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缬沙坦对高血压病患者糖脂代谢的影响
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缬沙坦对缺血再灌注损伤大鼠心肌能量代谢的影响
目的 研究缬沙坦对大鼠心肌缺血再灌注(I/R)能量代谢方面的作用及其作用机制. 方法 将50只雄性SD大鼠随机等分为5组:空白对照组(0.9%氯化钠溶液2 mL/d)、I/R组(0.9%氯化钠溶液2 mL/d)、缬沙坦组[缬沙坦30 mg/(kg·d)]、缬沙坦+L-NAME组[缬沙坦30 mg/(kg·d)、L-NAME 15 mg/kg]、L-NAME组(L-NAME 15 mg/kg).每天清晨灌胃,2周后制作大鼠在体心肌缺血再灌注模型.L-NAME于缺血前15 min尾静脉注射.再灌注结束后测定大鼠心肌组织中NOS、ATP含量及ATP酶活性,并在电镜下检测大鼠心肌组织超微结构的变化.结果 缬沙坦组与I/R组比较,NOS、ATP含量及ATP酶活性差异有统计学意义(P&0.01),心肌超微结构异常改变显著减轻;缬沙坦+L-NAME组与缬沙坦组比较,NOS、ATP含量及ATP酶活性差异有统计学意义(P&0.01),与I/R组比较,差异无统计学意义(P&0.05);单独应用L-NAME组对NOS含量、ATP含量及ATP酶活性基本无影响(P&0.05).结论 缬沙坦可以明显改善大鼠缺血再灌注损伤心肌的能量代谢,其与清除氧自由基、减轻钙超载等途径有关,一氧化氮合酶(NOS)-NO途径可能是其途径之一.
作者单位：
辽宁医学院附属第一医院心内科,辽宁锦州,121001
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万方数据电子出版社缬沙坦氢氯噻嗪片对中枢神经系统的影响是怎样呢？
导读：缬沙坦氢氯噻嗪片的平均绝对生物利用度为23%（23±7），缬沙坦氢氯噻嗪片在研究的剂量范围内，缬沙坦氢氯噻嗪片的药代动力学曲线呈线性。
为薄膜包衣片，除去包衣后显白色或类白色。片每片含缬沙坦80毫克，氢氯噻嗪12.5毫克。那么，缬沙坦氢氯噻嗪片对中枢神经系统的影响是怎样呢？
缬沙坦氢氯噻嗪片口服后吸收迅速，缬沙坦氢氯噻嗪片吸收量差异很大，缬沙坦氢氯噻嗪片的平均绝对生物利用度为23%（23&7），缬沙坦氢氯噻嗪片在研究的剂量范围内，缬沙坦氢氯噻嗪片的药代动力学曲线呈线性。缬沙坦氢氯噻嗪片每天服用1次时，缬沙坦很少引起蓄积，在男性和女性中，血浆浓度相似。缬沙坦氢氯噻嗪片口服后快速吸收，达峰时间(tmax)大约为2小时。缬沙坦氢氯噻嗪片的分布和消除动力学是双指数的，终末半衰期为6-15小时。
缬沙坦氢氯噻嗪片进餐时服用，使AUC减少48%，血药浓度峰值（Cmax）减少59%。缬沙坦氢氯噻嗪片无论是否与食物同服，8小时后的血药浓度相似。AUC或Cmax的减少对临床疗效无明显影响，故缬沙坦可以进餐时或空腹服用。缬沙坦氢氯噻嗪片绝大部分（94-97%）与血清蛋白结合（主要是白蛋白），1周内达稳态。稳态分布容积约为17升。缬沙坦氢氯噻嗪片与肝血流量（30升/小时）相比，血浆清除速度相对较慢（大约2升/小时）。缬沙坦氢氯噻嗪片以多指数衰变动力学代谢（&相半衰期[1小时，终末半衰期约9小时）。缬沙坦氢氯噻嗪片主要以原型排泄，70%从粪便排出，30%从尿排出。
缬沙坦氢氯噻嗪片对中枢神经系统的影响：常见(]5%)头痛(10.8%；安慰剂17.2%)，眩晕。偶见（5-0.1%)乏力，抑郁。
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（实习编缉：钟燕冰）
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All rights reserved不同剂量缬沙坦对伴代谢异常高血压病患者心肾损害影响的比较
&&[摘要]&&目的&&观察比较不同剂量缬沙坦对伴代谢异常高血压病（EH）患者心肾损害的保护作用。方法&128例EH患者分为伴代谢异常高血压病组(EH+MA组)和不伴代谢异常高血压病既单纯高血压病组(EH组)。两组以交叉的方法先后接受不同剂量缬沙坦胶囊80mg和160mg降压治疗一月，放射免疫法测定尿白蛋白浓度，彩色超声多普勒血流成像测算左室质量指数（LVMI），同时测定高敏C反应蛋白（Hs-CRP）和糖脂参数。&结果&&EH+MA组LVMI（111.4&12.5&对100.7&10.6g/m2）和尿白蛋白分泌量（UAE）（192.7&102.4&对&118.9&70.3&mg/24h&）高于EH组（P﹤0.05），左室肥厚（LVH）百分比（22.6vs&13.8％、微量白蛋白尿（MA）百分比(40.7&vs&20.4％)和Hs-CRP(1.4&0.4&vs&0.9&0.3&mg/L)高于EH组（P﹤0.01）。与80mg缬沙坦治疗比较，160mg缬沙坦可明显降低LVMI，减少UAE（P＜0.05），降低LVH百分比和MA百分比(P＜0.01)。结论&&血管紧张素受体拮抗剂除降压以外，尚可逆转LVH，减轻MA，保护心肾等靶器官，大剂量效果更明显。
[关键词]：高血压，代谢异常；靶器官保护；血管紧张素受体拮抗剂
Effects&of&valsartan&of&different&doses&on&the&cardio-kidney&damages&in&patients&with&essential&hypertension&by&metabolic&abnormalitis
Wang&Hong-wei&,&Yang&Chao-wu&,&Li&Xing-yong&,&Wang&liang-yu
Central&Hospital&of&Shan&Tou&city&(Affiliated&Shan&Tou&Hospital&of&Zhong&San&University)&Shantou&515031,&China&）
Abstract&:&Objective&&To&investigate&the&effects&of&valsartan&of&different&doses&on&the&cardio-kidney&damages&in&patients&with&essential&hypertension&(EH)&by&metabolic&.&Methods&&&128&patients&with&EH&are&assigned&to&two&groups&:&EH&with&metabolic&abnormalitis&(MA&)&ie&(EH+MA&group);&&EH&without&MA&(EH&group),&receiving&80mg&&160mg&valsartan&in&order&of&priority&&cross&respectively&.&Albuminuria&,left&ventricular&mass&index&(LVMI)&&high&sensitive&C&reactive&protein&(Hs-CRP)&are&measured&.&&Results&&&In&EH+MA&group&,&LVMI（111.4&12.5&vs&100.7&10.6g/m2）&urinary&albumin&excretion&(URE)（192.7&102.4&vs&118.9&70.3&mg/24h&）are&significantly&higher&than&EH&group（P﹤0.05）,&&left&ventricular&hypertrophy&(LVH)&percent（22.6vs&13.8％）、mincroalbuminuria&(MA)&percent&&(40.7&vs&20.4％)&&Hs-CRP&(1.4&0.4&vs&0.9&0.3&mg/L)&are&significantly&higher&than&EH&group（P﹤0.01）.&In&compare&with&80mg&valsartan&,&160mg&therapy&significantly&lower&LVMI&&URE&(P＜0.05),&&significantly&lower&LVH&percent&&MA&percent&(P＜0.01).&&Conclusion&&&In&addition&to&lowering&blood&pressure&,&angiotensinⅡantagonists,&especially&in&large&doses&lower&LVH&&MA&,&protect&cardio-kidney.
Key&words&:&hypertension,&metabolic&;target&apparatus&&angiotensinⅡantagonists
&&随着社会经济的发展、生活方式的改变及疾病谱的变化，高血压病，糖脂代谢异常，糖尿病的患病率近年来急剧增加。因此心肾等靶器官损害的并发症也大量增加[1、2、3]。血管紧张素受体拮抗剂除降压以外，尚可保护心肾等靶器官，但是肾脏保护与其剂量有关的研究报道甚少。本文通过观察比较不同剂量缬沙坦对伴代谢异常高血压病患者心肾损害的保护作用，进一步探讨其机制。
对象与方法
1．研究对象：入选2006年7月~2008年6月在我院心血管门诊就诊并完成临床观察的高血压病（EH）患者128例，根据是否符合代谢综合征诊断标准，将EH患者分为伴代谢异常高血压病组(EH+MA组)60例，男38例，女22例，平均年龄（62.5+8.6）岁；不伴代谢异常高血压病既单纯高血压病组(EH)68例，男40例，女28例，平均年龄（60.7+9.2)岁。按2005年中国EH防治指南修订版的诊断标准，3日非同日收缩压（SBP）>140mmHg（1mmHg=0.133kPa）和（或）舒张压（DBP）>90mmHg入选。已经接受降压治疗的EH患者须停药2周入选。代谢综合征按2004年中华医学会糖尿病分会制定的代谢综合征诊断标准。除外1、2型糖尿病，急性炎症、感染和创伤，肝肾功能不全，肿瘤。EH患者入选后以交叉的方法先后接受不同剂量缬沙坦胶囊（代文，北京诺华公司生产）80mg和160mg降压治疗一月，EH组先80mg后160mg，EH+MA组先160mg后80mg。不能耐受、依从性差、失访者退出。
&&&&&&2.&资料采集：入选者晨醒静卧半小时空腹采静脉血8ml，分为二份，一份分离血清置于-70℃冰箱待测高敏C反应蛋白（Hs-CRP）。统一采用激光散射比浊法测定，应用德国Dade&Behering公司生产的BN-100特定蛋白分析仪，厂家供试剂盒测定；另一份由全自动生化分析仪测清晨空腹血糖（FBG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、尿酸（UA）。收集早8时到次日早8时24小时尿，尿白蛋白浓度由放射免疫法测定。测量血压、体重、身高。尿白蛋白分泌量（UAE）为24h尿量与尿白蛋白浓度的积。微量白蛋白尿（MA）的界限范围设定为UAE&30mg/24h和＜300mg/24h。
&&&&&彩色超声多普勒血流成像检查：应用ACUSON256型彩色超声多普勒血流成像仪，探头频率3.5MHz，患者左侧卧位，由同一名超声心动图技术人员检测（自身变异系数1.5~7%）。计录M型2a区二尖瓣波群，测量舒张期室间隔厚度、左室舒末内径及左室后壁厚度，按美国超声学会标准计算左室重量（LVM）及左室质量指数（LVMI）。每一指标均为三次测量值的平均值。左室肥厚（LVH）的界限范围设定为LVMI&125g/m2（男）或110g/m2&(女)[4]。
&&&&&3.统计学方法：各参数采用x&s表示，计数资料采用例数（百分数）描述，用SPSS13.0统计软件包,组间比较用t检验、方差分析和协方差分析，方差不齐时用秩和检验，计数资料比较用ⅹ2检验。P<0.05为差异有显著性意义。
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&结果
1.临床资料比较：&两组患者的年龄、性别、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）相比无差异（P＞0.05）。与EH组相比，EH+MA组BMI、TC、LDL-C、HDL-C、FBG均存在明显差异（P﹤0.05或P﹤0.01，表1）。
&表&1&&&&两组患者临床资料比较（ⅹ&&s）
&&&&&&&&&&&&例数&&&&&&&年龄&&&&&&性别&&&&&&&&SBP&&&&&&&&&&DBP&&&&&&&&&BMI&&&&&&&&&&&&&&
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&(岁)&&&&&&(男/女)&&&&（mmHg）&&&&&（mmHg）&&&&（kg/m2）&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&
EH组&&&&&&&&&&&&68&&&&&&&&60.7&9.2&&&&&40/28&&&&&154.7&15.3&&&&94.7&11.6&&&&21.6&3.9&
EH+MA组&&&&&&&&60&&&&&&&&62.5&8.6&&&&&38/22&&&&&153.5&16.5&&&&95.8&10.6&&&26.7&5.5▲&&&&
&&&&&&&&&&&&&TC&&&&&&&&LDL-C&&&&&&HDL-C&&&&&&&&TG&&&&&&&&&&FBG&&&&&&&&
（mmol/L）&（mmol/L）&&&&（mmol/L）&&&（mmol/L）&&&（mmol/L）&&
EH组&&&&&&&&&&&5.1&1.1&&&3.2&1.5&&&&&&1.3&0.7&&&&1.5&0.8&&&&&&5.0&0.6&&&
EH+MA组&&&&&&5.7&1.3△&&3.5&1.8△&&&0.9&0.5△&&&2.4&1.1▲&&&&6.9&1.1▲&
&注:&SBP：收缩压，DBP：舒张压，BMI：体重指数，TC：总胆固醇，LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇，TG：甘油三脂，FBG：空腹血糖，与EH组比较,&△P<0.05,&▲P<0.01&
2．两组患者治疗前心肾损害指标的变化：&EH+MA组LVMI和UAE高于EH组（P﹤0.05），LVH百分比、MA百分比和Hs-CRP高于EH组（P﹤0.01，表2）。
表&2&&&&两组患者治疗前心肾损害指标的比较（ⅹ&&s）
&&&&&&&&&&&&&&&&&&LVMI&&&&&&&&&&&LVHP&&&&&&&&&&UAE&&&&&&&&&&&&&MAP&&&&&&&&&&Hs-CRP
&&&&&&&&（mg/m2）&&&&&&&&(%)&&&&&&&&&(mg/24h)&&&&&&&&&（%）&&&&&&&&&（mg/L）
EH组&&&&&&&&&&&&&100.7&10.6&&&&&&&13.8&&&&&&&&118.9&70.3&&&&&&20.4&&&&&&&&&0.9&0.3
EH+MA组&&&&&&&&111.4&12.5△&&&&&22.6▲&&&&&192.7&102.4△&&&&41.7▲&&&&&&&&1.4&0.4▲
&注:&LVMI：左室质量指数，LVHP：左室肥厚百分比，UAE：尿白蛋白分泌量，MAP：尿微量白蛋白百分比，Hs-CRP：高敏C反应蛋白，与EH组比较,&△P<0.05,&▲P<0.01&
3.&不同剂量缬沙坦治疗后血压和心肾损害指标的变化：与80mg缬沙坦治疗比较，160mg缬沙坦可明显降低左室质量指数（LVMI），减少尿白蛋白分泌量（UAE）（P＜0.05），降低左室肥厚百分比和微量白蛋白尿百分比(P＜0.01)。对SBP、DBP和Hs-CRP的影响无统计学差异。
表&3&&不同剂量缬沙坦治疗后血压和心肾损害指标的比较（ⅹ&&s）
&治疗剂量&&&&&&&&&&SBP&&&&&&&&&&&&&&&DBP&&&&&&&&&&&&&&&LVMI&&&&&&&&&&&&LVHP&
（mmHg）&&&&&&&&（mmHg）&&&&&&&&&&（mg/m2）&&&&&&&&&&(%)&&&&&&&&&&&&&&&&
&80mg&&&&&&&&&135.5&10.1&&&&&&&&85.6&9.6&&&&&&&&&&&92.5&9.8&&&&&&&&&&15.2&&&&&&&&&&&&&&
160mg&&&&&&&&&131.5&9.5&&&&&&&&&84.6&8.8&&&&&&&&&&&88.7&8.7△&&&&&&&&10.6▲
治疗剂量&&&&&&&&&&&&&&UAE&&&&&&&&&&&&&MAP&&&&&&&&&&&&&&&&Hs-CRP
&(mg/24h)&&&&&&&&&&（%）&&&&&&&&&&&&&&&（mg/l）&&&&&
80mg&&&&&&&&&&&&&&&125.7&51.3&&&&&&&22.3&&&&&&&&&&&&&&&0.7&0.2&&&
160mg&&&&&&&&&&&&&&95.5&48.5△&&&&&&16.4▲&&&&&&&&&&&&&0.5&0.3
注：SBP：收缩压，DBP：舒张压，LVMI：左室质量指数，LVHP：左室肥厚百分比，UAE：尿白蛋白分泌量，MAP：尿微量白蛋白百分比，Hs-CRP：高敏C反应蛋白，与80mg治疗剂量相比△P<0.05，▲P<0.01
流行病学调查表明，原发性高血压（EH）患者常伴随代谢异常，这包含血脂异常、空腹血糖损害或糖尿病、肥胖尤其是中心性肥胖等等。这些因素可以进一步加重EH的心脑肾等靶器官损害[5]。高敏C反应蛋白（Hs-CRP）是低水平炎症的标记物，可以预测心脑血管疾病的发生。微量白蛋白尿（MA）也是心脑血管疾病发生的独立危险因素，同时也是肾损害的早期表现。左室肥厚（LVH）作为心脏的亚临床异常，也是各种心血管事件独立的重要危险因素。本研究发现，与单纯EH患者相比，伴随代谢异常EH患者左室质量指数（LVMI）和尿白蛋白分泌量（UAE）明显升高，LVH百分比、MA百分比和Hs-CRP也明显升高。这说明代谢异常可以进一步加重EH患者的心肾靶器官损害。与文献报道一致[6]。
EH及其伴随的代谢异常都是血管损害的危险因素，尽早干预可明显延缓和预防心脑肾血管事件的发生。早期表现主要是毛细血管损害导致的MA，延续为肾小球硬化、LVH。肾素-血管紧张素系统激活、胰岛素抵抗、炎症反应是其发生发展的基本病理生理。MARVA和LDROP研究均证实，血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦可减少伴随EH的2型糖尿病肾病的蛋白尿，延缓肾病的进展，其效果优于钙通道拮抗剂，大剂量缬沙坦效果更显著[7、8]。本文研究发现，与80mg缬沙坦治疗比较，160mg缬沙坦可明显减少尿白蛋白分泌量（UAE），降低微量白蛋白尿百分比。对SBP、DBP和Hs-CRP的影响无统计学差异。这说明EH患者，尤其是伴随代谢异常EH患者，应用大剂量血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦，可以更明显纠正其基本的病理生理变化，减少蛋白尿，延缓肾损害的进展，这与降压和CRP无明确关系。许多研究证实，血管紧张素受体拮抗剂可以减轻或逆转EH患者LVH。本文还发现，160mg缬沙坦降低左室质量指数和左室肥厚百分比效果明显超过80mg。提示大剂量血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦逆转EH患者LVH效果更优。
本研究发现，与单纯EH患者相比，伴随代谢异常EH患者左室质量指数和尿白蛋白分泌量明显升高，LVH百分比、MA百分比和Hs-CRP也明显升高。以交叉的方法先后接受不同剂量缬沙坦胶囊80mg和160mg降压治疗研究发现，大剂量血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦减少蛋白尿，延缓肾损害的进展，逆转EH患者LVH效果更明显。事实上，EH和代谢异常并发靶器官损害的机制非常复杂，有待于进一步研究。血管紧张素受体拮抗剂除降压以外，尚可保护靶器官，大剂量更有优势。
Ford&ES,&Giles&WH,&Dietz&WH.&Prevalence&of&metabolic&syndrome&among&US&adults:&finding&&the&national&health&&nutrition&examination&survey&[J].&JAMA,&-259.
Lakka&HM,&Laaksonen&DE,&Lakka&TA,&et&al.&The&metabolic&syndrome&&total&cardiovascular&disease&mortality&in&dle-age&men&[J.&JAMA,&09-2716.
周芳明，祝之明．代谢综合征左室结构和功能特点的临床研究[J]．中华内科杂志，3-344．
4.&2003&European&Society&of&Hypertension-European&Society&of&Cardiology&guidelines&for&the&management&of&arterial&hypertension&[M].Guidelines&Committee.&J&Hypertens&1-1053.
5.&Cuspidi&C,&Meani&S,&Fusi&V,&et&al.&Metabolic&syndrome&&target&organ&damage&in&untreated&essential&hypertensives&[J].&J&Hypertens,1-1998.
6.&Roberto&P,&Giulia&DO,&Vitantonio&DB,&et&al.&Low-grade&inflammation&&microalbuminuria&in&hypertension&[J].&Arterioscler&Thromb&Vasc&Biol.&4-2419.
7.&Viberti&G,&Nigel&M,&Wheeldon.&&Microalbuminuria&reduction&with&valsartan&in&patients&with&type&2&diabetes&mellitus&:&a&blood-independent&effect&[J].Circulation.-678
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