳性结果。
图5 BELLE-2部分研究结果
BELLE-2纳入了1147例绝经后、激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，比较了氟维司群500mg＋Buparlisib（n=576）和氟维司群（n=571）的疗效。
患者需在辅助AI治疗期间或之后12个月内出现复发，或在AI一线治疗期间出现疾病进展。结果显示，氟维司群＋Buparlisib组的PFS显著优于氟维司群组（6.9个月比5.0个月，HR=0.78，P＜0.001）。
PIK3CA突变的患者中，氟维司群＋Buparlisib较氟维司群单药能显著改善PFS（7.0个月比3.2个月，P＜0.001）。其他正在进行的PI3K抑制剂（如Alpelisib、Pictilisib）研究均采用了靶向药物联合氟维司群的研究方案，并以氟维司群作为对照药物，这些研究的结果值得期待。
mTOR抑制剂
近年来，针对mTOR的靶向药物获得了研发，包括双重mTORC1/2抑制剂（如LNK128、AZD2014等）和mTORC1抑制剂（如依维莫司、西罗莫司等），其中依维莫司因随机&#8546;期研究（BOLERO-2）的阳性结果于2012年被FDA批准用于治疗乳腺癌。
TAMRAD临床试验是一项他莫昔芬联合依维莫司的&#8545;期随机对照临床研究。入组的111例患者均为AI治疗后进展的患者，随机接受他莫昔芬联合依维莫司或他莫昔芬单药。主要终点指标为6个月临床获益率，联合组和对照组分别为61%和42%（P=0.045），中位PFS分别为8.6个月和4.5个月（P=0.002）。
BOLERO-2纳入了724例绝经后、ER阳性的晚期乳腺癌患者，给予依西美坦＋依维莫司（n=485）或依西美坦（n=239）治疗。入组的均是对既往来曲唑或阿那曲唑治疗进展后的患者。
结果显示，依西美坦＋依维莫司组的PFS显著长于依西美坦组（研究者评估：7.8个月比3.2个月，HR=0.45，P＜0.0001），但两组间的总生存期并无显著差异（31个月比26.6个月，HR=0.89，P=0.14）。BOLERO-2的亚组分析显示，依维莫司联合治疗组的疗效与既往接受过治疗的线数以及既往是否接受氟维司群无关。
因此研究者建议依维莫司联合依西美坦应用于无病间期短（内分泌不再敏感）的患者。
图6 BOLERO-2试验PFS部分结果
抑制细胞增殖的效应分子
目前在研的CDK4/6抑制剂主要包括Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib，其中Palbociclib联合内分泌治疗的&#8545;期研究（PALOMA-1）和&#8546;期研究（PALOMA-3）近期公布了阳性结果，并且该药已被FDA批准用于乳腺癌治疗。
PALOMA-1纳入了165例绝经后、ER阳性的晚期乳腺癌患者，比较了来曲唑＋Palbociclib（n=84）和来曲唑（n=81）作为一线治疗的疗效。结果显示，来曲唑＋Palbociclib组的PFS显著长于来曲唑组（20.2个月比10.2个月，HR=0.488，P=0.0004），但两组间的总生存期无显著差异（37.5个月比33.3个月，HR=0.813，P=0.42）。
PALOMA-3纳入了521例激素受体阳性晚期乳腺癌患者，给予氟维司群500mg＋Palbociclib（n=347）或氟维司群500mg（n=174）的疗效。患者为绝经前或绝经后，均于既往内分泌治疗期间出现了复发或疾病进展。结果显示，氟维司群500mg＋Palbociclib组的PFS显著长于氟维司群500mg组（9.5个月比4.6个月，HR=0.46，P＜0.0001）。
图7 PALOMA-3部分研究结果
表观遗传学抑制剂
既往基础研究显示，ER的表观遗传抑制和沉默及生长因子受体通路成分的降解是内分泌治疗耐药的重要因素。因此，组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过抑制组蛋白去乙酰化酶活性，使得染色质结构松散，促进相关ER基因的转录，逆转内分泌耐药。
一项&#8545;期随机对照临床试验评估了组蛋白去乙酰化酶抑制剂恩替诺特（Entinostat）联合依西美坦对比依西美坦单药在转移性乳腺癌患者中的疗效。结果显示，联合组对比对照组，其中位PFS分别为4.3个月和2.3个月（P=0.055），中位总生存期得到显著延长，分别为28.1个月和19.8个月（HR=0.59，95%置信区间0.36～0.97，P=0.036），因此得到了美国FDA的快速审批。恩替诺特相关的&#8546;期临床试验正在进行。
内分泌精准治疗展望
内分泌的精准治疗以ER/PR信号通路为核心，通过抑制ER/PR信号通路、旁路激活途径、ER共激活蛋白以及相关下游分子等多种方式，已经开始进入精准个性化治疗的时代。
氟维司群有望成为晚期或转移性乳腺癌患者一线内分泌治疗的首选方案。
基因途径的ESR1突变导致AI获得性耐药，氟维司群是对抗ER相关内分泌耐药的治疗选择。
非基因途径上的靶向药物（mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂等）联合内分泌药物治疗已取得显著临床获益，氟维司群目前已成为各类分子靶向药物联合内分泌治疗的基石
细胞生长途径上逆转耐药的新型靶向药物（HER1/2双重抑制剂、IGF-1R抑制剂和FGFR抑制剂等）也正在试验研究进行中，值得期待。
癌度有话说
癌度认为，每个明确的临床研究结果，都对未来的发展有正面影响，并帮助科学家们跨进下一阶段的研究中。
研究总是不断针对当下的结果做出最佳推论，并提出新的数据佐证，持续搜集更多的研究数据，超越过去的认知并得到更多新的理论。治愈乳腺癌是医学界不懈的理想和追求，我们也确实比以往更接近这一目标。
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上海药物所发现肿瘤选择性仿生纳米粒可抑制乳腺癌原位瘤生长及肺部转移
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文章来源：上海药物研究所&&&&发布时间：&&【字号：&&&&&&】
　　乳腺癌严重危害女性健康，转移是导致乳腺癌患者死亡的主要原因。目前传统化疗依然是临床治疗乳腺癌原发瘤及转移灶的主要手段。但由于化疗药物缺乏针对肿瘤细胞的靶向性，导致严重毒副作用，极大限制了化疗的临床应用。　　针对上述问题，中国科学院上海药物研究所药物制剂中心博士研究生郎天群在研究员李亚平和副研究员尹琦的指导下，以乙酰肝素酶（Hpa）在肿瘤细胞内高表达作为突破口，综合仿生纳米技术与前药策略，设计构建了乙酰肝素酶敏感的仿生纳米递送系统rHS-DTX。首次将硫酸乙酰肝素（HS）与化疗药物多西他赛（DTX）进行偶联形成两亲性分子HS-DTX，该分子可以在中性介质中自组装形成胶束，随后将红细胞膜包裹于胶束表面，构建了仿生纳米递送系统rHS-DTX。　　研究表明，rHS-DTX内核的HS-DTX胶束有显著的Hpa酶敏感特性。在Hpa高表达人乳腺癌细胞MCF-7中，Hpa迅速将HS-DTX中HS水解释放出DTX从而表现出较强的细胞毒性；而在Hpa低表达人乳腺上皮细胞MCF-10A中，由于DTX毒性被HS掩蔽，进而表现出低毒性。HS-DTX的肿瘤选择性提高了化疗药物疗效，同时降低对正常细胞的毒性。外层的红细胞膜屏蔽HS所具有的负电荷，保证rHS-DTX在循环系统中不被吞噬清除，将药物靶向输送至肿瘤原发部位以及转移灶。在转移性乳腺癌裸鼠模型中，rHS-DTX组显示出高于游离多西他赛组6.35倍的瘤内药物量，肿瘤抑制率达98.2%，肺转移抑制率达99.6%。受试动物主要器官及血液生化指标均未发现病理变化。　　3月1日，相关研究成果发表在Advanced&Functional&Materials上，研究工作获得了国家自然科学基金委员会创新群体科学基金及中科院青年创新促进会的支持。　　&上海药物所发现肿瘤选择性仿生纳米粒可抑制乳腺癌原位瘤生长及肺部转移
（责任编辑：侯茜）