老年急性髓细胞白血病的治疗（综述）
作者：qs2009
急性髓细胞白血病（AML）是一种主要发生在年龄较大患者的疾病，对于这类患者，最佳的治疗手段目前仍不明确。由于存在治疗耐药、治疗毒副作用大以及治疗相关死亡率高等方面的担忧，许多老年及身体状况不佳的患者多并不接受 AML 相关治疗。证据显示，如果在一个专业的肿瘤中心，若这类患者均能从 AML 治疗中获益，其耐受强有力化疗的健康状况，可通过多参数工具来进行相对准确的评估，其可作为评价患者接受强化或非强化治疗的基础。美国西雅图 Fred Hutchinson 癌症研究中心 Walter 教授对老年 AML 的治疗进行综述，结果发表在最新一期的 Leukemia 杂志上。本文对支持老年 AML 患者应予积极治疗的相关研究进行综述，同时对定量评估 TRM 风险的方式，以及治疗失败后应予何种标准治疗进行探讨。有效 AML 治疗的价值美国及欧洲的研究数据支持对多数年龄达 80 岁的 AML 患者予强化化疗。瑞典研究数据显示，不论年龄大小，AML 患者均应接受诱导缓解治疗，其早期死亡率较低；即便对患者体能状态进行分层，评分高的患者接受强化化疗仍能够延长生存期。美国的研究数据与之相类似，其显示除了年龄超过 80 岁及具有大量合并症的患者，在初诊后 1 月内给予治疗，同样具有较低的早期死亡率，此外对于高达 80 岁的老年患者，治疗后总体生存能明显改善。尽管各个研究均表明对多数老年患者应用强化化疗具有优势，但对选择何种确切的方案及个体化的剂量减低常并不明确，并且由于非随机分配导致的各个研究具有较大的偏差，使得我们对于相关结果的理解应更加谨慎。此外，化疗获益不能同伴随的支持治疗相分离，支持治疗的差异可能是各研究结果不一致的原因之一。尽管应用随机试验来验证这种假设是不可行的，但是观察发现，在专业的肿瘤中心接受化疗的患者，即便是对患者年龄、合并症及接受化疗等因素进行校正后，其短期及长期预后均明显改善，这也提示了支持治疗的重要性。 文献已充分表明了 AML 治疗反应的价值。研究发现，急性白血病予以诱导化疗后，若患者短时间内达到血液学反应，则其总体生存期更长。这种改善几乎全因为在治疗反应上所花时间，治疗有效者的生存期更长是因为治疗反应而非较好的预后。我们最近研究证实在初诊时给予强化化疗达到反应的患者具有更好的预后，达到完全缓解的患者具有最长的生存期，对于达到完全缓解但血小板未完全恢复的患者较耐药患者的生存期更长。如果从未达过完全缓解，确诊后生存期超过 3 年的患者则极为少见。NCRI/MRC 临床试验显示了非强化化疗的价值，研究将年龄超过 65 岁、不适合化疗的 AML 患者随机分组，分别给予小剂量阿糖胞苷或支持治疗（必要时应用羟基脲），阿糖胞苷组具有更好的 CR 率及更长的生存期，但两组毒副作用及支持治疗的需求并无显著差别。评估治疗毒性及成功率上述数据均表明对老年 AML 治疗起反应是对其有益的，但对于哪些患者需要强化化疗、以及哪类患者需非强化化疗仍较模糊，目前有三项被广泛引用的研究结果显示了其不确定性。EORTC 将 60 例年龄 ≥ 65 岁的患者随机分为强化化疗组及支持治疗组，后者仅在必要时应用羟基脲及小剂量阿糖胞苷，研究发现，强化化疗组具有更高的完全缓解率及总体生存率，然而两组患者住院时间相类似。ECOG 一项纳入 45 例年龄 ≥ 70 岁老年患者的随机试验结果显示，小剂量柔红霉素、阿糖胞苷及 6 -巯基嘌呤治疗组，在诱导治疗的 60 天内，较标准剂量组具有类似的缓解率，但具有更好的生存及生活质量。法国一项纳入 87 例年龄 ≥ 65 岁 AML 患者的随机试验显示，尽管强化化疗具有更高的缓解率，但是由于其缓解的持续时间不足以补偿增加的早期死亡率，故两者的生存相类似；此外低剂量化疗需要更少的支持治疗及住院时间。上述试验结果显示了治疗获益及治疗毒性之间存在着微妙的平衡，随机试验设计者试图探讨对于老年患者，强化或非强化化疗的临床价值，但是其常很难实现。譬如说，尽管 NCRI/MRC
AML 14 试验设计用于比较强化或非强化化疗，但 1400 例招募的患者中仅 8 例参与了随机分组。此外，随机试验设想所有患者均从特定的治疗中得到了相同的获益及风险，然而不同患者的 TRM 及治疗有效率具有显著的差别。健康评估及强化化疗多个因素同 TRM 相关，包括年龄及其它协变量，这些因素也成为评估患者强化化疗 TRM 风险积分系统的基础。尽管各个积分系统具体有所不同，但均表明，在对患者健康状况是否适合强化化疗做评估时，不因基于年龄等单个因素，而需要综合多个因素，以提高预测的准确性。最近研究显示，对于老年 AML 患者进行综合评估，其对 TRM 具有独立预测作用。结合其它因素，可以提高我们预测过度毒性的能力。因此尽管在过去 20 多年里，疾病的治疗方案相对未发生改变，但是强化诱导化疗后的早期死亡率却明显下降。尽管其不仅针对老年患者，但这些数据均建议，随着支持治疗的改进，强化化疗较以前更为安全。因此，TRM 积分系统需要进行定期的重新评估及标准化。量化标准治疗的获益随着支持治疗的改善，诱导治疗的原发失败或短期缓解后的疾病复发，已经成为危及 AML 患者，甚至老年 AML 患者生命的主要原因。尤为重要的是，我们要通过 P 值定量得来的预测值来区别其相关性，其主要通过工作特征曲线下面的面积定量得出。预测值与患者的诊治密切相关，但其可能较我们通常认识的一些因素更加局限。我们最近对超过 4500 例初诊成人 AML 患者数据进行分析提取，以评价应用多参数模型对治疗耐药的评估能力。由于耐药较 TRM 更为复杂，耐药模型的操作特征曲线底部面积较 TRM 模型明显降低。研究发现其预测 CR 的能力较为一般。最近 Krug 等的研究发现，模型的操作特征曲线底部面积为 0.68-0.72，结果与其相一致。如果纳入其它的治疗前数据（如：复杂遗传学及分子学分析、AML 细胞的功能性信号通路），或治疗后数据（如：早期疾病清除、微小残留病评估），其预测准确性可得以提高。操作特征曲线较低的底部面积，也提示我们在对 AML 标准方案治疗后的耐药评估方面需更加谨慎，以免过度提高我们的预测能力，对于多数病例，其常是不确定的。平衡基于个体特定治疗风险及获益准确预测老年 AML 患者在标准治疗后的 TRM 及治疗效果的能力，可使得我们能权衡强化治疗可能的 TRM 及获益后，做出具有先见的治疗决定，并使用适当的治疗方案。可能的决策过程包括：低 TRM 及治疗耐药可能的患者适合应用标准强度的方案；低 TRM 可能及高治疗耐药可能的患者，适合研究性的强化治疗方案；高 TRM 可能及低治疗耐药可能的患者，适合减低强度的标准方案；TRM 及治疗耐药可能性均较高的患者，适合研究性的减低强度方案。评估 TRM 及治疗耐药的可能性高低的确切标准，是基于特定个体及临床试验中这些临床结局的合适水平。譬如说，高 TRM 风险更合适于具有较好细胞遗传学异常或正常核型，而非接近年龄具有重度危险的 AML 患者。标准治疗或研究性治疗的选择尽管目前能够使用的 TRM 预测工具需要改良，但其足以对治疗强度做出治疗决定。这也遗留了一个基本的问题，即应该给予标准的治疗，抑或研究性治疗。由于研究性治疗的结果具有固有的未知性，治疗决定需要基于标准治疗的可预测结果之上。标准强度及非标准强度的治疗方案1. 体健、初诊的老年 AML 患者的标准治疗方法40 余年来，3+7 方案（3 天蒽环类抗生素或米托蒽醌，联合 7 天阿糖胞苷）成为年轻患者主导的诱导缓解方案。尽管该方案在老年患者中的疗效较年青患者差，但其可做为低 TRM 老年患者的标准治疗方案，低、中危患者较高危患者能够从中得到更好的临床获益。最近数据表明，对于部分患者，能够通过增加蒽环类药物的剂量、加用吉妥单抗、或包括大剂量阿糖胞苷的化疗方案，来提高疗效。然而，多数的缓解时间仍小于 6-12 个月。不同于年轻患者，其缓解后的治疗价值仍不确定，并且缓解后治疗仍未得到广泛的接受。研究显示，予以反复的低中剂量阿糖胞苷具有较弱的临床疗效，其可能会提高无病生存，却不能改善总体生存。然而提高阿糖胞苷的剂量、增加缓解后的化疗循环数、或加用细胞毒药物联合阿糖胞苷，并未明显提高生存，却常增加了治疗毒性。其可能反映可疗效及毒性之间的平衡，反复不同剂量的动态化疗，可能等价甚至优于强化的巩固化疗。减低强度或非清髓性预处理方案，已经将适合异基因干细胞移植的患者年龄提高至 70-75 岁甚至更高。如同诱导化疗，用于选择造血干细胞移植后不太可能引起 TRM 的患者，除了考虑到年龄外，还需考虑合并症等其它危险因素。但是最近基于人口的数据表明，仅有约 2-3% 的年龄在 65–74 岁之间的老年 AML 患者接受异基因干细胞移植。考虑到干细胞移植患者具有高度选择性的特征，干细胞移植较传统的缓解后化疗的价值难以确定。对于这些经过高度选择的患者，通过接受不同干细胞来源的同种异体移植术，可获得长期缓解，而年龄本身对移植结果没有任何影响。一项马尔可夫决策分析发现，中高危的老年 AML 患者在干细胞移植后的生存期更长，但是在校正生活质量后，这种获益变得不太明显。CIBMTR 及 CALGB 的研究数据表明，年龄在 60–70 岁之间的患者，减低强度干细胞移植较传统化疗，具有更低的复发风险及更长的无复发生存，然而移植患者具有更多的 TRM，这也使得两者的总体生存的差异并不明显，也再次强调保持这类患者疾病控制及 TRM 之间的的平衡。2. 身体状况不佳的初诊老年 AML 患者的标准治疗方案多年来，低剂量阿糖胞苷做为老年、尤其是身体状况不佳的初诊老年 AML 患者的标准非毒性化疗方案。尽管统计学分析发现其较单纯支持治疗及羟基脲治疗效果更佳，但是 CR 率及生存率仍较低，且不太适合于具有不良预后的患者。目前在美国，DNA 甲基转移酶抑制剂阿扎胞苷或地西他滨常用于老年患者，甚至是身体健康的老年 AML 患者。一项纳入 113 例且骨髓原始细胞在 20-30% 之间的 AML 患者，随机分为阿扎胞苷组（75 mg/m2×7d，每 4 周 1 次）及传统治疗组（包括：单纯支持治疗、低剂量阿糖胞苷或强烈化疗），尽管纳入强化化疗组的病例数太小，但研究发现，阿扎胞苷组较传统治疗组具有更长的中位生存期及更短的住院时间。此外，一项纳入 485 例骨髓原始细胞＞20% 的 AML 患者研究，得出类似的研究结论。研究将患者随机分为地西他滨组（20 mg/m2×5d，每 4 周 1 次），支持治疗组或低剂量阿糖胞苷组，研究发现地西他滨组具有更长的中位生存期。对于长疗程的地西他滨治疗是否具有更好的风险获益比，目前正在进行进一步研究。由于另外有两项用于比较传统治疗机阿扎胞苷或地西他滨的研究发现，传统治疗组的中位生存期更长，因而普遍上述研究结果受到限制，这可能与各个研究的误差及阿扎胞苷组未纳入骨髓原始细胞＞30% 的患者有关。尽管所有危险度的患者均能对阿扎胞苷及地西他滨治疗起反应，但在临床实践中，目前仍没有一项被验证的治疗前特征，能够用于预测哪类患者更可能从这些药物治疗中得到临床获益。3. 复发/难治患者的治疗策略尽管多个研究针对复发难治性老年 AML 患者，但标准的治疗方案仍未确定。很难从相关的研究中得出结论的重要原因是，这类研究的样本量较小，且常常是未加限制的单臂研究，因此，目前尚不清楚其是否较传统治疗效果更佳。临床试验及新药治疗老年 AML 患者的治疗进展需要进行与实践相关的临床试验，其需无选择偏移，且能与目前标准治疗相比较。考虑到这些要求，不难看出对这类患者人群进行药物评价具有一定的难度，最可能的风险是选择偏移。入组临床试验的 AML 患者常具有更好的身体状况及器官功能，且具有更好的疾病特征。这些常见的试验纳入标准会选择一些具有更好生存预期的患者，而非其他同龄但预后不佳的患者。另一个挑战是选择对照组，目前多数 AML 临床试验并未纳入对照组或使用既往的患者作为对照。随着 TRM 的减低，也使得既往的对照结果，并不等同于同时期的患者接受既往的治疗，不具有代表性。尽管在一些病例中存在伦理学问题，但至少需我们能够准确预测结果时，对照组理论上需同时分配到标准治疗组中。生物学异质性构成第三个挑战，突出一般的结果会导致对不同人群结果不一致的忽视，得到一种药物有效抑或无效这种总体性的结论，仅仅反映有益或无益的患者治疗结果。随着治疗日益的个体化，这种异质性会得到放大，也需要我们的临床试验无限期延长。临床试验中至关重要的是选择试验终点，多数二期临床试验使用 CR 率作为主要终点，认为其与生存紧密相关。尽管 CR 本身及对于预示长期生存均具有独特的价值，一些研究性治疗虽然明显增加 CR 率，但并不一定延长生存期，这可能是因为不少患者很快复发并被给予挽救治疗。更加严格定义 CR（如无微小残留病的 CR），可能会使得其更加与终点相关，但是无病生存（EFS）及无复发生存（RFS）可能更加可取，因为 EFS 及 RFS 不受随后挽救治疗的影响，而且其得到的时间较 OS 更短，也缩短了研究的持续时间。这些生存终点作为综合性的终点都具有潜在的缺陷，即受非肿瘤相关的竞争性事件的影响，如合并症死亡等。随着更加有效治疗措施的出现，其可能与这些治疗终点更为相关。目前对生活质量这个终点值均被忽视，其对 AML 患者具有很大程度上的影响，其可能同预期生命一样，是我们最需要考虑到的。由于缺乏评价 AML 患者生活质量的特异性验证措施及方法学局限性，妨碍了这种终点的临床应用。由于集中于单个临床结局忽视了医疗实践的复杂性，故在评价时需正规监测及统计性分析多个临床结局，如果没有一项结局得以改善，需及早终止临床试验。考虑到治疗效果及治疗相关毒性之间的平衡，监测多个终点对于老年体弱的成年 AML 患者是较为理想的。除了对进展期 AML 患者新药治疗需进行评估，同样需对缓解期进行评估。后者不仅具有较低的疾病负荷，同样表明至少对化疗具有一定的敏感性。最后需要考虑的问题是，直至认为患者耐药前，需给予多少疗程的化疗。对于 3+7 方案，需 2 个及 2 个以上。对于新药，需多少个疗程的化疗才能评估耐药仍不是很清楚，需避免过早的评估，同样需避免过迟的评估药物治疗失败，以不妨碍其它新药治疗的临床试验。新药及药物联合方案目前以空前的速度出现，考虑到传统药物开发过程中所需的时间及花费，其常存在问题。一些方法可使得这个过程更加有效，包括：随机 2 期临床试验，或在相对少数的患者中选取药物进行 3 期临床试验。总结老年 AML 患者的治疗结果明显是不能令人满意的，目前的数据建议，所有的老年患者实际上均需考虑特定的化疗，并且最好在特定的肿瘤中心。身体健康的患者需进行多参数评估，评估可能的 TRM，并基于可接受的毒性风险进行强化或非强化治疗。尽管在特定的情况下中应用标准方案治疗可能是合适的，但直到评估个体治疗成功的准确性改善，所有的患者均应考虑参与随机对照临床试验。如果使用标准的反应标准，临床试验结果间的相互比较会变得更为方便。
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答: 血常规中的白细胞偏高，通常是表示的体内有炎症，需要消炎治疗。可以口服或者静脉消炎治疗。
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副主任医师
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白血病可以治愈么，生存率有多大？
状态：就诊前
希望提供的帮助：
白血病可以治愈么，生存率有多大？
所就诊医院科室：
当地大医院
检查与治疗情况：
治疗方式：
药物治疗，放疗或化疗
&副主任医师
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疾病名称：慢性淋巴细胞白血病，小淋巴细胞性淋巴瘤&&
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