甲氨蝶呤和卡介菌能同时使用吗_百度知道EULAR 2011：阿达木单抗联合甲氨蝶呤可更好控制早期RA
来源：前沿医学网
在EULAR 2011年度大会上公布的一项研究数据显示，使用阿达木单抗（Adalimumab，ADA，商品名修美乐Humira）+甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）进行初始治疗的早期类风湿性关节炎（RA）患者，许多患者实现了高水平的疾病控制，还为一些患者提供了改变未来治疗选择的机会。
对1032例发病不足一年的早期活动性RA患者进行OPTIMA研究，初步评估他们对ADA（40 mg，每两周一次）+MTX联合治疗或MTX单独治疗26周后的治疗响应。结果表明，联合治疗组44%的患者26周时达到持续低疾病活动度的目标，MTX单独治疗组则为24%。ADA+MTX治疗组达到治疗目标的患者为应答者，他们进一步随机继续或退出每两周40 mg的ADA治疗。
继续治疗的患者保持良好的临床结果、影像学和机能反应直至78周，其中很大比例达到较高的疾病控制指标：77%达到ACR70，86%达到DAS缓解（DAS28≤2.6），89%无影像学进展。有趣的是，退出治疗的大部分患者也显示出良好的结果：65%达到ACR70，66%达到DAS缓解，81%无影像学进展。中断ADA治疗患者的试验结果表明，某些患者可以中断治疗，但其长期治疗效果不会受到影响。
EULAR主席、英国利兹教学医院的Paul Emery教授表示，上述OPTIMA研究的数据证实了先前的研究结果，首次和继续使用ADA治疗早期RA能确保实现并保持较高水平的疾病控制。重要的是，这是首次评估生物因素疾病无控制的全球研究，结果表明，某些患者可成功退出抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗并保持长期的积极治疗效果，但在这方面还需要进一步研究。
在整个研究期间其安全性结果与抗TNF治疗活动性RA的安全性大致相同。对850例接受ADA治疗的患者进行了不良事件的评估：严重不良事件包括9例死亡（1.0/100人年，1.0/100PY）和39例严重感染（4.4/100PY），11例恶性肿瘤（1.2/100PY）其中包括5例非黑色素瘤皮肤癌（0.6/100PY），8例除结核病外的机会性感染（0.9/100PY）和4例确认结核病（0.5/100PY）。
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来氟米特与甲氨蝶呤合用所致的间质性肺炎
来源：环球医学|作者：
【病例摘要】
1例老年女性患者，因类风湿关节炎（RA）开始服用来氟米特（leflunomide， LEF）20mg，每天1次，甲氨蝶呤（methotrexate， MTX）12.5mg，每周1次。5个月后出现发热、喘憋、咳嗽、咳痰等症状，发热后第5天停用LEF和MTX。胸部CT：双肺野弥漫性磨玻璃阴影。肺泡灌洗液：细胞总数0.49&106mL-1，巨噬细胞58.50%，淋巴细胞41.50%，中性粒细胞0.00%，嗜酸性粒细胞0.00%，卡氏肺囊虫肺炎阴性。诊断：细菌性肺炎、间质性肺炎（药源性）。治疗：给予吸氧、抗感染、抗炎、利尿、化痰平喘及对症支持治疗，低盐低脂糖尿病饮食。糖皮质激素治疗3d后患者体温恢复正常，10d后复查胸片和胸部CT提示肺间质病变有好转，胸部超声提示胸水较前明显减少。
【病例介绍】
患者女性，77岁，因发热12d，喘憋3d，加重伴咳嗽、咳痰1d，于3月30日入院。患者12d前停服某种中药（具体成分不详）后出现发热，体温38.5℃左右，发热前伴有寒战，无关节疼痛及皮疹，于3月20日到某医院就诊。诊断为上呼吸道感染。先后给予阿奇霉素（250mg，qd），厄他倍南（1g，qd），甲硝唑（0.5g， qd）+头孢他啶（2.0 g，tid）+莫西沙星（200mg，qd）静脉滴注，体温仍波动于37.5~39.7℃。3月27日开始出现喘憋，无咳嗽、咳痰，喘憋与体位关系不大，可平卧，3月29日开始出现干咳。
既往类风湿关节炎病史40余年，口服泼尼松（5~15mg， qd）治疗5年，后更换为雷公藤（20mg，tid）治疗30余年，5个月前因关节肿痛、晨僵，更换为来氟米特（20mg，qd）+甲氨蝶呤（12.5mg，qw）治疗，因发热于3月23日停药。8年前因类风湿致关节畸形后行右膝关节置换术。高血压8年，自行间断服用苯磺酸氨氯地平片（2.5~5mg，qd）或氯沙坦钾（50mg，qd）降压治疗，血压一直控制在130/80mmHg以下。高脂血症15年，服用血脂康（10mg，qd）降脂治疗。糖尿病病史1年，应用门冬胰岛素（三餐前10U）及甘精胰岛素（睡前15U）皮下注射，空腹血糖控制在4~5mmol/L，三餐后血糖7~9mmol/L。有青霉素过敏史，具体严重程度不详。
入院体格检查：体温38.4℃，脉搏102次/min，呼吸28次/min，血压120/80mmHg。神清语明，急性病容，表情痛苦，呼吸急促。全身浅表淋巴结无肿大。双肺呼吸音粗，可闻及呼气相哮鸣音，以右肺为著。心律齐，无额外心音及杂音。腹平软，肝脾肋下未触及，肝－颈静脉回流征阴性，双侧肾区无叩痛，肠鸣音正常，4次/min。双侧腹股沟区片状皮疹，突出皮面，表面粗糙，伴有轻度色素沉着。双下肢不肿。双手第3、4指可见畸形。
入院即刻血气分析（双鼻导管吸氧4L）：pH 7.5，PCO2 32mmHg，PO2 121mmHg，HCO3 25mmoloL-1。白细胞10.83&109 L-1，中性粒细胞76.6%，IgG 5.4goL-1，补体C3 0.724goL-1，补体C4 0.051goL-1，C反应蛋白63.00mgoL-1。自身免疫抗体、结核抗体、人类巨细胞病毒、EB病毒、细小病毒B19、降钙素原、G试验均阴性。胸部CT：双肺野弥漫磨玻璃影，双肺多发陈旧病变；双侧胸腔积液，右侧少量叶间裂积液，右下叶盘状肺不张可能大。肺泡灌洗液细胞计数及分类：细胞总数0.49&106m L-1，巨噬细胞58.50%，淋巴细胞41.50%，中性粒细胞0.00%，嗜酸性粒细胞0.00%，PCP阴性。诊断：细菌性肺炎、急性间质性肺炎（药源性）。当日予吸氧、抗感染、抗炎、利尿、化痰平喘及对症支持治疗，低盐低脂糖尿病饮食。
【临床决策分析】
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的全身性自身免疫病，间质性肺炎（interstitial pneumonia）是RA常见的关节外的表现之一。药源性间质性肺炎（interstitial lung disease，ILD）主要由与剂量无关的过敏反应和剂量依赖的细胞损害引起。来氟米特作为治疗RA的常见常用药物，引起间质性肺炎甚至死亡的报道逐渐增加。既往有甲氨蝶呤用药史或曾有ILD病史，死亡率更高。本例患者患有RA，既往使用来氟米特和甲氨蝶呤5个月，出现间质性肺炎，考虑与药物使用相关。
1.药源性间质性肺炎
药物导致的间质性肺炎主要由与剂量无关的过敏反应和剂量依赖的细胞损害引起[1]，具体机制尚不清楚，主要代表药物有抗微生物药物如两性霉素B、异烟肼、利福平、呋喃妥因；抗炎药物如非甾体抗炎药、青霉胺、柳氮磺吡啶；免疫抑制剂如LEF、依那西普、MTX；生物制剂如阿达木单抗、贝伐珠单抗、英夫利昔单抗、TNF-α；心血管药物如ACEI类、胺碘酮、β受体拮抗剂、氢氯噻嗪、普鲁卡因、他汀类；抗肿瘤药如吉非替尼、厄洛替尼、博莱霉素、平阳霉素、吉西他滨、卡莫司汀等[2-，3]。ILD最突出的症状是进行性呼吸困难，肺功能检查有限制性通气功能障碍、弥散功能降低。发病初期胸部CT可见磨玻璃影、斑片状影条索状及网格状影，终末期多为蜂窝状影[3-4]。
2. LEF、MTX与ILD
本例患者应用LEF（20mg， qd）联合MTX（12.5mg， qw）治疗RA，5个月后出现发热、咳嗽、喘憋，胸部CT显示双肺野弥漫性磨玻璃阴影，立即停用LEF和MTX。入院治疗后患者发热、喘憋症状好转，双肺渗出性病变较前吸收，肺间质病变明显改善。
最新的循证医学证据表明，LEF和MTX均是治疗RA的有效药物[5]，联合使用效果更佳，然而单独或联合使用均可导致ILD，诊断上较难鉴别，但治疗方案相同。近几年LEF和MTX导致ILD的研究和案例报道使用的是Carson等[6]、Kremer等[7]或Searles等[8]的诊断标准。LEF导致的ILD通常在治疗的前20周急性起病[9]，胸部CT显示多是磨玻璃阴影，终末期可出现蜂窝样阴影；而MTX导致的ILD通常在第一年内亚急性起病[9]，起病隐匿，胸部CT多是间质性或肺泡性浸润阴影[6~8]。虽然ILD是RA常见的关节外表现之一，发生率为7.7%[10]，但根据本例患者的胸部CT影像、肺泡灌洗液计数分类、既往病史以及排除其他原因的鉴别诊断，对进行关联性评价，考虑对本例患者ILD很可能主要与LEF相关，不除外MTX。
MTX是一种叶酸拮抗剂，干扰腺苷代谢发挥抗炎作用，小剂量长期治疗RA经济有效；同时MTX通过同型半胱氨酸-蛋氨酸-多胺途径及嘌呤途径干扰叶酸合成，介导发挥细胞毒作用。1969年Clarysse等[11]报道了首例MTX导致的ILD，通常认为，MTX-ILD多发生于大剂量治疗肿瘤，既往报道也不乏小剂量MTX治疗RA合并ILD的案例。
LEF是一种有抗炎、免疫抑制和抗增殖作用的缓解疾病的抗风湿类药物（DMARDs）1999年国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准LEF用于治疗RA，多年来治疗肾脏疾病都是药品标示外使用（off-label use），在2009年CFDA批准用于治疗狼疮性肾炎[12]。国内人群“来氟米特上市后安全性观察” [13]（日至日）数据提示，LEF的总体不良事件的发生率为2.81% ，主要包括胃肠道反应（腹泻、恶心、呕吐等），肝酶升高（ALT、AST）和皮肤反应（瘙痒、皮疹），均为一过性和可逆性。ILD是该药的罕见（＜0.1%）严重不良反应之一，多发生于用药后20周内[9]。英国、日本、北美、新西兰、澳大利亚、韩国和德国均有LEF导致间质性肺炎的报道[14]，危险因素有老年、吸烟、既往有肺部疾病、应用负荷剂量、低体重以及合并使用可能引起肺损伤的药物（如MTX）等[15]。
LEF在日本上市后，自日至日，在服用过该药的3412例患者中，有16例出现ILD的不良反应。其中9例既往有ILD病史或其他并发症，进展为严重的ILD或肺纤维化；死亡的5例患者中，有3例归因于肺功能障碍导致的并发症，另2例原因不明[16]。根据澳大利亚不良反应咨询委员会ADRAC的资料，截至2009年6月，LEF的不良反应有845例，196例为呼吸系统症状，其中39例为ILD[17]。张红等[18]报道中国年LEF致呼吸系统不良反应病例11例，其中9例ILD（4例死亡），2例肺纤维化（1例死亡）。Chikura等[9]对32例RA患者使用LEF导致的ILD进行Meta分析发现，有MTX用药史、既往有ILD病史或两者兼有是所有患者共同特点，其死亡率高达19%。其中合并有MTX用药史的患者占有较大比例，一旦出现弥漫性肺泡损伤，死亡率很高。在一项对DMARDs治疗的RA患者的队列研究中发现，所有患者出现严重ILD的发生率是0.081%，应用LEF的RA患者中ILD发病风险增高（校正RR1.9），其中有MTX用药史和ILD史的患者经LEF治疗后出现ILD的风险显著增高（校正RR2.6）[19]。
【诊治过程】
4月3日将甲泼尼龙剂量提高到80mg，q12h。4月9日复查CT，提示肺间质病变有好转，超声提示胸水较前明显减少，将甲泼尼龙减至80mg，qd。4月12日复查胸片示双肺渗出性病变较前有所吸收，肺间质病变明显改善，抗感染药物亚胺培南西司他丁、莫西沙星联合使用14d后更换为左氧氟沙星400mg，qd。4月15日患者咳嗽、咳痰较前加重，加用头胞哌酮舒巴坦3g，q8h，将甲泼尼龙减至60mg，qd。4月22日甲泼尼龙剂量调整为40mg，qd。4月19日患者出现大细胞性贫血，予叶酸片5mg、甲钴胺片500μg口服，胸片示右下肺实变影像亦较前好转。4月25日，患者少有咳嗽、咳痰，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，静脉激素改为口服甲泼尼龙片40mg，停用抗生素，于4月27日出院。出院后继续口服甲泼尼龙片40mg，降糖、降脂、降压治疗，避免劳累和感染。主要药物治疗见下表1。
&img src=&-pc002-1.jpg& alt=&表1 主要药物治疗日志表& align=&center&/&
【预后】患者肺炎好转。出院后继续口服甲泼尼龙片40mg，降糖、降脂、降压治疗，避免劳累和感染。
【经验与体会】
LEF用于治疗成人类风湿关节炎、狼疮性肾炎。由于半衰期较长，建议至少间隔24h给药。LEF对白细胞减少症、中性粒细胞减少症、肝功能严重损害者禁用；免疫缺陷、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全、骨髓发育不良等患者慎用；孕妇及哺乳期妇女禁用；建议年龄小于18岁的患者不要使用。
LEF导致ILD多发生于用药后20周内，对于初始使用LEF的患者，应根据个体差异，用药期间尤其是与MTX合用时，密切关注呼吸功能的改变、炎性指标（红细胞沉降率、C反应蛋白、白细胞）的升高[20]，并且避免使用负荷剂量，及时行高分辨肺CT对早期诊断ILD十分必要。对于已存在肺部疾病、低体重的患者，应避免使用LEF或MTX。若发生ILD，应立即停药，如果血浆中仍残留有LEF，可口服考来烯胺（8g， tid）或活性炭（混悬液， 50g， q6h）加快清除，完全清除过程约需11d；积极对症治疗，合并应用糖皮质激素，必要时机械通气，甚至血浆置换[14、20-21]。本例患者在治疗后肺间质病变有明显好转，之后治疗RA只能换用DMARD类中其他对肺损伤影响小的药物。
【科主任点评】
本病例通过医生与药师的共同协作，找出病因，明确诊断为药物导致的间质性肺炎与细菌性肺炎。对于长期服用来氟米特的患者应密切关注肺功能的改变，并警惕药源性的肺损伤。
【参考】 [1]竹内勤，史春虹. 抗风湿药的药物性肺损害[J]. 日本医学介绍，): 115-118. [2]Schwaiblmair M, Behr W, Haeckel T, et al. Drug Induced Interstitial Lung Disease[J]. Open Respir Med J, -74. [3]龙锐，邱峰，朱深银. 回顾性分析药源性的间质性肺疾病53例[J]. 中国临床药理学杂志，): 65-67. [4]Kunkel G, W Cannon G.Leflunomide in the treatment of rheumatoid arthritis[J]. Expert Rev Clin Immunol, ): 17-31. [5]Donahue KE, Jonas DE, Hansen RA, et al. Drug Therapy for Rheumatoid Arthritis in Adults: An Update[J]. Comparative Effectiveness Reviews,1-120. [6]Carson CW, Cannon GW, Egger MJ, et al. Pulmonary disease during the treatment of rheumatoid arthritis with low dose pulse methotrexate[J]. Semin Arthritis Rheum, ):186-195. [7]Kremer JM, Alarcon GS, Weinblatt ME, et al. Clinical, laboratory, radiographic, and histopathologic features of methotrexate-associated lung injury in patients with rheumatoid arthritis: a multicenter study with literature review[J]. Arthritis Rheum, ):. [8]Searles G, McKendry RJ. Methotrexate pneumonitis in rheumatoid arthritis: potential risk factors.Four case reports and a review of the literature [J]. J Rheumato, ):. [9]Chikura B, Lane S, Dawson JK. Clinical expression of leflunomide-induced pneumonitis[J]. Rheumatology (Oxford), ): . [10]Bongartz T, Nannini C, Medina-Velasquez YF, et al. Incidence and mortality of interstitial lung disease in rheumatoid arthritis: a population-based study[J]. Arthritis Rheum, ): . [11]Clarysse AM, Cathey WJ, Cartwright GE, et al. Pulmonary disease complicating intermittent therapy with methotrexate[J]. JAMA, ):. [12]Zhang WX, Zhou W, Zhang ZQ, et al. Interstitial lung diseases after leflunomide use in nephropathy: an analysis of reported cases in Chinese literature[J]. Nephrol Dial Transplant, ):. [13]《来氟米特（爱若华）治疗免疫性肾脏疾病的专家共识》专家组，中华医学会肾脏病学分会. 来氟米特（爱若华）治疗免疫性肾脏疾病的专家共识[R].2010年10月. [14]Sawada T, Inokuma S, Sato T, et al. Leflunomide-induced interstitial lung disease: prevalence and risk factors in Japanese patients with rheumatoid arthritis[J]. Rheumatology (Oxford), ): . [15]Sato T, Inokuma S, Sagawa A, et al. Factors associated with fatal outcome of leflunomide-induced lung injury in Japanese patients with rheumatoid arthritis[J]. Rheumatology (Oxford), ): . [16]WHO Pharmaceuticals Newsletter editors. Leflunomide——Worsening of respiratory symptoms[EB/OL]. WHO Pharmaceuticals Newsletter, . []. http://www.who.int/medicines/publications/newsletter/en/. [17]Australian Adverse Drug Reactions Bulletin editors. Is it leflunomide lung[EB/OL]. Australian Adverse Drug Reactions Bulletin, ): 19.[]. http://www.tga.gov.au/hp/aadrb.htm. [18]张红，刘祖雄，金琛，等. 国内近5年来氟米特致呼吸系统不良反应概况[J]. 中国药业，): 109-110. [19] Suissa S, Hudson M, Ernst P. Leflunomide use and the risk of interstitial lung disease in rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum., ): . [20]刘蕊, 刘湘源. 来氟米特与类风湿肺间质病变[J]. 中华老年多器官疾病杂志, ）: 374-376. [21]Ishaq M, Muhammad JS, Hameed K, et al. Leflunomide or methotrexate:Comparison of clinical efficacy and safety in low socio-economic rheumatoid arthritis patients[J]. Mod Rheumatol, ): 375-380.
来源：人民卫生出版社病例征稿 作者：李慧博，北京大学第三医院药剂科；卢晟晔，北京大学人民医院血液科；赵荣生，北京大学第三医院药剂科
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B06：慢病/新民健康
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生物制剂治疗RA的相关研究受国际关注
　　◆&张筱琳　　类风湿关节炎（RA）是一种自身免疫紊乱导致的自身免疫性疾病，该病早期表现并不明显，很容易与一般的关节疼痛混淆。其病因至今仍未搞清，所以也没有短时间治愈的科学方法。所以，类风湿患者一定不要相信什么偏方、秘方，要找专业的风湿科医生进行咨询诊治。　　虽然类风湿关节炎难以治愈，但并不是“绝症”。如果能及早干预，规范治疗的话，很多病人不会落下关节破坏和畸形等毛病。目前西医治疗类风湿关节炎主要有两类药物，一类是传统DMARDs类药物，这类药又叫缓解病情抗风湿药，可以缓解类风湿关节炎的症状。第二类药生物制剂。生物制剂是最有前景而且是发展最为迅猛的一大类药，对疾病治疗非常有效。因为生物制剂是靶向药物，像导弹一样定向打击，它可以针对某些特定的细胞因子、炎性因子进行抑制，从而提高治疗的精确度。而传统的DMARDs类药物是化学合成药物，化学药物则不是靶向治疗。　　临床结果显示，使用生物制剂能够快速有效控制症状。患者若早期使用生物制剂，可以阻止关节破坏的进程，降低疾病致残率。只要早期诊断、早期治疗，且治疗规范，就能有效控制疾病，像正常人一样生活。国外有些研究指出病人用药三年以上，60%的人可以停药，但是停药以后又有人会复发。大部分病人通过坚持用药可以完全控制病情，但是要长期治疗。显著的疗效使得生物制剂成为当前治疗类风湿关节炎的最佳方法。　　生物制剂于上世纪90年代问世，主要包括高度选择性阻断具有致病作用肿瘤坏死因子（TNF）的靶向药物（如阿达木单抗等），它们的共同特点是，均为蛋白质类药物，采用基因工程技术生产，所以被称作“生物制剂”。其中，阿达木单抗是唯一的全人源单抗，其免疫原性低，和人体自然结构一致。　　关于用生物制剂治疗类风湿关节炎的研究近年来一直在国际上受到关注，也不断地有相关的研究成果发表。例如，近几年的欧洲抗风湿病联盟年会（EULAR）上都有发布与生物制剂相关的研究。并根据相关研究结果，不断地改进类风湿关节炎治疗方案。2013版欧洲抗风湿病联盟类风湿关节炎治疗指南就指出：对甲氨蝶呤和/或其他合成DMARD治疗应答不佳的患者，不论是否同时接受激素治疗，建议开始使用甲氨蝶呤联合生物制剂的方案治疗。　　如今，谈到类风湿关节炎的治疗，一般都离不开生物制剂。科技总是不断发展的，用更好的治疗方案治疗疾病是趋势。生物制剂类改善病情的抗风湿药物极大改善了类风湿关节炎的治疗效果，且该领域的创新研究也仍将继续，并不断为类风湿关节炎的治疗提供更科学有效的方法。
新民晚报慢病/新民健康B06生物制剂治疗RA的相关研究受国际关注阿达木单抗联用甲氨蝶呤对RA疗效优于单药(药物评价)