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不对称催化在有机化学中的应用
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官方公共微信手性吡咯烷联二萘甲酰胺的合成及其催化不对称Michael加成反应的研究--《吉林大学》2011年硕士论文
手性吡咯烷联二萘甲酰胺的合成及其催化不对称Michael加成反应的研究
【摘要】：Michael加成反应在有机合成中是一种非常重要的形成碳-碳键的反应。近年来,有机小分子催化的不对称Michael加成反应,由于其对环境友好、稳定性好、价格低廉和一步可产生几个手性中心等许多优点,得到了许多科研工作者的认可并成为现阶段研究的热点。本论文共包括以下几方面的研究：
首先,介绍了常见的Michael加成反应,综述了近年来各种类型催化剂催化的Michael加成反应及其在合成中的应用,对有机小分子催化的Michael加成反应做了详细的介绍。
其次,设计并合成了吡咯烷联二萘甲酰胺类的手性有机催化剂。在本论文中,我们细致探究了已报道的优秀的吡咯烷类催化剂结构特点和具有光学活性的1,1’-联二萘酚(BINOL)及其衍生物在不对称催化和手性识别中的研究,设计了一类手性有机催化剂。并在经过MOM羟基保护后,正丁基锂作用下合成了3,3’-二羧基BINOL,然后脱去MOM保护基,合成吡咯烷酰胺,再三氟乙酸脱Boc保护合成了目标催化剂(R)-3,3’-二[(S)-毗咯-2-甲胺甲酰基]-1,1’-联二萘酚和(S)-3,3’-二[(S)-毗咯-2-甲胺甲酰基]-1,1’-联二萘酚。再次,我们将合成的催化剂R和S应用于(E)-β-硝基苯乙烯与环己酮的不对称Michael加成反应。考察了催化剂结构、温度、催化剂用量、添加剂、溶剂等对反应的产率和对映选择性的影响,得到了令人满意的催化结果。在20℃下,以甲苯为溶剂,10 mol%的催化剂用量,添加10 mol%苯甲酸作为添加剂的最优化条件下,Michael加成产物的产率最高达95%,ee值最高99%,Michael产物以syn式为主,dr值(syn:anti)最高99：1。成功地实现了不对称C-C成键反应的高对映选择性催化。
在得到的优化条件下,我们还详细研究了不同取代基的β-硝基烯与环己酮的不对称nitro-Michael加成反应。催化剂R对不同取代基的p-硝基烯也具有较好的催化活性、对映选择性和非对映选择性,产率最高达到87%,ee值最高达到94%,dr值最高99：1；同时也为以后不对称Michael加成反应的研究积累了经验和数据。
通过本论文的研究,为以后设计新的适用于Michael加成反应的有机小分子催化剂提供了初步的理论依据,也为发展催化剂的多样性提供了借鉴。
【关键词】：
【学位授予单位】：吉林大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2011【分类号】：O621.25【目录】：
中文摘要4-6Abstract6-10第一章 绪论10-39 1.1 手性简介及不对称合成的意义10 1.2 不对称有机催化的发展和研究现状10-13 1.3 有机小分子催化13-15
1.3.1 有机小分子催化的定义和特点13-14
1.3.2 有机小分子催化的作用机制14-15 1.4 有机小分子催化的不对称Michael加成反应研究进展15-29
1.4.1 脯氨酸催化的不对称nitro-Michael加成反应15-17
1.4.2 吡咯烷类催化的nitro-Michael加成反应17-22
1.4.3 酰胺类催化的nitro-Michael加成反应22-25
1.4.4 手性脲类催化的不对称nitro-Michael加成反应25-27
1.4.5 金鸡纳碱类催化的不对称nitro-Michael加成反应27-29 1.5 联萘类化合物的有机不对称催化29-31 1.6 本论文的研究目的和主要工作31-33
1.6.1 本论文的研究目的31-32
1.6.2 本论文的主要工作32-33 参考文献33-39第二章 催化剂联二萘甲酰胺的设计与合成39-48 2.1 催化剂的设计39-40 2.2 实验准备40-41
2.2.1 实验所用药品40-41
2.2.2 实验仪器41 2.3 中间体的合成41-45
2.3.1 (S)-1-叔丁氧羰基-2-氨甲基吡咯烷的合成41-43
2.3.2 3,3’-二羧酸基-1,1’-联二萘酚的合成43-45 2.4 手性催化剂的合成45-46 2.5 本章小结46-47 参考文献47-48第三章 催化不对称nitro-Michael加成反应48-64 3.1 引言48 3.2 实验所用仪器和药品48-49 3.3 催化底物(E)-β-硝基烯的合成49-51 3.4 外消旋体的制备51-52 3.5 不对称Michael加成反应条件的筛选52-60
3.5.1 Michael加成产物的数据52-56
3.5.2 催化剂的筛选56
3.5.3 添加剂对反应的影响56-57
3.5.4 溶剂对反应的影响57-58
3.5.5 催化剂及添加剂的用量对反应的影响58-59
3.5.6 反应温度对催化反应体系的影响59-60 3.6 不对称Michael加成反应底物扩展60-61 3.7 本章小结61-62 参考文献62-64第四章 结论与展望64-65致谢65-66附图66-87
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京公网安备74号轴不安定手性配体的开发及其在不对称催化反应中的应用14-第3页
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轴不安定手性配体的开发及其在不对称催化反应中的应用14-3
如上的四种配体，二面角由大到小依次为：(R)-H；2006年，丁奎琳等报道了使用非手性的桥联BIP；PAr2PAr2；Ar2PAr2P；20aAr=C6H5；20bAr=3,5-(Me)2C6H3；H2H222；1)[(C6H6)RuCl2]2,DMFo2)9；22aAr=C6H5；22bAr=3,5-(Me)2C6H3；Ar；23；22a,bt-BuOK,
如上的四种配体，二面角由大到小依次为：(R)-H8-BINAP & (R)-BINAP & (R)-MeO-BIPEP & (R)-SEGPHOS，当它们用于催化底物18的异构化反应时，产物19的产率和ee值由大到小依次也为：(R)-H8-BINAP & (R)-BINAP & (R)-MeO-BIPEP & (R)-SEGPHOS，对于R1=R2=R3=H, Si=SiEt3的情况，ee值最高为62%；而使用配体(R,R)-17作为催化该反应时，产物19的产率和ee值都有所增加，ee值可达 74%。这一例子反映了该类配体的应用潜能，即可以根据不同的反应设计最适合的配体。2006年，丁奎琳等报道了使用非手性的桥联BIPHEP，在手性纯的二胺(S,S)-DPEN诱导下，两者共同与Ru(Ⅱ)形成手性配合物（Scheme 14），并作为非均相催化剂用于催化芳乙酮的不对称加氢反应[14]，对于数种底物获得了较好的催化效果，转化率皆接近100%，ee值最高可达86.9%；而且可在不明显损害催化活性的前提下，将催化剂在反应结束后回收再利用，总计可重复利用四次。PAr2PAr2OAr2PAr2P20aAr=C6H520bAr=3,5-(Me)2C6H3H2H2221)[(C6H6)RuCl2]2,DMFo2)9,rt,24h22aAr=C6H522bAr=3,5-(Me)2C6H3Ar2322a,bt-BuOK,i-PrOHAr2422a22b+H2ee=46.2%Ar=Ph83.2%Ar=Ph77.7%1-naphthyl81.4%2'-Me-C6H486.9%3'-Me-C6H474.9%4'-Me-C6H471.9%4'-Cl-C6H4 Scheme 14 4. Tropos单膦配体1999年，Neugebeauer等报道了不安定轴手性配体的合成与应用[15a].，在合成配体的过程中通过配体上非联苯部分的手性基团来诱导出联苯部分的轴手性，并将配体与Rh(Ⅱ)的配合物用于催化衣康酸二甲酯的不对称氢化反应，可实现高对映选择性。(RO)2NEt325226or27(RO)2PCl=26b26or27(0.1mol%)[Rh(cod)2]BF4H2(0.3bar)CH2Cl226a26b27a27b27b2MeCO2Me2Me?CO2Me94.5%ee(R)(&99%)87.8%ee(S)(&99%)38.9%ee(S)(74%)96.8%ee(R)(&99%)Scheme 15 由26a与26b可知联苯的轴手性对配体的不对称催化效果有明显影响。将27a、27b 与26a、26b对比可以看出，配体27中，原25的桥环部分确实诱导出了联苯部分的轴手性，且可知联苯3,3’-位的基团对联苯部分的轴手性也有很大影响。需要说明的是，配体26和27中，两个P都与Rh配位，而(R,R)-Rh与(S,S)-Rh的动力学催化机理全然不同[15b].，这是导致配体27a与27b的催化效果存在巨大差异的重要因素。2001年，Xiao等也报道了一种类似的Tropos单膦配体29[16]。如Scheme 16所示，具有联苯结构的次氯酸膦28a为外消旋体。通过与光学纯的手性醇反应，得到亚磷酸酯29a的一对非对映异构体，原本被预期在能量上会有所差异，却发现两种构象在室温下等量存在；即使通过添加叔丁基来增大联苯上的位阻（29b），两者比例仍维持在1:1。然而29与Rh(Ⅱ)配位后均势被打破，形成的络合物有 [Rh-(S-29)2(COD)]+和[Rh(R-29)2(COD)]+ 两种形式，两者比例为1:5，但未确定哪一方是优势构象;未发现有[Rh-(S-29) (R-29) (COD)]+形成。随后小组将数种含有不同-OR*手性基团的配合物用于衣康酸二甲酯30的不对称氢化反应，并研究了反应条件的影响：发现使用位阻小的29a时，含有不同-OR*手性基团的配合物尽管选择性不同，反应转化率都能达到100%，且多数情况下所得产物31优势构型为S型，而通过降低反应温度可提升ee值：从20℃降至-15℃，增幅最大的可从57%升至75%（29a）；当使用位阻大的29b时，转化率和ee值都明显降低，甚至有一部分所得氢化产物31的优势构型变为R型。 RROPClRR(±)28racemica,R=Hb,R=t-BuMeO2C302MeNEt3,CH2Cl2RRROOR*OR29aR:aS≈1:1HOR*=,etc[Rh(COD)2]BF4/29CH2Cl2MeO2C*312Me Scheme 16 同年，Alexakis等报道了由手性胺诱导出轴手性的Tropos联苯配体32，并将其应用于Cu(Ⅱ)催化的二烷基锌不对称Micheal共轭加成反应[17]。如Scheme 17所示， 外消旋的联苯酚在手性胺的诱导下，反应可直接得到手性纯的亚磷酰胺，而未发现其轴手性非对映异构体的形成；又以同样方式制备了分别在联苯部分和手性胺部分有较大位阻的33和34。将32、33和34应用于多种共轭底物的不对称催化加成反应，发现皆能达到完全转化，而对映选择性在多数情况下位阻较大的33和34优于32；将这三种Tropos配体与Atropos配体35进行比较，则发现对于不同类型的共轭底物获得不同的结果：当底物为环状烯酮（如entry 1）时，三种Tropos配体所得ee值均低于35；为非环状烯酮（如entry 2）时，三种Tropos配体所得ee值也大都低于35；为大环烯酮（entry 3）时，35的对映选择性仍为最高；但当底物为硝基脂烃（entry 4）或类马来酸酯（entry 5）结构时，Tropos配体皆能得到高于的35的ee值。 32notfoundOH+PCl3+OH0??,THFracemic333435 Et2Zn+entry1i-Prentry2O0.5-2%Cu(OTf),1-4%L*Toluene,-20??,1.5hquanti-Pree%ee%ee%ee%configconfigconfigconfig98,R*Et82,R89,R92,SEtO31,(+)17,(+)6,(+)17,(-)Etentry3NO2entry4COOEtentry5EtCOOEtNO2Et75,S49,S16,S42,R67,(+)75,(+)65,(+)70,(-)12,S68,S27,R Scheme 17 2006年，Hoppe等报道了一种结构与Xiao等人的29类似的亚磷酸酯型Tropos单膦配体38，而其新颖之处在于联苯轴手性的诱导源并非手性醇，而是连接在联苯环上的手性f唑烷环[18]。如Scheme 18所示，利用原料36与N-芳璜酰基-邻氨基醇反应时f唑烷环上的2,4-顺式选择性，得到单一构型的f唑烷化产物37，并最终制得轴不安定配体38，图中为优势构象，非对映异构比例dr=87:13。小组为了研究空间位阻对dr值的影响，分别调节了R1,R2,R3,R4的大小，结果发现增大R3的位阻对加强非对映选择性有最显著的效果：将4-甲，dr值可上升至98:2；而将R4从平面型的苯基变为枝苯基改为2,4,6-三甲苯基（R3 = Mes）状的异丙基（R4 = i-Pr）,也可使dr值上升至&95:5，但若进一步变为CH(i-Pr)2反而使dr值略降。增大R1只会使dr值略为升高，增大R2则使dr值显著下降。随后小组将配体38应用于Cu(Ⅱ)催化的二乙基锌对环己烯酮的不对称共轭加成反应，可达到完全转化，产物ee值最高可达83%（R1 = Et, R2 = H, R3 = Tol, R4 = i-Pr）。 1R2R31R3R=Et,R=H,R=Tol,R=Ph1234R37favoreddiastereomer38 Et2Zn+Toluene,-40??,16h,quant*Et Scheme 185. Tropos双羟基配体1998年，Vallee等报道[19]，一分子(R)-BINOL与Ti(OiPr)2配位后用于催化carbonyl-ene反应有较高的ee值（93.2%），两分子(R)-BINOL与Ti(OiPr)2配位后用于催化carbonyl-ene反应也有较高的ee值（91.6%）。而当用一分子(R)-BINOL与Ti(OiPr)2配位后再与不固定轴手性的BIPOL配位，所得配合物用于催化carbonyl-ene反应时，ee值提高到&95%（Scheme 19）。在这一过程中，不安定轴手性的BIPOL通过外加的手性诱导，在配位后具有了安定的轴手性，且对BIPOL芳环上取代基R的优化选择可进一步提高ee值。 RiPriPr+HOHOR(R)-BINOLato-Ti(OiPr)2Ph+R=H=ClRR=BrBIPOLs=tBu(10mol%)加(R)-BINOL95.4%ee96.7%ee96.3%ee97.3%ee91.6%eeee2nBu(R) Scheme 19 2001年，Mikami等报道了[20]用中心手性的TADDOL和具有不安定手性的BIPOL加入到Ti(OiPr)2的溶液中，形成手性钛配合物，作为Lewis酸催化剂用于醛的不对称甲基化反应，得到很好的ee值，最高达100%（Scheme 20）。MeTi(OiPr)33RR2F33R1=R2=H73%ee(60%)R1=Me,R2=H88%ee(56%)12R=MeO,R=Me100%ee(60%)F3CR1Ar=2-naphtylR2 Scheme 20 R1=MeO,R2=Me时，ee值之所以突增到100%，不仅是因为R2的增大加强了空间位阻效应，还因为甲氧基与Ti之间有一定的螯合作用，使两种轴手性之间更加难以发生翻转。包含各类专业文献、文学作品欣赏、高等教育、专业论文、行业资料、中学教育、各类资格考试、轴不安定手性配体的开发及其在不对称催化反应中的应用14等内容。　
　不对称催化在有机化学中的应用 1110712 胡景皓不对称催化反应是使用非外消旋手性...近几十年来手性配体的开发是不对称催化领域最 为关注的焦点,并已合成出上千种... 　NHAc NHAc 2.1.2 手性催化剂 手性配体 不对称反应,催化剂是重点,配体是关键...的不饱和基团的π 电子有 n-π 电子排斥作用, 所以第二个椅式结构是不稳定... 　不对称催化在有机化学中的应用不对称催化反应是使用非外消旋手性催化剂进行反应...近几十年来手性配体的开发是不对称催化领域最 为关注的焦点,并已合成出上千种... 　它的作用机理是这样的:在化学反应中,不 对称催化剂先和一种底物结合,然后进攻... 轴不安定手性配体的开发... 19页 免费 手性药物及其不对称催化... 3页 ... 　近几十年来手性配体的开发是不对称催化领域最 为关注的焦点,并已合成出上千种...和前者相比,有机催化剂一般价 廉易得,而且在反应中不使用有毒的过渡金属而成为... 　 不对称催化反应在手性药物... 5页 免费 轴不稳定手性配体的开发及... 12...前者的战略,涉 及手性氨基酸的使用,已被证明特别有用,例如在设计和应用手性磷酸... 　COOH NHAc 2.1.2 手性催化剂 手性配体 不对称反应,催化剂是重点,配体是关键...稳定 不稳定 反应过渡态为椅式结构, 第一个结构是稳定的, 在第二个椅式结构... 　答:轴手性、平面手性、螺手性、八面体结构及其他...配体催化 L-DOPA 的商业化生产; Enamides 的不对称...7. 不对称 Diels-Alder 反应中应用的有机小分子...您所在位置： &
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手性配体的设计与合成是不对称催化反应研究的核心问题之一。最近的研究
结果表明单磷配体在不对称催化反应中能够获得非常好的结果，使得单磷配体成
为新的研究热点。
我们以螺二氢茹为结构骨架，合成了两种新型手性螺环单磷配体― 亚磷酞
氨醋类配体SIPHOS和亚磷酸醋类配体ShiP,所有结构均经'HNMR,"CNMR,
"PNMR,IR,MS,HRMS及元素分析确证。
与此同时，为了考察手性螺环单磷配体SIPHOS,ShiP与Cu,Pd等金属原
子的配位情况，我们分别培养了[Cu
R -47a 2Br]2,[Cu
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R -48a CI]4个络合物的单晶，并对其进行了
X一射线衍射分析。
将SIPHOS和ShiP配体应用于了两类不对称催化反应中。在铜催化的有机
锌试剂参与的不对称烯丙基烷基化反应中，获得了较好的结果。采用 SIPHOS
配体，产物的区域选择性和对映选择性分别是88%和74Yo:采用ShiP配体，产
物的区域选择性最高可达98%.
在把催化的不对称烯氢化反应中，也获得很好的结果。采用 R -47d配体，
产物的对映选择性最高可达 92 ，达到目前文献的最好水平。并首次发现对甲
基苯乙烯的不对称烯氢化反应中存在着动力学拆分现象。
关键词:螺二氢茹，手性螺环单磷配体，不对称烯丙基烷基化，不对称烯
氢化反应，动力学拆分，SIPHOS,ShiP.
Thedesignandsynthesisofnovelchiralligandsisoneofthekeyissuesinthe
transitionmetalcatalyzedasymmetricreactions.Recently,moreandmorestudies
indicatedchiralmonodentatephosphorusligandwasatypeofveryefficientligandin
manymetal-catal
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