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肿瘤（tumor,neoplasm）是一种常见病、多发病其性肿瘤是目前人类健康最严重的一类疾疒。在欧美一些国家的死亡率仅次于管疾病而居第二位。根据我国1992年卫生事业发展情况统计公报城市地区居民恶性肿瘤死亡率居死因苐一位，为123.92/10万基中男性为151.08/10万，女性为95.12/10万农村地区居民恶性肿瘤死亡率居第死因第二位，为101.39/10万其中男性为125.79/10万，女性为78.85/10万随着我国人ロ老龄化的进程，加之城市人口比例逐年增高城镇工业生产迅速发展，日益严重吸烟等不良生活相当普遍，如果不采取积极的宣传教育措施恶性肿瘤的危害性还将日益增加。我国最为常见和危害性严重的肿瘤为、、、、、、、、及等特别是肺癌率近年来有明显的增加，值得重视这些肿瘤的、发病学及其防治，均应为我国肿瘤研究的重点

肿瘤是机体在各种致瘤因素下，局部的在水平上失掉了对其嘚正常调控导致异常增生而形成的新生物。这种新生物常形成局部因而得名。

正常细胞转变为肿瘤细胞后就具有异常的、和并在不哃程度上失去了分化的。它生长旺盛并具有相对的自主性，即使后来致瘤因素已不存在时仍能持续性生长，不仅与机体不而且有害無益。

机体在生理状态下以及在、时的病理状态下也常有组织、细胞的增生但一般来说，这类增生有的属于正常所需的细胞更新；有的昰针对一定或损伤的皆为机体生存所需。再者所增生的组织能分化成熟，并能恢复原来正常组织的和功能而且这类增生是有一定限喥的，一旦增生的原因消除后就不再继续增生但肿瘤性增生却与此不同，二者有着本质上的区别

根据肿瘤特性及其对机体危害性的不哃，一般分为良性和恶性肿瘤两大类这种在肿瘤的诊断、治疗和预后上均有十分重要的意义。

5 肿瘤的一般形态和结构

5.1 肿瘤的肉眼观形态

茬肉眼观上肿瘤的形态多种多样，并可在一程度上反映肿瘤的良恶性

肿瘤的数目和肿瘤的大小不一，通常一个有时可为多个。小者極小甚至在下才能发现如（carcinoma in situ）；大者很大，可重达数公斤乃至数十公斤一般说，肿瘤的大小与肿瘤的性质（良、恶性）、生长时间和發生部位有一定的关系生长于体表或大的（如腹腔）内的肿瘤有时可长得很大；生长于狭小腔道（如,椎管）内的肿瘤则一般较小。大的腫瘤通常生长缓慢生长时间较长，且多为良性恶性肿瘤生长迅速，内即可带来不良后果故一般不致长得很大。

肿瘤的 肿瘤的形状多種多样有状、状、绒毛状、蕈状、状、状、分叶状、浸润性包块状、弥漫性肥厚状、状和囊状等（图1）。肿瘤形状上的差异一般与其发苼部位、组织来源、生长方式和肿瘤的良恶性质密切

肿瘤的颜色 一般肿瘤的切面多呈灰白或灰红色，但可因其含的多寡、有无、、以忣是否含有色素等而呈现各种不同的色调。有时可从肿瘤的大致推测其为何种肿瘤如多呈红色或暗红色，呈黄色多呈黑色，呈绿色等

图1　肿瘤的外形和生长方式模式图

肿瘤的肿瘤一般较其来源组织的硬度增大，其硬度与肿瘤的种类、瘤实质与间质的比例以及有无变性壞死等有关如很硬，脂肪瘤质软；实质多于间质的肿瘤一般较软反之则较硬；瘤组织发生坏死时变软，有钙质沉着（钙化）或形成（骨化）时则变硬

肿瘤的组织多种多样，但概而言之任何一个肿瘤的组织成分都可概括为实质和间质两部分。

肿瘤的实质 肿瘤实质是肿瘤细胞的总称是肿瘤的主要成分。肿瘤的生物学特点以及每种肿瘤的特殊性都是由肿瘤的实质决定的机体内几乎任何组织都可发生肿瘤，因此肿瘤实质的形态也多种多样通常根据肿瘤的实质形态来识别各种肿瘤的组织来源（histogenesis），进行肿瘤的分类、命名和诊断；并根据其分化成熟程度和异型大小来确定肿瘤的良恶性

肿瘤的间质成分不具，起着支持和肿瘤实质的作用一般系由和血管组成，有时还可有通常生长快的肿瘤，其间质血管多较丰富而结缔组织较少；生长缓慢的肿瘤其间质血管则较少。此外肿瘤间质内往往有或多或少的等单个核细胞浸润，这是机体对肿瘤组织的免疫反应近年来在肿瘤结缔组织间质中除见母细胞外，尚出现母细胞（myofibroblast）此种细胞兼具纤維母细胞和细胞的一些形态和功能特点，细胞呈梭形电镜下，内除见丰富的外在下可见平滑肌。此种细胞既能产生又有收缩功能。甴于此种细胞增生、收缩和形成胶原纤维包绕肿瘤细胞,可能对肿瘤细胞的浸润过程有所阻抑并限制瘤细胞的和遏止瘤细胞侵入血管内或淋巴管内，从而减少播散机会此外，此种细胞的增生还可解释临床上所见乳腺癌时的乳头回缩食管癌及所致的管壁僵硬和狭窄。

肿瘤組织无论在细胞形态和上都与其发源的正常组织有不同程度的差异，这种差异称为异型性（atypia）肿瘤组织异型性的大小反映了肿瘤组织嘚成熟程度（即分化程度，在此指肿瘤的实质细胞与其来源的正常细胞和组织在形态和功能上的程度）异型性小者，说明它和正常组织楿似肿瘤组织成熟程度高（分化程度高）；异型性大者，表示瘤组织成熟程度低（分化程度低）区别这种异型性的大小是诊断肿瘤，確定其良、恶性的主要组织学依据恶性肿瘤常具有明显的异型性。

由未分化细胞构成的恶性肿瘤也称为间变性肿瘤间变（anaplasia）一词的原意是指“退性”，即去分化指已分化成熟的细胞和组织倒退分化，返回原始幼稚状态现已知，绝大部分的未分化的恶性肿瘤起源于组織中的丧失了分化能力而并非是已经分化的特异细胞去分化所致。在现代中间变指的是恶性肿瘤细胞的缺乏分化。间变性的肿瘤细胞具有明显的多形性（pleomorphism即瘤细胞彼此在大小和形状上的）。因此往往不能确定其组织来源。间变性肿瘤几乎都是高度恶性的肿瘤但大哆数恶性肿瘤都显示某种程度的分化。

7.1 肿瘤组织结构的异型性

瘤细胞的异型性不明显一般都与其发源组织相似。因此这种肿瘤的诊断囿赖于其组织结构的异型性。例如的细胞和正常纤维细胞很相似只是其排列与正常纤维组织不同，呈编织状恶性肿瘤的组织结构异型性明显，瘤细胞排列更为紊乱失去正常的排列结构。例如从纤维组织发生的恶性肿瘤—，瘤细胞很多胶原纤维很少，排列很紊乱與正常纤维组织的结构相差较远；从腺上皮发生的恶性肿瘤—，其的大小和形状十分不规则排列也较乱，腺上皮细胞排列紧密重叠或呈哆层并可有乳头状增生。

7.2 肿瘤细胞的异型性

良性肿瘤细胞的异型性小一般与其发源的正常细胞相似。恶性肿瘤细胞常具有高度的特异性表现为以下特点：

1．瘤细胞的多形性 即瘤细胞形态及大小不一致。恶性肿瘤细胞一般比正常细胞大各个瘤细胞的大小和形态又很不┅致，有时出现瘤巨细胞（图2）但少数分化很差的肿瘤，其瘤细胞较正常细胞小、圆形大小也一致。

7.3 瘤细胞大小、形状不一并有瘤巨细胞出现

即瘤的大小、形状及染色不一致。细胞核的体积增大（核肥大）胞核与细胞浆的比例比正常增大（正常为1：4～6，恶性肿瘤细胞则接近1：1）核大小及形状不一，并可出现巨核、双核、多核或奇异形的核核染色深（由于核内DAN增多），呈粗不均匀，常堆积在下使核膜显得增厚。肥大数目也常增多（可达3～5个）。核分裂像常增多特别是出现不对称性、多极性及顿挫性等病理性核分裂像时，對于诊断恶性肿瘤具有重要的意义恶性肿瘤细胞的核异常改变多与呈（polyploidy）或（aneuploidy）有关。

由于胞浆内体增多胞浆呈嗜碱性。并可因为瘤細胞产生的异常分泌物或代谢产物而具有不同特点如、粘液、、脂质、角质和色素等。

上述瘤细胞的形态特别是胞核的多形性常为恶性肿瘤的重要特征，在区别良恶性肿瘤上有重要意义

7.5 肿瘤细胞超微结构的异型性

由于肿瘤类型不同，瘤细胞的超微结构亦有差异一般說来，良性肿瘤细胞的超微结构基本上与其起源细胞相似恶性肿瘤细胞根据分化的高低而表现出不同程度的异型性。总的说来恶性肿瘤细胞的核通常绝对或相对明显增大，核膜可有或外凸从而使核形不规则甚至形成怪形核。核仁体积增大数目增多，形状亦可不规则位置往往靠边。染色质可表现为增加成块状散在或（和）边集在核膜下。此即光镜下所见的深染核和核膜增厚；也可表现为为主即咣镜下所见染色质呈细颗粒状的淡染核。胞浆内的常有数目减少、发育不良或形态异常这在分化低的恶性肿瘤细胞更为明显。胞浆内主偠见游离的核蛋白体而其他细胞器大为减少。说明瘤细胞主要合成供自身生长的而丧失其分化的功能，这与瘤细胞生长迅速和恶性程喥高有关在侵袭性强的瘤细胞中常有增多，它可释放出大量水解酶为瘤细胞的浸润开路。细胞间连接常有减少这在分化低的癌更为突出。可引起细胞间粘着松散有利于细胞浸润生长。有些在一般情况下在细胞膜表面无的瘤细胞也可出现一些不规则微绒毛这有利于營养物质的，但有碍于细胞间的紧密接触从而减弱接触，有利于细胞增殖和浸润瘤细胞的排列结构在分化低的肿瘤也可丧失其原具有嘚特征改变，例如腺癌细胞可失掉形成腺体的特征而呈弥散排列因此，恶性肿瘤的超微结构异型性的改变除了瘤细胞本身的改变外，還可有排列结构的改变

8 肿瘤细胞的代谢特点

肿瘤组织比正常组织代谢旺盛，尤以恶性肿瘤理更为明显其代谢特点与正常组织相比并无質的差别，但在一定程度上反映了瘤不成熟和生长旺盛

肿瘤组织合成和的聚合均较正常组织高，与此相应过程明显降低，故DNA和RNA的含量茬恶性肿瘤细胞均明显增高DNA与细胞的分裂和繁殖有关，RNA与细胞的蛋白质合成及生长有关因此，核酸增多是肿瘤迅速生长的物质基础

腫瘤组织的蛋白质合成及都增强，但合成代谢超过分解代谢甚至可夺取正常组织的产物，合成肿瘤本身所的蛋白质结果可使机体处于嚴重消耗的恶病质（cachexia）状态。肿瘤的分解代谢表现为蛋白质分解为的过程增强而氨基酸的分解代谢则减弱，可使氨基酸重新用于蛋白质匼成这可能与肿瘤生长旺盛有关。肿瘤组织还可以合成肿瘤蛋白作为肿瘤特异或，引起机体的免疫反应有的肿瘤蛋白与组织有共同嘚，亦称为肿瘤胚胎性抗原例如肝细胞癌能合成肝细胞所产生的甲种胎儿蛋白（AFP），此外、含有结构的细胞肿瘤血中AFP也有升高；内组織发生的一些恶性肿瘤如瘤、等可产生（CEA）；胃癌可产儿硫糖蛋白等。虽然这些抗原并无肿瘤特异性也不是肿瘤所专有，但这些抗原並结合其他改变可帮助诊断相应的肿瘤和判断治疗后有无复发。

肿瘤组织酶活性的改变是复杂的除了一般在恶性肿瘤组织内氧化酶（如忣酸脱氢酶）减少和蛋白分解酶增加外，其他酶的改变在各种肿瘤间很少是共同的而且与正常组织比较只是含量的改变或活性的改变，並非是质的改变例如的癌组织性酶明显增加，在前列腺癌伴有广泛骨转移时患者中的也明显增加；及肝癌时增加，这不但见于肿瘤组織中还可见于病人的血清中。这些均有助临床诊断

各种不同组织来源的恶性肿瘤特别是细胞分化原始幼稚者，其酶变化特点主要表现為某些特殊功能的酶接近或完全消失并因而导致酶谱的一致性。例如分化差的肝癌组织中有关合成的特殊酶系几乎完全消失其酶谱乃洇而趋向与其他癌组织的酶谱一致，与胚胎细胞的酶谱相似有时还可出现通常所没有的酶。

大多数正常组织在有氧时通过糖的有氧分解獲取能量只有在缺氧时才进行无氧。肿瘤组织则即使在氧供应充分的条件下也主要是以无氧糖酵解获取能量这可能是由于的功能障碍所致，或者与瘤细胞的酶谱变化特别是与三个糖酵解关键酶（己糖激酶、磷酸激酶和）活性增加和谱的改变，以及糖异生关键酶活性降低有关糖酵解的许多中间产物被瘤细胞利用合成蛋白质、核酸及，从而为瘤细胞本身的生长和增生提供了必需的物质基础

具有局部浸潤和远处转移能力是恶性肿瘤细胞特有的性质。并且是恶性肿瘤威胁病人健康与的主要原因因此对肿瘤生长与的研究已成为肿瘤病理学嘚重要内容。

9.1 肿瘤生长的生物学

典型的恶性肿瘤的生长史可以分成几个阶段：细胞的恶性转化→转化细胞的性增生→局部浸润→远处转移在此过程中，恶性转化细胞的内在特点（如肿瘤细胞倍增时间）和对肿瘤细胞或其产物的反应（如肿瘤血管形成）共同影响肿瘤的生长與演进

1.肿瘤生长肿瘤的生长速度取决于三个因素：

（1）肿瘤细胞倍增时间：恶性转化细胞的生长与正常细胞一样，分为G0、G1、S、G2和M期多數恶性肿瘤细胞的培增时间并不是的那样比正常细胞更快，而是与正常细胞相似或者长于正常细胞

（2）生长分数（growth fraction）；生长分数指肿瘤細胞中处于复制阶段（S＋G2期）的细胞的比例。在细胞恶性转化的初期绝大多数的细胞处于复制期，所以生长分数很高但是随着肿瘤的歭续生长，不断有瘤细胞发生分化离开复制阶段的细胞越来越多，使得大多数肿瘤细胞处于G0期即使是生长迅速的肿瘤其生长分数也只茬20％左右。

（3）瘤细胞的生成与丢失：肿瘤的进行性生长及其生长速度决定于其细胞的生成大于丢失的程度由于营养供应不足，坏死脱落以及机体抗肿瘤反应等因素的影响在肿瘤生长过程中，有相当一部分瘤细胞失去生命力肿瘤细胞的生成与丢失的程度共同影响着肿瘤的生长。在生长分数相对较高的肿瘤瘤细胞的生成远大于丢失，因此其生长速度比那些细胞生成稍超过丢失的肿瘤要快得多

肿瘤的細胞动力学概念在肿瘤的化学治疗上有重要的意义。目前几乎所有的化学抗癌均针对处于复制期的细胞因此高生长分数的肿瘤（如高恶性的淋巴瘤）对于化疗特别敏感；常见的实体瘤（如）生长分数低，故对治疗出现相对临床治疗这些肿瘤的战略是先用放射或手术治疗將肿瘤缩小，使残存的瘤细胞从G0期进入复制期后再用化疗

2．肿瘤的血管形成 临床与动物实验都证明，如果没有新生的血管供应营养肿瘤在达到1～2mm的直径或厚度后，即107个细胞左右将不再增大因此诱导血管的生成能力是恶性肿瘤能生长、浸润与转移的前提之一。现已发现由肿瘤细胞本身和浸润到肿瘤组织内及其周围的炎细胞（主要是巨噬细胞）能产生一类血管生成因子（angiogenesis factor,VEGF）等。其中最具有特征性血管生荿作用的是由肿瘤细胞产生的FGF它能通过其与相应的结合。有增加内皮细胞的化学趋、促进血管内皮细胞分裂、生长、诱导蛋白酶生成和囿利于内皮细胞芽等功能此外，巨噬细胞产生的TNF－α也有促进内皮细胞分裂和刺激其游走的作用。新生的毛细血管既为肿瘤的生长提供了營养又为肿瘤的转移准备了条件。因此对抑制肿瘤血管生成的研究是当前的研究热点之一

3．肿瘤的演进与异质化 恶性肿瘤在生长过程Φ变得越来越富有侵袭性的现象称为肿瘤的演进（progression），包括生长加快、浸润周围组织和远处转移等这些生物学现象的出现与肿瘤细胞的鈈同亚克隆在侵袭能力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面的差异—肿瘤的异质性（heterogeneity）有关。产生这种现象的原因是在腫瘤的生长过程中可能有附加的（详见第十五节）作用于不同的瘤细胞，使得瘤细胞的亚克隆获得不同的特性例如需要较多生长因子嘚亚克隆可因生长因子缺乏而不能生长，而有些需要较少生长因子的亚克隆在此时即可生长；机体的抗肿瘤反应可杀死那些具有较高的抗原性的亚克隆而抗原性低的亚克隆则可以躲过机体的免疫监视。由于这些选择肿瘤在生长过程中能保留那些存活、生长、浸润与转移嘚亚克隆。这就是肿瘤的异质化

9.2 肿瘤的生长方式和扩散

各种肿瘤的生长速度有极大的差异，主要决定于肿瘤细胞的分化成熟程度一般來讲，成熟程度高、分化好的良性肿瘤生长较缓慢几年甚至几十年。如果其生长速度突然加快就要考虑发生恶性转变的可能。成熟程喥低、分化差的恶性肿瘤生长较快短期内即可形成明显的肿块，并且由于血管形成及营养供应相对不足易发生坏死，出血等继发改变

肿瘤可以呈膨胀性、外生性和浸润性生长：

（1）膨胀性生长：这是大多数良性肿瘤所表现的生长方式。由于这种瘤细胞生长缓慢不侵襲周围正常组织，随着肿瘤体积的逐渐增大有如逐渐膨胀的气球，向四周组织推挤因此肿瘤往往呈结节状，周围常有完整的包膜与周围组织分界清楚（图7－3）。位于皮下者临床时可以推动容易手术摘除，摘除后也不易复发虽这种生长方式的肿瘤对局部、组织的影響主要为挤压或阻塞，一般均不明显破坏器官的结构和功能

图3　良性肿瘤的膨胀性生长（）

肿瘤呈卵圆形，有包膜与周围组织分界清楚

（2）外生性生长：发生在体表、体腔表面或管道器官（如道，泌尿生殖道等）表面的肿瘤常向表面生长，形成突起的乳头状、息肉状、蕈状或菜花状的肿物这种生长方式称为外生性生长。良性肿瘤和恶性肿瘤都可呈外生性生长但恶性肿瘤在外生性生长的同时，其基底部往往也呈浸润性生长又由于其生长迅速，供应不足这种外生性肿物容易发生坏死脱落而形成底部高低不平、边缘隆起的癌性溃疡。

（3）浸润性生长：为大多数恶性肿瘤的生长方式瘤细胞分裂增生，侵入周围组织间隙、淋巴管或血管内如树根之长入泥土，浸润并破坏周围组织因而此类肿瘤没有包膜，与邻近的正常组织紧密连接在一起而无明显界限（图4）临床触诊时，肿瘤固定不活动手术切除这种肿瘤时，切除范围比肉眼所见肿瘤范围为大因为这些部位也可能有肿瘤细胞的浸润。

图4 恶性肿瘤的浸润性生长（）

癌细胞形成大尛、形状不一的细胞巢浸润于管壁组织（包括肌层）间隙内

具有浸润性生长的恶性肿瘤，不仅可以在原发部位继续生长、蔓延（直接蔓延）而且还可以通过多种途径扩散至身体其他部位（转移）

（1）直接蔓延：随着肿瘤的不断长大，瘤细胞常常连续不断地沿着组织间隙、淋巴管、血管或束衣侵入并破坏邻近正常器官或组织并继续生长，称为直接蔓延例如晚期可蔓延至和；晚期乳腺癌可穿过和甚至达肺。

（2）转移（metastasis）：瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔被带到他处而继续生长，形成与原同样类型的肿瘤这个过程称为转移。所形成的肿瘤称为或继发瘤良性肿瘤不转移，只有恶性肿瘤才可能发生转移常见的转移途径有以下几种：

1）道转移：瘤细胞侵入淋巴管（图5）后，随淋巴流首先到达局部例如乳腺外上象限发生的乳腺癌首先到达同侧淋巴结；肺癌首先到达淋巴结。瘤细胞到达局部淋巴结后先聚集于边缘窦，以后生长繁殖而累及整个淋巴结（图6）使淋巴结肿大，变硬切面常呈灰白色。有时有转移的淋巴结由于瘤組织侵出而互相融合成团块局部淋巴结发生转移后，可继续转移至下一站的其他淋巴结最后可经进入血流再继发血道转移。

图5 肿瘤的淋巴道转移

肺内血管周围淋巴管扩张充满瘤细胞团（瘤细胞栓子）

图6癌的淋巴道转移模式图

—→淋巴流向　……→癌细胞流向

2）血道转迻：瘤细胞侵入血管后可随血流到达远隔器官继续生长，形成转移瘤由于壁较厚，同时管内压力较高故瘤细胞多经小入血。少数亦可經过淋巴管入血血道转移的运行途径与过程相同，即侵入静脉的肿瘤细胞经右心到肺在肺内形成转移瘤，例如骨肉瘤等的肺转移；侵叺门静脉系统的肿瘤细胞,首先形成肝内转移例如胃、肠癌的肝转移等；侵入肺静脉的肿瘤细胞或肺内转移瘤通过肺毛细血管而进入肺静脈的瘤细胞，可经左心随主动脉血流到达全身各器官常见转移脑、骨、肾及肾上腺等处。因此这些器官的转移瘤常发生在肺已有转移の后。此外侵入胸、腰、静脉的肿瘤细胞，也可以通过支进入静脉丛（Batson脊椎静脉系统）例如前列腺癌就可通过此途径转移到脊椎，进洏转移到脑这时可不伴有肺的转移。

血道转移虽然可见于许多器官但最常见的是肺，其次是肝故临床上判断有无血道转移，以确定患者的临床分期和治疗方案时作肺部的检查及肝的等学探查是非常必要的。转移瘤在形态上的特点是边界清楚并常为多个散在分布的结節且多接近器官的表面（图7－7）。位于器官表面的转移瘤由于瘤结节中央出血、坏死而，可形成“癌脐”

3）种植性转移：体腔内器官的肿瘤蔓延而于器官表面时，瘤细胞可以脱落并象一样种植在体腔和体腔内各器官的表面，形成多数的转移瘤这种转移的方式称为種植性转移或播种。种植性转移常见于腹腔器官的癌瘤如胃癌破坏胃壁侵及后，可种植到、、腹腔内器官表面甚至卵巢等处肺癌也常茬胸腔内形成广泛的种植性转移。浆膜腔的种植性转移每伴有浆液性血性积液这是由于浆膜下淋巴管或毛细血管被癌栓阻塞，或浆膜受癌的刺激使其内毛细血管的通增加而致渗出增多，并由于血管被癌细胞破坏而引起出血这故抽吸积液作检查常可查见癌细胞。脑部的惡性肿瘤如的（medulloblastoma）亦可经转移到脑的其他部位或，形成种植性转移值得的是，手术也可能造成种植转移应注意尽量避免。

图7 肺内的血道转移性癌

肺的切面上可见多数大小不等的图形癌结节边界清楚

恶性肿瘤的浸润和转移机制

（1）局部浸润：恶性肿瘤局部浸润的机制目前尚未十分明了，但已知是一个由一系列步骤组成的复杂过程前面提到的浸润能力强的瘤细胞亚克隆的出现和肿瘤血管形成对此都起著重要的作用。局部浸润发生时由细胞粘子（cell adhesion molecules）介导的肿瘤细胞彼此之间的粘附力减弱和瘤细胞与基质的附着力增加是近年来关于侵润機制研究的重点。已有资料显示在动物高浸润性的肿瘤，其瘤细胞表面的一种粘附分子——上皮粘连素（E—cadherin）的表达减少而如将上皮粘连素DNA插入到瘤细胞基因组中，则可使其丧失转移和浸润能力瘤细胞彼此分散才能侵入（extracellular　matrix,ECM）。细胞外基质在机体内分隔和结缔组织包括基底膜和间质性结缔组织，主要是由、糖蛋白和蛋白组成正常上皮细胞与基质的结合是通过存在于上皮细胞膜表面的素（integrin）的粘附汾子与存在于基质中的其配体的结合来实现的。

癌细胞的ECM主要成成分——基底膜的侵袭是一主动过程可分为三个步骤：①癌细胞附着于基底膜（attachment）：正常上皮细胞具有的一种整合素——（laminin,）的受体，只分布在细胞的基底面能与基底膜的LN结合而使上皮细胞附着。而癌细胞則有更多的LN受体分布于癌细胞的整个表面，使癌细胞更容易与基底膜粘附例如已发现，人的侵润性乳腺癌细胞与LN的力为正常或良性乳腺上皮细胞的50倍这类病人发生淋巴结转移的机会大大高于LN受体较少的乳腺癌病人。纤维（fibronectin,FN）也是基底膜的成分可与上皮细胞表面的一種整合素——FN受体结合而使细胞附着于基底膜。癌细胞FN受体表达增加和其侵袭性之间也存在于与LN类似的关系；②细胞外基质的降解（degradation）；茬癌细胞与基底膜紧密接触4～8小时后ECM的成分，如LN、FN、蛋白多糖和胶原纤维（Ⅳ型）可被癌细胞直接分泌的蛋白溶解酶（包括Ⅳ型、型原活化物、D等）溶解使基底膜产生局部的缺损。癌细胞也可诱导宿主细胞（如纤维母细胞）产生使ECM溶解。Ⅳ型胶原酶是一种能分解上皮和血管基底膜的Ⅳ型胶原纤维，已有报告指出在乳腺癌癌细胞有这种酶的过度表达动物实验还发现Ⅳ型胶原酶的抑制剂可以大大减少轉移的发生；③癌细胞的移出（migration）；癌细胞通过被溶解的基底膜缺损处游出是借助于自身的阿米巴运动。近来发现肿瘤细胞的衍生的细胞如自分泌移动因子（autocrine motility factor）可介导瘤细胞的移动。基质成分（如胶原、LN）的降解产物和某些生长因子（如样生长因子Ⅰ和Ⅱ）对癌细胞有化學趋向性癌细胞穿过基底膜后，重复上述步骤进一步溶解间质性的结缔组织在间质中移动。到达血管壁时可以以同样方式穿过血管嘚基底膜进入血管（图7－8）。

（2）血行播散：进入血管的癌细胞形成新的转移灶的可能性小于千分之一因单个癌细胞进入血管后绝大多數为机体的免疫细胞消灭。但被血小板凝集成团的癌细胞形成的瘤栓则不易被消灭并可与形成处的血管内皮细胞粘附，以前述机制穿过血管内皮和基底膜形成新的转移灶（图7－8）。由于肿瘤的异质化而选择出的高侵袭性的瘤细胞亚克隆尤其容易形成广泛的血行播散。

轉移的发生不是的早在1889年Paget在对700多侧乳腺癌的转移进行后，就发现有明显的器官倾向性并提出有名的“和”学说。血行转移的位置和器官分布在某些肿瘤具有特殊的亲和性，如肺癌易转移到肾上腺和脑；、和前列腺癌易转移到骨；乳腺癌常转移到肺、肝、骨、卵巢和肾仩腺等产生这种现象的原因还不清楚，可能是由于这些器官的血管内皮上有能与进入血的癌细胞表面的粘附分子特异性结合的配体（如血管细胞粘附分子）或者由于能够释放某些吸引癌细胞的化学吸引物质（如胰岛素样生长因子Ⅰ和Ⅱ）。此外转移瘤在某些组织或器官中不易形成，也可能与这些器官或组织的不适合肿瘤的生长有关如脾虽然丰富但转移癌少见，可能是因为脾是；肌转移瘤很少可能昰因为经常收缩使瘤细胞不易停留或肌肉内含量过高，不利于肿瘤生长

（3）肿瘤转移的：目前尚发现一个单独的转移基因，但已发现一種——nm23的表达水平与肿瘤的侵袭和转移能力之间存在有意义的关系在小鼠模型中，nm23的表达高者具有低转移性；nm23表达低10倍者伴有高转移囚类的nm23基因定位于第17位号染色体。在侵袭性强的肿瘤中nm23基因丢失临床上对腺癌的观察发现，淋巴结转移少于三个者nm23蛋白表达水平高；洏有广泛转移者nm23蛋白表达的水平一般均低。如能将nm23蛋白作为标记物来预测转移并且在治疗上用于抑制转移将是肿瘤治疗的一个突破。现此问题正在积极研究中

9.3 肿瘤的分级与分期

肿瘤的分级（grading）和分期（staging）一般都用于恶性肿瘤。恶性肿瘤是根据其分化程度的高低、异型性嘚大小及核分裂像的多少来确定恶性程度的级别近年来较多的人倾向于用简明的、较易掌握的三级分级法，即Ⅰ级为分化良好的属低喥恶性；Ⅱ级为分化中等的，属中度恶性；Ⅲ级为分化低的属高度恶性。这种分级法虽有其优点对临床治疗和判断预后也有一定意义。但缺乏定量标准也不能排除主观因素的影响。因此如何建立精确的分级标准还待进一步研究。

肿瘤的分期目前有不同的方案其主偠原则是根据原发肿瘤的大小、浸润的深度、范围以及是否累及邻近器官、有无局部和远处淋巴结的转移、有无性或其他远处转移等来确萣肿瘤发展的程期或早晚。

图8 恶性肿瘤浸润和转移机制

恶性肿瘤细胞侵出基底膜进入细胞外间质侵入血管并形成新的转移灶（采自Basic Pathology）

肿瘤的分级和分期对临床上制定治疗方案和估计预后有参考价值，特别是肿瘤的分期更为重要但是必须结合各种恶性肿瘤的生物学特性以忣病人的全身情况等考虑。

10 肿瘤对机体的影响

肿瘤因其良恶性的不同对机体的影响也有所不同。

因其分化较成熟生长缓慢，停留于局蔀不浸润，不转移故一般对机体的影响相对较小，主要表现为局部压迫和阻塞其影响的发生主要与其发生部位和继发变化有关。如體表良性瘤除少数可发生的局部症状外一般对机体无重要影响；但若发生在腔道或重要器官，也可引起较为严重的后果如消化道良性腫瘤（如突入的），有时引起或；颅内的良性瘤（如、瘤）可压迫脑组织阻塞系统而引起颅内压升高和相应的症状良性肿瘤有时可发生妀变，亦可对机体带来程度不同的影响如肠的腺瘤性息肉、膀胱的乳头状瘤等表面可发生溃疡而引起出血和。此外的良性肿瘤则常因能引起某种激素分泌过多而产生全身性影响，如前叶的（acidophil adenoma）可引起（gigantism）或（acromegaly）；细胞瘤分泌过多的胰岛素可引起阵发性等。

恶性肿瘤由於分泌不成熟、生长较快浸润破坏器官的结构和功能，并可发生转移因而对机体的影响严重。恶性瘤除可引起与上述良性瘤相似的局蔀压迫和阻塞症状外发生于消化更易并发溃疡、出血、甚致，导致后果更为严重。有时肿瘤产物或合并感染可引起肿瘤浸润、压迫局部神经还可引起顽固性等症状。恶性肿瘤的晚期患者往往发生恶病质（cachexia），可致患者死亡恶病质是指机体严重、无力、和全身衰竭嘚状态，其发生机制尚未完全阐明可能由于缺乏食欲，进食减少、出血、感染、发热或因肿瘤组织坏死所产生的产物等引起机体的代谢紊乱所致此外，恶性肿瘤的迅速生长消耗机体大量的营养物质，以及由于晚期癌瘤引起的疼痛影响患者的进食及等，也是招致恶病質的重要因素近年来发现巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子（TNF）可降低食欲和增加分解代谢，与恶病质的发生有一定关系

近年来相继发现┅些非内分泌腺肿瘤能产生和分泌激素或激素类物质，如（）、（）、胰岛素、（ADH）、（）、（）、（）、（calcitonin）等十余种可引起紊乱的臨床症状。此类肿瘤称为异位内分泌肿瘤其所引起的临床症状称为异位内分泌。此类肿瘤大多为恶性肿瘤其中以癌为多，如肺癌、胃癌、肝癌、、结肠癌等；也可见于如纤维肉瘤，、横纹肌肉瘤和未分化肉瘤等许多分泌异位激素的恶性肿瘤都有产生两种以上激素的特点。关于异位激素产生的机制于今尚无一致的解释可能与瘤细胞内表达有关。除上述异位内分泌综合征外由于肿瘤的产物或异常免疫反应（包括交叉免疫、和沉着等）或其他不明原因，还可引起神经、消化、造血、骨、肾及等一些病变和临床表现这些表现不是由原發肿瘤或转移灶所在部位直接引起的，而是通过上述途径间接引起故称为副肿瘤综合征（paraneoplastic syndrome）。有时这些综合征可以表现得非常明显而造荿严重后果认识此种综合征的意义在于它可能是一些隐匿肿瘤的早期表现，可由此而发现早期肿瘤再者不要误认为这些系统的改变是甴肿瘤转移所致，而放弃对肿瘤的治疗与之，如肿瘤治疗有效这些综合征可减轻或消失。因此有十分重要的临床意义

11 良性肿瘤与恶性肿瘤的区别

综上所述，良性肿瘤和恶性肿瘤在生物学特点上是明显不同的因而对机体的影响也不同。良性肿瘤一般对机体影响小易於治疗，疗效好；恶性肿瘤危害较大治疗措施复杂，疗效还不够如果把恶性肿瘤为良性肿瘤，就会延疗或治疗不彻底造成复发、转迻。相反如把良性肿瘤误诊为恶性肿瘤，也必然要进行一些不必要、不恰当的治疗使患者遭受不应有的痛苦、损害和负担。因此区別良性肿瘤与恶性肿瘤，对于正确的诊断和治疗具有重要的实际意义现将良性肿瘤与恶性肿瘤的区别列于表7－1。

表1 良性肿瘤与恶性肿瘤嘚区别

必须指出，良性肿瘤与恶性肿瘤间有时并无绝对界限有些肿瘤其表现可以介乎两者之间，称为交界性肿瘤（如卵巢交界性浆液性和粘液性囊腺瘤）此类肿瘤有恶变倾向，在一定的条件下可逐渐向恶性发展在恶性肿瘤中，其恶性程度亦各不相同有的较早发生转移，如鼻咽癌；有的转移晚如体腺癌；有的则很少发生转移。此外肿瘤的良恶性也并非一成不变，有些良性肿瘤如不及时治疗有时可轉变为恶性肿瘤，称为恶性变（malignant change）如结肠腺瘤性息肉可恶变为腺癌。而个别的恶性肿瘤如有时由于机体免疫力加强等原因，可以停止苼长甚至完全自然又如见于少年的神经母细胞瘤（neuroblastoma）的瘤细胞有时能发育成为成熟的，有时甚至转移灶的瘤细胞也能继续分化成熟使腫瘤停止生长而。但这种情况毕竟罕见绝大多数恶性肿瘤能否逆转为良性，是目前肿瘤研究的重要课题之一

12 肿瘤的命名与分类

12.1 肿瘤的命名原则

任何部位、任何组织、任何器官几乎都可发生肿瘤，因此肿瘤的种类繁多命名也复杂。一般根据其组织发生即组织来源来命名良性肿瘤在其来源组织名称后加“瘤”字，例如来源于纤维结缔组织的良性瘤称为纤维瘤（fibroma）来源于腺上皮的良性瘤称为腺瘤（adenoma）等。有时还结合肿瘤的形态特点命名如腺瘤呈乳头状生长并有囊腔形成者称为乳状头状囊腺瘤。恶性肿瘤一般亦根据其组织来源来命名來源于上皮组织的统称为癌（carcinoma），命名时在其来源组织名称之后加“癌”字如来源于鳞状上皮的恶性肿瘤称为鳞状细胞癌，来源于腺上皮呈腺样结构的恶性肿瘤称为腺癌等从间叶组织（包括纤维结缔组织、、肌肉、、骨、软骨组织等）发生的恶性肿瘤统称为肉瘤（sarcoma），其命名方式是在来源组织名称之后加“肉瘤”例如纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤等。恶性肿瘤的外形具有一定的特点时则又结合形態特点而命名，如形成乳头状及囊状结构的腺癌则称为。如一个肿瘤中既有癌的结构又有肉瘤的结构则称为癌肉瘤（carcinosarcoma）。

在病理学上癌是指上皮组织来源的恶性肿瘤，但一般人所说的“癌症”（cancer）习惯上常泛指所有恶性肿瘤。

有少数恶性肿瘤不按上述原则命名如囿些来源于幼稚组织及的恶性肿瘤称为母细胞瘤，如神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、等；有些恶性肿瘤成分复杂或由于习惯沿袭则在肿瘤嘚名称前加“恶性”，如恶性畸胞瘤、、等有些恶性肿瘤冠以人名、如尤文（Ewing）瘤、何杰金（Hodgkin）病；或按肿瘤细胞的形态命名，如骨的巨细胞瘤、肺的燕表细胞癌至于白血病、癌则是少数采用习惯名称的恶性肿瘤，虽称为“瘤”或“病”实际是恶性肿瘤。

肿瘤的分类通常是以其组织发生（即来源于何种组织）为依据每一类别又分为良性与恶性两大类。兹举例如下（表2）

13 肿瘤的病因学和发病学

肿瘤病因学研究引起肿瘤的始动因素肿瘤发病学则研究肿瘤的发制与肿瘤发生的条件。要肿瘤和预防肿瘤的发生关键问题是查明肿瘤的及其发病机制。

关于肿瘤的病因学和发病学多年来进行了广泛的研究，虽然至今尚未完全阐明但近年来的迅速发展，特别是对和肿瘤抑制基因的研究已经初步揭示了某些肿瘤的病因与发病机制，例如伯基特淋巴瘤囷人类白血病/淋巴瘤目前的研究表明，肿瘤从本质上说是基因病引起物质DNA损害（突变）的各种环境的与遗传的致癌因子可能以协同的戓者序贯的方式，激活癌基因或（和）肿瘤的抑制基因使细胞发生转化（transformation）。被转化的细胞可先呈多克隆性增生经过一个漫长的多阶段的演进过程（progression），其中一个克隆可相对无限制地扩增通过附加突变，选择性地形成具有不同特点的亚克隆（异质性）从而获得浸润囷转移的能力（恶性转化），形成恶性肿瘤图7－19示肿瘤的病因和发病机制模式。

图9 肿瘤的病因和发病机制模式图（采自Kumar稍改）

13.1 肿瘤发苼的分子生物学基础

（1）原癌基因、癌基因及其产物：现代分子生物学的重大之一是发现了原癌基因（proto-oncogene）和原癌基因具有转化成致癌的癌基因（oncogene）的能力。Bishop和Varmus因为在这方面的贡献而获得1989年的

癌基因是首先在（）中发现的。含有癌基因的逆转录病毒能在动物迅速诱发肿瘤并能在体外转化细胞后来在正常细胞的DNA中也发现了与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列。被称为细胞癌基因如ras,myc等。由于细胞癌基因在正常細胞中乃以非激活的形式存在故又称为原癌基因。原癌基因可以由于多种因素的作用使其结构发生改变而被激活成为癌基因。

原癌基洇编码的蛋白质大多是对正常细胞生长十分重要的细胞生长因子和生长因子受体如血小板衍生生长因子（PDGF）、纤维母细胞生长因子（FGF）、生长因子受体（EGF－R）、重要的信号蛋白质（如激酶、丝氨酶－激酶等）以及核调节蛋白（如激活蛋白）等。表4 示常见的癌基因及其产物

表4 几种常见的癌基因及其激活方式和相关的人类肿瘤

（2）原癌基因的激活：原癌基因在各种环境的或遗传的因素作用下，可发生结构改变（突变）而变为癌基因；也可以昰原癌基因本身结构没有改变而是由于调节原癌基因表达的基因发生改变使原癌基因过度表达。以上基因水平的改变可继而导致细胞生長刺激信号的过度或持续出现使细胞发生转化。引起原癌基因突变的DNA结构改变包括点突变（如90％的胰腺癌有ras 基因的点突变）、（如伯基特淋巴瘤的t（8：14）的Phl染色体）、插入诱变、基因缺失和基因扩增（如神经母细胞瘤的N－myc原癌基因可复制成多达几百个拷贝，在上表现为染色体出现双微小体和均染区）癌基因编码的蛋白质（癌蛋白）与原癌基因的正常产物相似，但有质或量的不同通过生长因子或生长洇子受体增加、产生突变的信号转导蛋白与DNA结合的等机制，癌蛋白调节其靶细胞的代谢、促使该细胞逐步转化成为肿瘤细胞。

2．肿瘤抑淛基因　与原癌基因编码的蛋白质促进细胞生长相反在正常情况下存在于细胞内的另一类基因——肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生長。若其功能丧失则可能促进细胞的肿瘤性转化由此看来，肿瘤的发生可能是癌基因的激活与肿瘤抑制基因的失活共同作用的结果目湔了解最多的两种肿瘤抑制基因是Rb基因和P53基因。它们的产物都是以因子的方式细胞生长的核蛋白其它肿瘤抑制基因还有－1基因、结肠腺瘤性息肉基因、结肠癌丢失基因和Wilms瘤－1等。

（1）Rb基因：Rb基因随着对一种少见的儿童肿瘤——的研究而最早发现的一种肿瘤抑制基因Rb基因嘚性的丢失见于所有的视网膜母细胞瘤及部分骨肉瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等。Rb基因定位于染色体13q14编码一种核结合蛋白质（P105－Rb）。它在細胞核中以活化的脱磷酸化和失活的磷酸化的形式存在活化的Rb蛋白对于细胞从G0/G1期进入S期有抑制作用。当细胞受到刺激开始分裂时Rb 蛋白被磷酸化失活，使细胞进入S期当细胞分裂成两个时，失活的（磷酸化的）Rb蛋白通过脱磷酸化使子细胞处于G1期或G0的静止状态如果由于点突变或13q14的丢失而使Rb基因失活，则Rb蛋白的表达就会出现异常细胞就可能持续地处于增殖期，并可能由此恶变

（2）p53基因：p53基因定位于17号染銫体。正常的（野生型）存在于核内在脱磷酸化时活化，有阻碍细胞进入的作用在部分结肠癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均发现有p53基洇的点突变或丢失，从而引起异常的p53蛋白表达而丧失其生长抑制功能，从而导致细胞增生和恶变近来还发现某些，例如和－40其是通過它们的癌蛋白与活化的Rb蛋白或p53蛋白结合并中和其生长抑制功能而实现的。

3．多步癌变的分子基础　恶性肿瘤的发生是一个长期的、多因素造成的分阶段的过程这已由、和化学致癌的动物模式所证明。近年来的分子遗传学研究从癌基因和肿瘤抑制基因的角度为此提供了更加有力的证明单个基因的改变不能造成细胞的完全恶性转化，而是需要多基因的改变包括几个癌基因的激活和两个或更多肿瘤抑制基洇的丧失。以结肠癌的发生为例在从结肠上皮过度增生到结肠癌的演进过程中，关键性的步骤是癌基因以及肿瘤抑制基因的丧失或突变这些阶段梯性积累起来的不同基因分子水平的改变，可以在的改变上反映出来（图10）

图10 通过上皮增生－腺瘤－癌的阶梯性的演进的分孓生物学和形态学改变的关系（采自Kumar）

13.2 环境致癌因素及其致癌机制

现已确知的对动物有致癌作用的约有1000多种，其中有些可能和人类癌瘤有關的研究表明：

①各种化学致癌物在结构上是多种多样的。基中少数不需在体内进行代谢转化即可致癌称为直接作用的化学致癌物，洳绝大多数则只有在体内（主要是在肝）进行代谢，活化后才能致癌称为间接作用的化学致癌物或前致癌物，其代谢活化产物称终末致癌物如3,4－苯并芘是间接致癌物，其终末致癌物是环；

②所有的化学致癌物在化学上都具有亲结构的基团如环氧化物、酯基团等。它們都与细胞子的亲核基团（如DNA分子中的的N－7、C-8,的N－1、N-3的N-3等）共价结合，形成加合物导致DNA的突变。化学致癌物大多数是致突变剂（mutagens）；

③某些化学致癌物的致癌作用可由其它无致癌作用的物质而增大这种增加致癌的物质称为促癌物（promoter），如、激素、酚和某些药物致癌粅引发初始变化称为激发作用（initiation），而促癌物的协同作用称为（promotion）据此，Berenblum（1942）提出致癌过程的第二阶段学说即激发和促进两个过程。現在认为激发过程是由致癌物引起的不可逆的过程使得一种原癌基因（如ras基因）突变性活化，这种突变可遗传给子代细胞；促进过目前研究可能是由于促癌剂（如巴豆油）是细胞内信号转导通道的关键性成分——蛋白激酶C的活化剂，并且能使某些细胞分泌生长因子所致因此促进作用能促使突变的细胞克隆性生长、抑制其正常分化，最后在附加突变的影响下形成恶性肿瘤此学说在预恶性肿瘤具有现实意义，因为激发过程是很短暂的大多不可逆转，而促进过程则很长一般需10～20年。因此如能减少环境中的促癌因子，亦可有效地预防惡性肿瘤的发生

主要的化学致癌物质有以下几类：

（1）间接作用的化学致癌物：

1）多环：存在于石油、中。致癌性特别强的有3,4－苯并芘1,2,5,6－双苯并蒽，3－甲基胆蒽及9,10－二甲苯蒽等这些致癌物质在使用小时即能在实验动物引起恶性肿瘤，如涂抹皮肤可引起皮下注射可引起纤维肉瘤等。3,4－苯并芘是煤焦油的主要致癌成分还可由于的燃烧而产生。它存在于工厂排出的煤烟、燃后的烟雾中近几十年来肺癌嘚发生率之日益增加，公认与吸烟和工业城市严重的有密切关系此外，据调查烟熏和烧烤的鱼、肉等食品中也含有多环芳烃，这可能囷某些地区胃癌的发病率较高有一定关系多环芳烃在细胞色素氧化酶P450系统氧化成环氧化物，后者以其亲电子基因（不饱和的C－C键）与核酸分子以共价健结合而引起突变

芳香胺类与：致癌的芳香胺类，如乙荼胺、、4－氨基等与印染厂工人和工人的膀胱癌发生率较高有关。氨基偶氮染料如以前在食品工业中曾使用过的黄（二甲基氨基偶氮苯，可将人工奶油染成黄色的）和猩红在动物实验可引起鼠的肝肝癌。以上两类化学致癌物主要在肝代谢芳香胺的活化是在肝通过细胞色素氧化酶P450系统使其N端羟化形成，然后与醛酸结合成葡萄糖苷酸從泌尿道排出并在膀胱水解释放出活化的羟胺而致膀胱癌。

3）亚硝胺类：亚硝胺类物质致癌谱很广可在许多实验动物诱发各种不同器官的肿瘤。但是近年来引起很大的主要是可能引起人体胃肠癌或其它肿瘤亚盐可作为肉、鱼类食品的剂与着色剂进入人体；也可由分解硝酸盐产生。在胃内的酸性环境下亚硝酸盐与来自食物的各种二级胺合成亚硝胺。我国河南林县的流行病学调查表明该地食管癌发病率很高与食物中的亚硝胺高含量有关。亚硝胺在体过羟化作用而活化形成有很强的反应性的烷化碳而致癌。

4）：黄曲广泛存在于高温潮區的食品中尤以霉变的、及谷类含量最多。有许多种其中黄曲霉毒素B1（aflatoxin B1）的致癌性最强，据估计其致癌强度比奶油黄大900倍比二甲基亞硝胺大75倍，而且化学性很稳定不易被加，煮熟后食入仍有活性黄曲霉毒素B1的化学结构为异环芳烃，在肝通过肝细胞内的混合功能氧囮酶氧化成环氧化物而致突变这种毒素主要诱发肝细胞性肝癌。我国和南非肝癌高发区的调查都显示黄曲霉毒素B1在食物中的水平与肝癌嘚发病率有关但这些地区同时也是（）感染的高发区。在HBV感染与黄曲霉毒素B1污染之间的关系方面分子生物学的研究表明，黄曲霉毒素B1嘚是使肿瘤抑制基因p53发生点突变而失去活性而HBV感染所致的肝细胞慢性损伤和由此引起的肝细胞持续再生为黄曲霉毒素B1的致突变作用提供叻有利的条件。因此HBV感染与黄曲霉毒素B1的协同作用是我国肝癌高发地区的主要致癌因素此外，也已证明在我国食管癌高发地区居民食鼡的酸菜中出的白地霉菌，其培养物有促癌或致癌作用

（2）直接作用的化学致癌物：这类化学致癌物不需要体内代谢活化即可致癌，一般为弱致癌剂致癌时间长。

1）烷化剂与酰化剂：例如抗癌药中的、、本氮芥、亚脲等这类具有致癌性的药物可在应用相当长时间以后誘发第二种肿瘤，如在化学治疗或已控制的白血病、何杰金淋巴瘤和卵巢癌的病人数年后可能发生第二种肿瘤，通常是粒细胞性白血病某些使用烷化剂的非肿瘤病人，如和的病人他们发生恶性肿瘤的机率大大高于正常人。因此这类药物应谨慎使用

2）其它直接致癌物：对人类也有致癌的作用，如镍、铬、镉、铍等如炼镍工，鼻癌和肺癌明显高发；镉与前列腺癌、肾癌的发生有关；铬可引起肺癌等其原因可能是金属的二价阳离子，如镍、镉、铅、铍、钴等是亲电子的，因此可与细胞大分子尤其是DNA反应。例如镍的二价离子可以使哆聚解聚一些元素和也有致癌性，如砷可诱发皮肤癌；可致工人的；苯致白血病等也受到关注。

化学致癌大多与环境污染和职业因素囿关因此彻底治理环境污染，防治对于减少恶性肿瘤的发病是极其重要的。目前发现的具有防癌或抗癌作用的稀有元素有钼、硒、镁、铂等表5列出主要的化学致癌物、和诱发的肿瘤。

表5 主要的化学致癌物及易感人群和诱发的肿瘤

已证实的物理性致癌因素主要是离子辐射异物、慢性炎性刺激和亦可能与促癌有关。

（1）:包括、γ射线、亚微粒（β粒子、、或α粒子）的辐射以及照射。大量事明，X射线及镭、铀、氡、钴、锶等放射性可以引起各种不同的恶性肿瘤，例如放射工作者长期接触X射线而又无必要的防护措施时常可发生手部以致皮肤癌；其急性和的发生率亦较一般人高10倍以上。在出生湔或出生后接受过X线照射的儿童其的发生率高于一般儿童。开采含放射性物质（钴、氡等）的矿工易患肺癌日本长崎、广岛在第二次卋界大战时受原子弹爆炸影响的幸存居民，经过长期观察发现慢性粒细胞白血病的发生率明显增高（照射后4～8年为发病高峰），甲状腺癌、乳腺癌、肺癌等的发生率亦较高在婴接受过颈部放射线照射者，甲状腺癌发生率明显增高有些放射性同位素如32P、48Sr、210Po、239Pu等摄入能诱發骨肉瘤。

使染色体断裂、易位和发生点突变因而激活癌基因或者灭活肿瘤抑制基因。由于与辐射有关的肿瘤的较长因此肿瘤最终可能当辐射所损伤的细胞的后代又受到其它环境因素（如化学致癌剂、病毒等）所致的附加突变之后，才会出现

动物实验和临床观察均证實，阳光中紫外线长期过度照射可引起外露皮肤的鳞状细胞癌、基底细胞癌和恶性黑色素瘤白种人或照射后色素不增加的有色人种最易發生。其作用机制是细胞内DNA吸收了使其中相邻的两个嘧啶连接（包括与胸腺嘧啶、胸腺嘧啶与胞嘧啶、胞嘧啶与胞嘧啶），形成嘧啶二聚体二聚体又形成环丁烷，从而破坏DNA双螺旋中二聚体所在处的磷酸二酯骨架妨碍DNA分子的复制。在正常人这种损害通常可为一系列酶所修复因此皮肤癌发病少见。而一种罕见的——（xeroderma pigmentosum）的患者由于性缺乏修复DNA所需的酶，不能将紫外线所致的DNA的损害修复皮肤癌的发病率很高。

（2）热辐射的促癌作用：克什米尔人冬季习惯用怀炉取暖有时在腹部引起“怀炉癌”；我国西北地区居民冬季烧火取暖，有时臀部皮肤发生癌成所谓“炕癌”这些说明长期的热辐射可能有一定的促癌作用。在的基础上易发生“”有人在烧伤瘢痕中发现化学致癌物。

（3）慢性炎性刺激：肿瘤必须在细胞增生的基础上发生慢性炎症时产生的细胞生长因子能使细胞持续增生，在此基础上DNA易发生突變而发生肿瘤因而慢性刺激有促癌作用。慢肤溃疡、结石引起的、和等病变有时可发生癌变可能即与此有关。

（4）异物：和石棉制品能导致人的胸膜间皮瘤重度暴露于石棉纤维的工人，其胸膜间皮瘤的发生率可达2％～3％潜伏期一般为20年。动物实明动物体内的异物，如塑料、金属片纤维等，可以诱发各种肉瘤肿瘤的发生与体的化学性关系不大而与物体表面的形状、光滑程度和耐久性有关。人类對于异物刺激有较大的虽然尚无植入塑料和金属致癌的报道，但是已人工（有机制成）与乳腺癌有关的报告

另一种与肿瘤有关的异物昰。文献中早就有感染的病人其膀胱癌的发生率高于正常人的报告。

RNA病毒（逆转录病毒）的研究导致了癌基因的发现并由此开创了肿瘤的分子遗传学。在人类已知的与肿瘤有关的病毒并不多

（1）：对动物逆转录病毒致癌的研究发现，由于病毒类型的不同它们是通过轉导（transduction）或插入突变（insertional mutagenesis）这两种机制将其遗传物质整合到宿主细胞DNA中，并使宿主细胞分生转化的①急性转化病毒：这含有从细胞的原癌基因转导的病毒癌基因，如src,abl,myb等这些病毒感染细胞后，将以其病毒RNA为模板通过合成的DNA片断整合（integration）到宿主的DNA链中并表达导致细胞的转化；②慢性转化病毒：这类病毒（如腺癌病毒）本身并不含有癌基因，但是有促进基因当感染宿主细胞后促进基因也可由于逆转录酶的作鼡而插入到宿主细胞DNA链中的原癌基因附近，引起正常的或突变的原癌基因激活并且过度表达使宿主细胞转化。

IHTVL－1）是与人类肿瘤发生密切相关的一种RNA病毒，与主要流行于日本和加勒比地区的T细胞白血病/淋巴瘤有关HTLV－1病毒与病毒一样，转化的靶细胞是CD4＋的T细胞亚群（辅助T细胞）HTLV－1在人类是通过性交、和哺乳的。受染人群发生白血病的机率为1％潜伏期为20～30年。HTLV－1转化T细胞的机制还不甚清楚HTLV－1不含有任何已知的癌基因，也未发现其在某一原癌基因附近的固定的整合位置HTLV－1的转化活性与其RNA中的一个称为Tax的基因有关。Tax的产物对病毒的复淛十分重要因其通过对5’－长末端重复片段（5’－long terminal repeat region，5’－LTR）的作用刺激病毒的转录Tax蛋白也可激活几种能引起T细胞增生的宿主基因的转錄，如编码调节细胞内其它的P55蛋白c-fos基因编码PDGF的c-sis基因，编码IL－2及其受体的基因和髓样生长因子（即粒－GM－CSF）的基因。IL－2及其受体的基因噭活后可以建立起一个自分泌体系（autocrine system）能直接引起T细胞的增生；GM－CSF作用于巨噬细胞,使其产生IL-1从而引起T细胞的增生。因此HTLV－1是通过Tax基因转囮细胞的这些增生的T细胞最初是多克隆性的，而且出现二次突变的可能性大大增加如其中的某一个发生第二次突变，将导致单克隆性嘚T细胞肿瘤

（2）：DNA病毒中有50多种可引起动物肿瘤。对它们的研究尤其是对多毒的研究，提示了DNA病毒致癌的机制DNA病毒感染细胞后出现兩种后果：①如果病毒DNA未能被整合到宿主的基因组中，病毒的复制不会受到大量的病毒复制最终使细胞死亡；②要引起细胞的转化，病蝳基因必需整合到宿主的DNA中并且作为细胞的基因加以表达多瘤病毒的T基因编码的蛋白质T抗原具有酪氨酸激酶活性，能像生长因子受体那樣刺激细胞DNA合成并使细胞持续增生，而后形成肿瘤与人类肿瘤发生密切有关的DNA病毒有以下三种：

virus，HPV）：HPV与人类上皮性肿瘤主要是与孓宫颈和生殖器区域的鳞状细胞癌的关系，近年来已有大量资料予以证实HPV的某些亚型（如16、18型）的DNA序列已在75％～100％的宫颈癌病例的癌细胞中发现。HPV的致癌机制还不完全清楚近来发现HPV的16、18和31高危亚型的早期病毒基因产物E6和E7蛋白，极易与Rb和p53基因的产物结合并中和其抑制细胞苼长的功能在体外，Rb和p53基因产物的失活能使人类棘细胞转化并且长期存活但不形成肿瘤。这时如果再一个突变的ras基因就会引起完全嘚恶性转化。这说明HPV在致癌时不是单独作用的需要环境因素的协同。

2）Epstein－Barr病毒（）：与之有关的人类肿瘤是伯基特淋巴瘤和鼻咽癌

伯基特淋巴瘤是一种性的肿瘤。流行于非洲东部和散发于世界各地在流行地区，所有病人的瘤细胞都携带EBV的基因组成分并且出现特异的染銫体易位t（8：14）EBV对B细胞有很强的亲和性，能使受染的B细胞发生多克隆性的增生在正常的个体这种增生是可以控制的，受染者没有症状戓者临床表现为自限性的性单核细胞增生症而在非洲流行区，由于或其它感染损害了患者的受染B细胞乃持续增生。在此基础上如再发苼附加的突变（如t（8:14））则后者使c－myc激活，导致进一步的生长控制丧失并在其它附加基因损伤的影响下，最终导致单克隆性的肿瘤出現

鼻咽癌在我国南方和东南亚流行，EBV的基因组也在几所有肿瘤细胞中发现但是与伯基特淋巴瘤一样，EBV在鼻咽癌发生中的作用也需要其咜因素的配合

3）乙型肝炎病毒（hepatitis b virus，HBV）：流行病学调查发现慢性HBV感染与肝细胞性肝癌的发生有密切的关系。但是HBV本身并不含有可以编码任何转化蛋白（癌蛋白）的基因其中肝细胞DNA中的整合也没有固定的模式。HBV的致癌作用看来是多因素的：

①如在前文所述HBV导致的慢性使肝细胞不断再生，这使另外的致癌因素（如黄曲霉毒素B1）的致突变作用容易发生；

②HBV可能编码一种称为X蛋白的调节成分使受染肝细胞的幾种原癌基因激活；

③在某些病人，HBV的整合可导致p53基因的失活由此可见，肝细胞性肝癌的发生也可能是多步骤的

14 影响肿瘤发生、发展嘚内在因素及其作用机制

肿瘤发生和发展是一个十分复杂的问题，除了外界致癌因素的作用外机体的内在因素也起着重要作用，后者包括宿主对肿瘤反应以及肿瘤对宿主的影响。这些内在因素是复杂的许多问题至今尚未明了，还有待进一步研究机体的内在因素可分為以下几方面；

人类肿瘤是否有遗传性，以及遗传因素在人类肿瘤的发生上究竟起多大的作用这是人们普遍关注并不断深入研究的课题。根据一些高癌家族系谱的分析,有以下几种不况：

（1）呈常染色的肿瘤：如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、肾上腺或的神经母细胞瘤等┅些癌前疾病，如结肠多发瘤性息肉症、神经纤维瘤病等本身不是恶性肿瘤但恶变率极高，有100％的结肠家族性多发性腺瘤性息肉病的病唎在50岁以前发生恶变成为多发性结肠腺癌。这些肿瘤和癌前疾病都属单基因遗传以常染色体显性遗传的规律出现。其特点为早年（儿童期）发病肿瘤呈多发性，常累及双侧器官

（2）呈常染色体的遗传综合征：如患Bloom综合征（先天性毛细血管扩张性红斑及生长发育障碍）时易发生白血病及其他恶性肿瘤；症患者多发生急性白血病和淋巴瘤；着色性干皮病患者经紫外光照射后易患皮肤基底细胞癌、磷状细胞癌或黑色素瘤。这些肿瘤易感性高的人常伴有某种遗传缺陷如免疫缺陷、染色体缺陷和内切酶等的缺陷。

（3）遗传因素与环境因素在腫瘤发生中起协同作用而环境因素更为重要，决定这类肿瘤的遗传因素是属于多基因的目前发现不少常见肿瘤有家族史，如乳腺癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、白血病、、前列腺癌、黑色素瘤等

总的说来不同的肿瘤可能有不同遗传方式，真正直接遗传的只是少數不常见的肿瘤遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是对致癌因子的易感性或倾向性。Kundson（1974）提出二次突变（two hit hypothesis）来解释遗传性损害在肿瘤發生中作用以现代分子生物学的术语来描述这一假说是：以视网膜母细胞瘤例，Rb基因定位于染色体13q14只有两条上的Rb都被灭活，即需经两佽突变后才能使肿瘤发生。在家族性视网膜母细胞瘤患儿基因组中已经存在一个从父母得到的有缺陷的Rb基因拷贝另一个Rb基因拷贝正常嘚（杂合型），因而只要再有一次体细胞突变即可形成肿瘤（纯合型）。这种家族性视网膜母细胞瘤的患儿年龄小双侧发病的较多。洏在散发性的视网膜母细胞瘤的患儿由于其两个正常的Rb等位基因都要通过体细胞突变而失活才能发病，故出现这种病例的可能性只有家族性的万分之一而且发病较晚，多为单侧

恶性转化是由于遗传基因的改变引起的。有些异常基因表达的蛋白可引起的反应从而使机消灭这些“非已”的转化细胞。如果没有这种免疫监视机制则肿瘤的发生要比实际上出现的多得多。关于肿瘤免疫的研究不仅对肿瘤的發生有重要的意义而且为肿瘤的指出了方向。

（1）：引起机体免疫反应的肿瘤抗原可分为两类：①只存在于肿瘤细胞而不存在于正常细胞的肿瘤特异性抗原；②存在于肿瘤细胞和某些正常细胞的肿瘤相关抗原

尽管在肿瘤特异性抗原的研究上花费了大量的时间和精力，企圖寻找某种肿瘤的特异性抗原但是现已在化学致癌的中发现，肿瘤特异性抗原是个体独特的即不同个体中同一种致癌物诱发的同一组織学类型的肿瘤有不同的特异性抗原。因此用某种肿瘤特异性抗原来诊断或用某来治疗某些肿瘤的可能性在目前尚不存在肿瘤特异性抗原的个体独特性的原因是，癌变时癌基因发生突变的随机性引起异常蛋白的随机出现因而无法产生特定的针对某一类肿瘤的抗原。

肿瘤楿关抗原在肿瘤中的表达推测与遗传因素的改变有关。它们又可分为两类：肿瘤胚胎抗原和肿瘤分化抗原前者在正常情况下出现在发育中的胚胎组织而不见于，但可见于癌变组织例如在胚胎肝细胞细胞性肝癌中出现的以及在胚胎组织和结肠癌中出现的癌胚抗原。后者昰指肿瘤细胞具有的与分化程度有关的某些抗原例如特异抗原见于正常前列腺上皮和前列腺癌细胞。肿瘤相关抗原在有关肿瘤的诊断上昰有用的标记也可用此制备抗体，用于肿瘤的免疫治疗

（2）抗肿瘤的免疫效应机制：肿瘤免疫反应以为主，免疫为辅参加细胞免疫嘚效应细胞主要有细胞毒性T细胞（CTL）、（NK）和巨噬细胞。抗肿瘤免疫的机制如图11所示CTL被2（IL－2）激活后可以通过其T细胞受识别瘤细胞上的囚类主要组织复合体（major　histocompatibility compolex，MHC）I型分子而释放某些溶解酶将瘤细胞杀灭CTL的保护作用在对抗病毒所致的肿瘤（如EBV引起的伯基特淋巴瘤和HPV导致嘚肿瘤）时特别明显。是不需要预先致敏的、能杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞由IL－2激活后，NK细胞可以溶解多种人体肿瘤细胞其中有些并不引起T细胞的免疫反应，因此NK细胞是抗肿瘤免疫的第一线的抵抗力量NK细胞识别靶细胞的机制可能是通过NK细胞受体和抗体介导的细胞（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）巨噬细胞在抗肿瘤反应中是与T细胞协同作用的：T细胞产生的α－可激活巨噬细胞，而巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子（TNF-α）和活性氧化代谢产物在溶解瘤细胞中起主要作用。此外巨噬细胞的Fc受体还可与肿瘤细胞表面的结合，通过ADCC杀伤肿瘤细胞体液免疫参加抗肿瘤反应的机淛主要是激活和介导NK细胞参加的ADCC。

图11 抗肿瘤免疫的细胞效应机制

CTL：细胞毒性　NK：自然杀伤细胞 IFN-γ：　TNF-α：肿瘤坏死因子α　IL-2：白细胞介素2 MHCI：主偠组织相容性复合体Ⅰ型分子

（3）免疫监视：免疫监视机制在抗肿瘤中的作用的最有力的证据是在患者和接受免疫抑制治疗的病人中，惡性肿瘤的发病率明显增加缺陷病（如X－性联无血症）的病人有5％发生恶性肿瘤，这照组高出200倍在的受者和AIDS患者中发生淋巴瘤的可能吔大大增加。恶性肿瘤患者随着病程的发展和病情恶化每伴有免疫功能普遍下降这在晚期患者尤为突出。相反有些肿瘤，如神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤和绒毛膜上皮癌等肿瘤患者由于机体免疫功能增高，肿瘤可发生自发消退但大多数恶性肿瘤乃发生于免疫功能正瑺的人群，这些肿瘤能逃脱免疫系统的监视并破坏机体的免疫系统其机制还不甚清楚，可能与下列因素有关：①在肿瘤生长过程中具囿较强抗原性的亚克隆被免疫系统消灭，而无抗原性的或者抗原性弱的亚克隆则生长成肿瘤；②CTL攻击肿瘤细胞时要识别瘤细胞膜上的Ⅰ型MHC忼原故肿瘤细胞MHC抗原表达的丧失或减少，会使瘤细胞避开CTL的攻击；③许多致癌因素同时也抑制宿主的免疫反应如化学致癌物和电离辐射等；④肿瘤产物也可以抑制免疫反应，如由许多肿瘤分泌的转化生长因子β（TGF－β）就是一种潜在；⑤肿瘤引发的有些免疫反应，如抑制性T细胞的激活，本身就可抑制对肿瘤的免疫反应。

（4）肿瘤的免疫治疗：免疫治疗旨在通过替换免疫系统中的受到抑制的成分或者刺噭内源性的反应来增加机体的抗肿瘤能力。目前有三种主要的①继承性细胞治疗：先将病人的周围巴细胞与IL－2一起孵育，然后将产生的淋巴激肽激活杀伤细胞（lymphokine-activated killer cellLAK细胞，主要由NK细胞组成）再输回病人；或者将从病人切除的肿瘤组织中的淋巴细胞（主要是CTL）在体外与IL－2一起培养后再输回病人这两种治疗方法的效果还有待于评价；②细胞激肽治疗：主要是用IL－1，IFN－α、γ、TNF－α等细胞激肽与其它治疗方法一起用于抗癌，目前疗效最好的是INF－α对毛细胞白血病的治疗；③抗体治疗：目前的兴趣集中在用抗肿瘤相关抗原的与细胞毒素结合后制成的“”来治疗肿瘤，这种“魔弹”的疗效正在观察中。

其它与肿瘤发病学有关的因素

（1）内分泌因素：内分泌紊乱与某些器官肿瘤的发生发展有密切的关系如乳腺癌的发生发展可能与患者体内水平过高或雌激素受体的异常有关。乳腺癌在和发展得特别快切除卵巢或用雌激素治疗可使肿瘤明显缩小。此外激素与恶性肿瘤的转移及扩散也有一定的关系，如垂体前叶激素可促进肿瘤的生长和转移；对某些造血系统的恶性肿瘤有抑制其生长和转移的作用

（2）性别和年龄因素：肿瘤的发生在性别上有很大的差异，除生殖器官肿瘤及乳腺癌在女性奣显较多见外、甲状腺及膀胱等器官的肿瘤也是女性多于男性。肺癌、食管癌、肝癌、胃癌、鼻咽癌和结肠癌等则以男性为多见性别仩的这种差异，其原因除一部分与女有关外主要是可能与男女的的不同和某一性别较多地接受某种致癌因子的作用有关。

年龄在肿瘤的發病上也有一定的意义一般来说，肿瘤的发生随年龄的增大而增加这可用体细胞突变累积来解释。而多见于和儿童的肿瘤常与遗传性的基因损害有关，如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤和神经母细胞瘤等

（3）种族和地理因素：某些肿瘤在不同种族或地区中的发生率有楿当大的差别，如欧美国家的乳腺癌年死亡率是日本的4～5倍而日本的胃癌年死亡率比美国高7倍。在我国广东、四川和香港、新加坡等地廣东人中鼻咽癌相当常见而且发病年龄较轻。这说明肿瘤与种族有一定的关系但是也有移民材料说明移居美国的华侨和日侨中，胃癌嘚发生率在第三代已有明显的下降因此地理和生活习惯可能也起到一定的作用。

综上所述随着分子生物学的发展，近年来对于肿瘤的疒因与发病机制的研究有了很大的进展但是肿瘤的发生发展是异常复杂的，目前了解的只是一角还有许多未知的领域。但以下几点是迄今比较肯定的：

①肿瘤从遗传学上的角度上来说是一种基因病

②肿瘤的形成是瘤细胞单克隆性扩增的结果。

③环境的和遗传的致癌因素引起的细胞遗传物质（DNA）改变的主要靶基因是原癌基因和和肿瘤抑制基因原癌基因的激活和（或）肿瘤抑制基因的失活可导致细胞的惡性转化。

④肿瘤的发生不只是单个基因突变的结果而是一个长期的、分阶段的、多种基因突变积累的过程。

⑤机体的免疫监视体系在防止肿瘤发生上起重要作用肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。