& 老年退行性心脏瓣膜病病因学的研究进展
老年退行性心脏瓣膜病病因学的研究进展
摘 要：老年退行性心脏瓣膜病（Senile Degeneratire Heart Valvular Disease，SDHVD），又称老年钙化性心脏瓣膜病，已替代风湿性瓣膜病成为临床心脏瓣膜病的主要类型，有研
【题　名】老年退行性心脏瓣膜病病因学的研究进展
【作　者】邢红专（综述） 杜万红（审校）
【机　构】湖南师范大学第二附属医院老年病科 湖南长沙410003
【刊　名】《医学临床研究》2009年 第11期 页　共3页
【关键词】心脏瓣膜疾病／病因学 综述文献
【文　摘】老年退行性心脏瓣膜病（Senile Degeneratire Heart Valvular Disease，SDHVD），又称老年钙化性心脏瓣膜病，已替代风湿性瓣膜病成为临床心脏瓣膜病的主要类型，有研究结果表明老年人退行性心脏瓣膜病患病率为13．4％。老年退行性心脏瓣膜病其病变部位以主动脉瓣最多，为83.2％，
【下载地址】
本文导航：
心脏瓣膜疾病／病因学,综述文献
上一篇：暂无』堑――――ｊ型查；兰∑堡垒型生型！！！竺！！型；?讲；座?；病因学研究的循证医学评价；刘金来钱孝贤；（中山大学附属第三医院；【摘要ｌ；病因学研究是寻找疾病的病因或治疗措施的副作用、各；生发展的影响；关键词医学研究；病因；评价；循证医学中图分类号；Ｒ３６３．１；文献标识码；文章编号１６７１―５１４４（２００２）０４―０２；Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆａｒｔｉｃｌ
』堑――――ｊ型查；兰∑堡垒型生型！！！竺！！型型垫！竺：型型二堡
病因学研究的循证医学评价
刘金来钱孝贤
（中山大学附属第三医院。血管内科，广州５１０６３０）
病因学研究是寻找疾病的病因或治疗措施的副作用、各种病因因素的相互关系以及它们对疾病发
生发展的影响。对病因学研究应该按照循证医学有关病因学文献评价原则，进行病因学研究的真实性、临床重要性和实用性评价。
关键词医学研究；病因；评价；循证医学中图分类号
Ｒ３６３．１
文献标识码
文章编号１６７１―５１４４（２００２）０４―０２３０―０３
Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆａｒｔｉｃｌｅｓ
ｓｔｕｄｙｂｙｅｖｉｄｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄｍｅｄｉｃｉｎｅｍｅｔｈｏｄｓ
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｔｈｅ
Ｊｉｎｌａｉ，ＱｉａｎＸｉａｏｘｉａｎ
ＴｈｉｒｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｕｎ
Ｙａｔ－ｓｅｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ５１０６３０，Ｐ尼Ｃｈｉｎａ
［ＡｂｓｔｒａｃｔＪ
Ｅｔｉｏｌｏｇｙ
ｅｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｓｏｎ
ｌｏｏｋｉｎｇｆｏｒｔｈｅｃａｕ∞８ｏｆｄｉ∞ａ∞ｏｒｔｈｅＢｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｒａｐｙ．ｔｈｅｍｌａｔｉｏｎ
ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ
ａｍｏｎｇｄｉｆｆｅｒｅｎｔｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌｆａｃｔｏｒｓ，ｗｈｉｃｈａｆｆｅｃｔｔｈｅ
ａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｈｅｄｉｓｅａｓｅ，Ｔｈｅ
ｔｅｒｍｓ
ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆ
ａｒｔｉｃｌｅ
ｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｓｈｏｕｌｄｂｅｂａｓｅｄ
０１１ａｎ
ａｒｔｉｃｌｅ
ｏｆｅｖｉｄｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｔｈｅｖａｌｉｄｉｔｙ．ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅａｎｄａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙａｂｏｕｔｒｅｓｅａｒｃｈ
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ
ｍｅｄｉｅＭ
ｅｔｉｏｌｏｇｙｓｈｏｔｄｄｂｅ目ｓｓｅｓｓｅｄ．
ｒｅｓｅａｒｃｈ；ｅｔｉｏｌｏｇｉｅａｌｆａｃｔｏｒｓ；ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ；ｅｖｉｄｅｎｏｅ．ｂａａｅｄｍｅｄｉｃｉｎｅ
病因学研究是寻找疾病的病因或治疗措施的副作用、各种病因因素的相互关系以及它们对疾病发生发展的影响。病因学研究是临床上诊断、预防和治疗疾病的基础，因此具有重要的临床意义。传染病是单因性疾病，而许多慢性非传染病是多因性疾病，如动脉粥样硬化是由多重危险因素（高血压、高血脂、糖尿病、吸烟和肥胖等）综合作用所致。危险因素是指那些受其暴露后患病危险性增加的因素。危险因素与病因之间没有必然的因果关系，它存在一个概率，同时多种危险因素具有相互作用。ｌ临床医生经常需要考虑一些危险因素对患者的影响，例如吸烟或高胆固醇血症是否增加患冠心病的危险？高盐饮食是否增加患高血压的危险？要回答这些问题，就需要进行病因学研究和在病因学研究中寻找证据。一篇病因学研究文献是否可以作为可
靠证据应用于临床实践，首先对该文献按照病因学研究文献评价原则进行评价，判断其设计是否严谨，有无偏倚，结论是否可信，判断预后研究结果的真实性（ｖａｌｉｄｉｔｙ）；其次，在对文献结论的真实性感到满意后，应对其临床重要性进行评价；再者，如所得结论既有真实性，又有临床重要意义，则评价它的临床实用性（ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ），看是否适用于自己的临床病人…。
１．１１．１．１
研究的结果是否真实…――真实性评价
是否采用了论证强度高的研究设计方法？病因学研究的方法通常为随机对照试验、队列
研究、病例对照研究、成组病例分析和病例报告，不同的设计方法其论证强度不同。
１）随机对照试验（ＲＣＴ）：通过随机化分组的方法将研究对象分配至接受假定的有害因素的“试验组”和不接受该因素的“对照组”，然后前瞻性随访这
作者简介：刘垒来（１９５８一），男，江西人，硕士，副教授，主
要研究冠心病度超声心动图。
万方数据　
型垒壅：篁：塑垦兰竺至塑堡些堕兰堡尘
些病人，比较所发生不良结果的差别。ＲＣＴ的最大优点是，通过随机化，各研究组在已知的和未知的混杂因素上分布十分相似，试验组和对照组的可比性最好”１。ＲＣＴ很少被用于研究可能有害的暴露因素，因为其可行性较差。如果一项设计完美的ＲＣＴ能证实某一因素与不良结果之间有重要的关系，则临床医师对结果会更加相信。例如，心律失常抑制试验
（ｃａｒｄｉａｃａｒｒｈｙｔｈｍｉａ
ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｔｒｉａｌ，ＣＡＳＴ）”１是一
个随机化、安慰剂对照的国际性多中心临床试验，目的是验证心肌梗死后长期用抗心律失常药物治疗，是否降低心肌梗死后患者的病死率。试验随机化分为治疗组和安慰剂对照组。但结果却出人意料地显示：ＣＡＳＴ―Ｉ试验药物（英卡胺、氟卡胺）治疗组的心律失常病死率、非心律失常病死率和总病死率均高于安慰剂对照组；ＣＡＳＴ－ＩＩ试验药物（莫雷西嗪）治疗组最初２周的治疗也有害处。该试验的严密设计及严格随机化，使这一结果的可靠性勿庸置疑，因而惊动了医学界。ＣＡＳＴ试验结果证明：心肌梗死后用抗心律失常药物治疗，可减少猝死率，改善存活率的假设是错误的。对心肌梗死存活者的无症状或轻微症状性室性早搏，用Ｉ类抗心律失常药治疗不仅未被证明有益，用Ｉｃ类抗心律失常药恩卡尼、氟卡尼和莫雷西嗪还会增加死亡。因而，经验性抗心律失常药物治疗是不合适的。这一试验结果戏剧性地改变了临床医师对心肌梗死后复杂室性早搏治疗的态度和措施，是“心律失常治疗的分水岭”。
２）队列研究：在前瞻性研究中，如果无法对研究对象进行随机分组（由于缺乏可行性，或者不符合伦理学原则），研究者则可采用队列研究，即研究者首先将被观察的人群按其是否接触某一危险因素，分为暴露组和非暴露组病人，然后对他们进行前瞻性研究，监测结果的发生。队列研究结果的论证强度仅次于ＲＣＴ，但其可行性较好。
当不良结果的发生率较低时，采用队列研究也比较合适。例如在非类固醇抗炎药（ＮＳＡＩＤ）的使用者中，临床上显著的上消化道出血的发生率约为１．５次／１０００暴露人年，而未服ＮＳＡＩＤ者发生率为１．０次／１０００暴露人年。如进行一项ＲＣＴ来研究这一作用将需要６０００个人年的暴露才能达到有９５％的可能发现治疗组病人中至少有１例严重的上消化道出血的增加；而要有足够的把握度来检验ＮＳＡＩＤ能增加出血这一假说，则需要大得多的样本量（每组约７５０００暴露人年）。这样～项ＲＣＴ将无法实施，但采用队列研究（尤其当资料来自一个较大的管理数
方数据据库时）则可以做到。
由于队列研究中的研究对象是经过自我选择（或由医师选择）而进人暴露组的，因此他们在所研究结果的其他重要影响因素方面不会完全相同。因此，研究者应当列出暴露组和非暴露组病人的特点，或者证明两组对象具有可比性，或者采用统计学方法对存在的差别进行校正。在ＮＳＡＩＤ暴露与上消化道出血危险增加的联系中，年龄与暴露和消化道出血均有关联，因而被称为可能的“混杂因素”。换言之，由于老年人服用ＮＳＡＩＤ更多，因此难以说明消化道出血的增加是由于老龄所致，抑或ＮＳＡＩＤ暴露所致。如果这一混杂因素在暴露组和非暴露组分布不一致，研究者就必须用统计学方法来校正这种不平衡。
即使研究者已经证明暴露组和非暴露组研究对象可能的混杂因素具有可比性，或采用统计学对２组混杂因素的不均衡进行了校正，２组结果的差别仍然可能是由于研究者未知的或未测定的预后因素在２组间有明显的分布不均衡所致。例如，可能是由于所患的疾病需要服用ＮＳＡＩＤ，而该病又能使消化道出血的危险增加，所以消化道出血并不是服用ＮＳＡＩＤ的后果。
３）病例对照研究：是一种回顾性对照研究方法。首先收集已经发生所要研究的结果（如某种疾病或死亡）的那些病例作为病例组，然后选择未发生这类结果的人作为对照组【对照组应当在已知对结果发生有影响的其他非研究因素（如年龄、性别、合并用药）的分布上与病例组相仿１。研究者继而回顾性地比较２组对象既往对所研究因素的暴露频率。该方法适用于少见病、不良结果事件的发生率低或事件发生所需的时间长的疾病，时间短，省钱省力，对病人无害。例如要确定孕妇摄人雌二醇与其女儿发生阴道腺癌之间是否存在联系。研究者可采用队列研究来检验这一因果关系，但研究完成至少需要２０年时间，而且这种疾病也比较少见，研究所需的病例数需数万侧。但是如果采用病例对照研究，研究者则确定２组青年女性作为研究对象：已有阴道腺癌为病例组，共８例；无腺癌者为对照组，共３２例。然后回顾性询问２组的雌二醇暴露率。研究者必须确认２组研究对象在其他重要的危险因素（如宫内Ｘ线暴露）的分布上保持均衡，或对不均衡进行校正。研究结果发现宫内雌二醇暴露与阴道腺癌之间有很强的联系（Ｐ＜０．００００１），无需在２０年后就可得出结论。
―三墼――一
型垒鲞：量：堑垦兰堕壅箜堕堡垦兰篓丝
如同队列研究一样，病例对照研究也容易受到
未识别的混杂因素的影响，因此所得结果的论证强
４）成组病例分析和病例报告：成组病例分析和病例报告不设立任何比较组，因而不符合本条标准。虽然描述性研究偶尔能证实那些需要立即改变医师行为的非常显著的发现（如沙利度胺与新生儿缺陷），但如果根据对这种论证强度低的研究结果作出决策，很可能会发生不希望出现的后果。一般来说，临床医师不应根据病例报告来得出因果关系的结论，但可以由此产生问题向药政部门和临床研究人员提出，以便进一步的研究。
总之，对涉及临床治疗的问题，应寻找ＲＣＴ的文章来解决是否存在有害作用。但有时不能找到这类方法的文章，则也可使用论证强度低于ＲＣＴ的文章。但无论是何种设计，在对有害作用作出有较高论证强度的推论前，必须寻找合适的对照人群。
１．１．２
试验组和对照组的结果与暴露是否都采用
相同的测定方法？是否采用了盲法？
在病例对照研究中，暴露的确定是一个关键问题。例如白血病患者在被问及既往放射线的暴露史时，往往比无白血病的对照组患者更容易回忆得起，或者由于他们回忆的主动性更强（回忆偏倚），或者由于调查者在询问时更为仔细（调查者偏倚）。应当注意，研究者是否采用了盲法来减少这些偏倚。如果观察者和受试者都不知道研究假设，不知道分组的情况。盲法记录观察结果，就能避免上述偏倚所造成的影响。增加结果的真实性。
１．１．３
随访是否足够长而且完整？
有关结果测量的另外一个问题是，ＲＣＴ和队列研究都需要有足够长的随访时间。失访会影响研究结果的真实性，因为失访者的结局可能会与得到随访者的结果大不相同。所需要的随访期越长，随访不完整的可能性越大。一般来说，失访率不超过１０％．一旦超过２０％，则结果的真实性较差。１．２次要标准
１．２．１
因果关系在时间顺序上是否正确？
在评价某一病因学研究时，应确定是否暴露在前，结果在后？例如抗抑郁药ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ是否会增加自杀倾向。应确定自杀的念头是产生于服药后，还是因为患者由于已经呈现了临床情况恶化而服用此药？对有关临床试验进行的一项Ｍｅｔａ分析未能确定两者关系。
因果关系的时间顺序的确定必须依赖于前瞻性
方数据研究，而其它研究方法都不能确定。
１．２．２
有无剂量一效应关系？
如果随着有害因素的暴露量或暴露时间的增加，不良结果的发生也增加，可以更加有把握地将不良结果归因于该有害因素。如研究每Ｅｌ吸烟支数与肺癌的关系，可按每日吸烟支数将人群分组，进行队列分析。结果发现吸烟者死于肺癌的危险与吸烟量呈量效关系：每天吸烟１―１４支、１５―２４支和２５支以上者的肺癌死亡危险分别比不吸烟者增加５０％、１３２％和２２０％Ｉｌ】。
研究的结果是什么【１１――临床重要性评
暴露变量和结果变量的联系强度如何相对危险度（ｒｅｌａｔｉｖｅｒｉｓｋ，ＲＲ）是表示暴露因素
与不良结果之间相关性的最常用方法。ＲＲ是将暴露组不良事件的危险度（发生率）除以非暴露组不良事件的发生率。ＲＲ＞１表示暴露组不良事件的危险性增加，＜１表示减少。如在一项评定男性退伍军人非心脏手术后住院病死率的队列研究中，２８９例有高血压史者中死亡２３侧，１８５例无高血压史者中３例死亡。因此，高血压男性死亡的ＲＲ为４．９。其意义是高血压患者死亡的危险是正常血压者的５倍左右。
因为病例对照研究中的病例和对照者的数量（以及由此而产生的发生不良结果者所占的比例）是由研究者选定的，因此，病例对照研究不应使用ＲＲ，而应采用比数比（ｏｄｄｓｒａｔｉｏ，ＯＲ）：病例组比数除以对照组比数。表１中所列为计算ＲＲ和ＯＲ的２×２表。
表１暴露组和非暴露组病人的ＲＲ和ＯＲ计算
ＲＲ＝［口／（口＋ｂ）１／【ｃ／（ｃ＋ｄ）］ＯＲ＝（ｎ／ｃ）／（６／ｄ）
当所研究的病例来自不良结果发生率很低的患病人群时，ＯＲ与ＲＲ将十分接近。如果同时考虑研究设计和因果关系的强度，当研究设计的论证强度很高（如ＲＣＴ）时，则危险度较小的增加代表着真正的有害作用。而当研究设计的论证强度较低时（如队列研究或病例对照研究），则需要有较大幅度的增加才可信，因为幅度较小的增加可能是由于研究设
刘金来．等病因学研究的循证医学评价２３３
计上的缺陷所致。较大的ＲＲ或ＯＲ表示因果之间有较强的联系，这种联系由混杂或偏倚所致的可能性较小。通常认为ＲＲ＞３，ＯＲ＞４才有意义；同时应注意混杂因素的影响，如果调整混杂因素后，ＲＲ或ＯＲ值不变或反而增加，则结果可信”Ｉ。
对有害作用危险性估计的精确度如何除评价因果关系的强度外，还需评价其精确度，
就是计算ＲＲ或ＯＲ的９５％的可信区间（９５％ＣＩ）。在一项研究中，研究者已经显示暴露因素和不良结果之间的联系（“阳性”结果），所估计的ＲＲ的下限可提供对联系强度的最低估计。反之，如果在一项研究中，研究者未能证实暴露因素和不良结果之间的联系（“阴性”结果），所估计的ＲＲ的上限则说明，尽管这项研究未能显示两者的联系在统计学上具有显著性，但所研究的因素仍然可能有多大的有害作用。
危险性的大小如何
ＲＲ或ＯＲ并未告诉我们有害作用发生的频度，
仅仅说明，与非暴露组相比，暴露组发生不良结果的危险会增加或减小。因此，可用另外一种指标来判断其临床重要性。ＮＮＨ（ｎｕｍｂｅｒｎｅｅｄ
Ｉｌａｍ）是指导
致１次不良结果所暴露于有害因素的病例数。ＮＮＨ
为绝对危险度增加（ａｂｓｏｌｕｔｅ
ｉｎｃｒｅａｓｅ，ＡＲＩ）的倒
数。例如ＣＡＳＴ试验”１中，安慰剂组和恩卡尼／氟卡尼治疗组１０个月随访期内病死率分别为３．０％和７．７％，绝对危险增加４．７％，ＮＮＨ＝１／４．７％＝２１，即给２１例病人用恩卡尼或氟卡尼治疗１年，将导致１例病人的死亡。这与ＮＳＡＩＤ与消化道出血的关系正相反：在２０００例非暴露组患者中，每年有２例发生消化道出血；在２０００例服用ＮＳＡＩＤ的患者中，每年有３例消化道出血，因此其ＮＮＨ为２０００，即如果我们给２０００倒病人用ＮＳＡＩＤ治疗１年，预期会导致１次消化道出血。
研究结果是否有助于我的病人…――临
床实用性评价
如果研究的证据具有良好的真实性，而且又有
临床重要意义，就要对其临床实用性进行评价。
方数据３．１
研究的病人是否相似于我的病人
如果能够确定研究的结果是可信的，就应判断
能否将该研究结果外推至自己所诊治的病人。我的病人是否与研究中所研究的病人具有相似的病情、年龄、种族，以及其他重要的因素？如果相似，则研究结果适用于我的临床病人。
我的病人是否应当中止暴露因素
在确定暴露因素的有害作用之后，要进一步作
出临床决策时，至少需要考虑以下３方面的问题：一是该研究的论证强度如何；二是继续让患者暴露于该因素的危险性有多大；第三是减少或中止暴鼹的不利后果是什么。
如果暴露因素产生有害作用的可能性和程度都很大，作出临床决策很简单。ＣＡＳＴ试验中恩卡尼或氟卡尼增加死亡的证据来自ＲＣＴ，因此结果可信。由于仅仅治疗２１例患者就会导致１例死亡，因此该试验的结果一公布，临床医师无疑会对心肌梗死后患者停止使用Ｉｃ类抗心律失常药物。
如果有其他可行的方法来避免不良结果的产生，则作出临床决策也比较容易。例如，服用Ｂ受体阻滞剂治疗高血压可以导致哮喘或慢阻肺病人气道阻力增加而致呼吸困难，就可换用其他类型的抗高血压药物。
有些效果良好的药物，同时也可能有严重副作用，临床医生在作出临床决策时，要坚持利大于弊的原则，同时应充分考虑病人的意见。
【１】ＬｅｖｌｎｅＭ，Ｗａｌｔｅｒ
Ｓ．Ｌｅｅ
ａ１．Ｆｏｒ
ｔｈｅｅｖｉｄｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄ
ｍｅｄｉｃｉｎｅ
Ｗｏｒｋｉｎｇｔｏ…ｎ
Ｇｒｏｕｐ．Ｕｓｅｒｓ’ｇｕｉｄｅｓ
ｔｈｅｍｅｄｉｃａｌｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ
ａｒｔｉｃｌｅａｂｏｕｔ
ｈａｒｍ【Ｊ】．ＪＡＭＡ，１９９４，２７１：
１６１５一１６１９
１２】吴一龙，杨学宁循证医学与临床研究Ｉ】】循证医学，２００１，１
（１）：１―４
【３１ＡｋｈｌａｒＭ，ＢｒｅｉｔｈａｒｄｔＣ．Ｃ叮ｎｍ
ａｌＣＡＳＴａｎｄ
ｂｅｙｏｎｄ：
ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆ
ｔｈｅＣａｒｄｉａｃＡｒｒｈｙｔｈｍｉａ
Ｓｕｐｐ”ｓｓｉｏｎ
Ｔｒｉａｌ
Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１９９０．８１：１１２３―１１２７
【４】魏强疾困学及其危险因素研究证据的严格评价【Ｍ】／／王家良主编．循证医学．北京：人民卫生出版社．２００１：５４―６１
三亿文库包含各类专业文献、外语学习资料、高等教育、行业资料、生活休闲娱乐、文学作品欣赏、32病因学研究的循证医学评价_图文等内容。　
　循证医学试题及答案_从业资格考试_资格考试/认证_教育专区。循证医学试题及答案...7、简述病因危险因素分析与评价对循证诊治的重要性 答:(病因学研究对医疗决策... 　临床研究资料进行二次分析评价,即撰写系统评价,为 循证医学实践者提供最佳研究...循征医学的内容十分丰富,目前 研究的领域涵盖着病因学、诊断试验、治疗性临床... 　(2) 循证医学评价 (Evidence Base Medicine R EBMR)(3)评价与传播...关病因、诊断、预防、治疗和预后等试验研究所获 得的第一手数据,进行统计学... 　暂无评价|0人阅读|0次下载|举报文档循证医学复习 1 随机对照试验 randomized controlled...是由因到果的研究,可用于病因学研究, 无因果关联及关联大小的一种观察性... 　暂无评价|0人阅读|0次下载|举报文档第二章 外科科学研究和外科学与循证医学_...外科科学研究 外科科学研究的目的在于不断改进诊断治疗方法和阐述病因, 以达到不... 　应正确评价和使用循证医... 3页 1下载券 询证医学系统评价 6页 1下载券询...询证医学病因学研究证据评价的实践报告真实性 1. 使用队列研究(cohort studies)... 　暂无评价|0人阅读|0次下载|举报文档循证医学临床分析_工作总结/汇报_总结/汇报...学相关的有关临床诊断、预后、治疗、病因学、 ”理质量及卫生经济方面研究的文... 　第五章 循证医学用证的个体化原则在临床及基础医学研究的成果,经过严格的评价(...如像病因学、病理学、诊断、预防、 预后、康复等等方面,应用于循证医学实践的... 　简述循证医学的概念及实施循证医学的基本步骤 循证医学是有意识地,明确地,审慎...简述评价病因学和不良反应研究结果真实性的原则 病因学或不良反应研究是否采用了...儿童噬血细胞综合征的临床及病因学研究--《广州医科大学》2014年硕士论文
儿童噬血细胞综合征的临床及病因学研究
【摘要】：第一部分
90例儿童噬血细胞综合征临床研究
总结分析儿童HLH的临床表现、实验室检查特征及治疗、疗效、转归等，为修订HLH的诊治方案提供临床研究资料。
回顾性分析2008年12月至2014年4月在我院住院，符合“HLH-2004”诊断标准的90例HLH患儿的临床资料，总结其临床表现、实验室检查特征及治疗、疗效、转归等，观察其临床特征及其与病因、病情和预后的关系。
1．临床观察包括：①一般资料：年龄、性别；②家族史；③症状：有无发热，热峰，热程，有无伴随其他临床表现；④体格检查：肝脾大小、浅表淋巴结大小、皮肤黏膜情况（有无黄染、皮疹等）；⑤实验室检查：血常规、凝血功能、肝功能、血清铁蛋白、甘油三酯、骨髓细胞涂片、NK细胞绝对计数及比例。
2．治疗方案参考国际组织细胞协会“噬血细胞综合征2004指南”（以下简称“HLH-2004”），以环孢素A（CSA）、地塞米松（DEX）和依托泊苷（VP-16）联合化疗，分为初始治疗及维持治疗两个阶段，疗程共24周。对于合并多器官功能障碍综合征（MODS）的危重或极危重患儿，进行血浆置换治疗后再予化疗。
3．评估方法根据“HLH-2004”方案中的疗效评估标准，分为临床反应(CR)、疾病缓解(NAD)、疾病活动(AD)和疾病再活动(RD)。
4．统计分析应用SPSS17.0统计学软件进行统计学分析，当样本量＞50时采用Kolmogorov-Smirnov检验进行正态性分析，p值＞0.1表示符合正态分布。采用Levene检验对数据进行方差齐性分析， p值＞0.1表示方差齐。当符合正态分布且方差齐性时选用t检验；当不符合正态分布且方差不齐时选用Mann-Whitney秩和检验。
1．90例HLH患儿中，男50例（55.56%），女40例（44.44%）；初诊年龄0.22~13.10岁，中位年龄1.89岁，78.89%的病例集中在1~5岁年龄段。
2．90例HLH患儿确诊时，主要的临床表现为发热（100.00%）、肝大（98.89%）、脾大（84.44%），其余临床表现依次为浅表淋巴结肿大（62.22%）、呼吸系统症状（41.11%）、黄疸（35.56%）、皮疹（23.33%）、消化系统症状（13.33%）和中枢神经系统症状（5.56%）。
3．90例HLH患儿确诊时，主要的实验室检查结果依次为SF升高≥500μg/L（100.00%），外周血两系或以上血细胞减少（96.67%），骨髓发现噬血细胞现象（87.78%），TG升高≥3.0mmol/L（76.67%），FIB降低≤1.5g/L（54.44%）。此外，NK细胞绝对计数及比例均降低者83.08%（54/65），仅NK细胞绝对计数降低及仅NK细胞比例降低者均为7.69%（5/65及5/65）。
4．90例HLH患儿治疗情况如下：48例（53.33%）接受化疗，其中1例因经济原因仅使用地塞米松化疗，2例因家庭原因仅使用地塞米松及环孢素化疗，余45例确诊后使用“HLH-2004”方案化疗；24例（26.67%）因病情需要行血浆置换治疗；6例（6.67%）仅予抗感染及对症支持治疗；12例（13.33%）因经济原因放弃治疗。
5．转归：本组90例患儿中，NAD56例，AD2例，RD5例，死亡13例，放弃治疗及失访19例。90例总的NAD率为62.22%，确诊后即予“HLH-2004”治疗的患者，NAD率为93.33%；血浆置换后化疗的患者，NAD率为66.67%；血浆置换后不化疗的患者，NAD率为22.22%；值得注意的是，2例因家庭原因诊断后仅使用地塞米松及环孢素A治疗8周，时评估达NAD，目前分别处于持续NAD状态20周及29周。
1．本组90例HLH患儿中，出现频率排前三位的临床表现是发热、肝脾淋巴结肿大及呼吸系统症状，实验室检查则是血清铁蛋白升高、外周血两系或以上减少和骨髓发现噬血现象。
2．在诊断HLH时，NK细胞绝对计数及比例不能取代NK细胞活性。
3．总疗程24周的化疗方案可使儿童HLH的NAD率达93.33%，值得进一步研究。
4．血浆置换后化疗的NAD率为66.67%，提示血浆置换对于重症HLH具有积极的治疗价值。
90例儿童噬血细胞综合征的病因学探讨
通过对90例HLH患儿的病因进行系统、全面的总结、分析，结合患儿临床特征、治疗反应、转归等，初步探讨pHLH基因检测及其临床意义；对HLH患儿的病原学分布特点进行总结，以期为临床判断儿童HLH的治疗反应、预后提供一定的指导。
包括pHLH相关基因PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、SH2D1A、XIAP、LYST、RAB27A、AP3B1的测序结果分析；病原学分布特点分析；自身免疫病相关指标分析；肿瘤学相关指标分析；遗传代谢病相关指标分析。
1．pHLH相关基因检测定性PCR扩增PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、SH2D1A、XIAP、LYST、RAB27A、AP3B1基因，并对各基因扩增产物进行测序，分析其是否存在突变、缺失或插入等。
2．病原学检测采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测EBV病毒抗体（EBVCA-IgM、EBVCA-IgG、EBVEA-IgG、EBVNA-IgG），以及风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒和副流感病毒的IgM抗体，嗜肺军团菌1型IgM抗体，弓形虫IgM抗体。采用荧光定量PCR检测血浆中EBV-DNA负荷量。所有患儿均常规检测结核抗体IgG并进行结核菌素试验；采用微生物培养及药敏试验对血液、骨髓液、痰液等标本进行细菌培养及药敏试验。采用间接免疫荧光法同时检测肺炎支原体、Q热立克次体和肺炎衣原体的IgM抗体。
3．肿瘤学相关检查包括胸部、腹部、骨骼和/或头颅影像学检查排除占位性病变；血、尿β2微球蛋白、癌胚抗原、甲胎蛋白、癌抗原-125、癌抗原-199等肿瘤标志物检测；骨髓细胞形态检查排除肿瘤细胞浸润。
4．自身免疫性疾病相关检查采用ELISA方法检测免疫球蛋白IgG、IgE、IgM、IgA；自身抗体（抗核抗体、抗nRNP抗体、抗Smith抗体、干燥综合症-A抗体、干燥综合症-B抗体、抗Scl-70、抗Jo-1、抗着丝点抗体、抗双链DNA抗体、抗核小体抗体、抗组蛋白抗体、抗核糖体P蛋白抗体等12项）；血管炎抗体（核周型ANCA、胞浆型ANCA、髓过氧化物酶抗体、蛋白酶3抗体等4项）；类风湿因子IgG。
5．遗传代谢病相关检查采用气相色谱-质谱联用（GS-MS）方法检测血浆氨基酸谱及尿有机酸；采用串联质谱法检测血酰基肉碱；采用免疫透射比浊法检测铜蓝蛋白。
1．本研究对20例HLH患儿进行了pHLH相关基因检测，基因突变总的检出率为100%，各基因突变检出率由高到低依次为PRF1及STXBP（2均为90%）、UNC13D（60%）、AP3B1（55%）、XIAP（40%）、SH2D1A（20%）、RAB27A（15%）、STX11及LYST（均为10%）。
2．本研究共检出85种基因突变，其中6种目前文献尚未见报道，分别为UNC13D基因错义突变c.1831GA；STXBP2基因错义突变c.593CT及c.613GA；LYST基因错义突变c.5290GA；AP3B1基因错义突变c.362CT；RAB27A基因错义突变c.35TC。
3．本组病例中，病原类型按检出率高低排序为：EBV-IgM阳性率64.44%（58/90）、细菌培养阳性率20.51%（16/78）、CMV-IgM阳性率19.77%（17/90）、肺炎支原体IgM阳性率16.47%（14/85）、单纯疱疹病毒IgM阳性率9.30%（8/86）。
1．存在c.1232GA、c.368AG突变的患儿，其病情重，进展快，死亡率高；存在c.1033CT、c.613GA突变的患儿，治疗早期的反应较差。
2．EBV感染是儿童HLH最常见的触发因素。EBV-HLH病情较重，死亡率较高，预后较差，且预后与EBV DNA负荷量相关。
3．在重症/死亡病例中，2例pHLH相关基因突变与EBV感染共存，两者在病情发生、发展过程中的主次关系、因果关系有待进一步研究。
【关键词】：
【学位授予单位】：广州医科大学【学位级别】：硕士【学位授予年份】：2014【分类号】：R725.5【目录】：
英文缩略词表4-6中文摘要6-10Abstract10-16前言16-18第一部分 90 例儿童噬血细胞综合征临床研究18-38 引言18 病例和方法18-24 结果24-31 讨论31-37 小结37-38第二部分 90 例儿童噬血细胞综合征的病因学探讨38-57 引言38 病例和方法38-40 结果40-47 讨论47-56 小结56-57参考文献57-62附录：综述62-73 参考文献69-73致谢73
欢迎：、、)
支持CAJ、PDF文件格式
【参考文献】
中国期刊全文数据库
陆国平;张灵恩;;[J];临床儿科杂志;2006年04期
陈植;袁林;张桂菊;沈颖;;[J];临床儿科杂志;2010年01期
黄道连;鞠文东;袁春雷;李梅;;[J];中国小儿血液与肿瘤杂志;2009年01期
【共引文献】
中国期刊全文数据库
范璟;张耀东;谭利娜;胡群;刘双又;刘爱国;王冠玲;孙燕;熊昊;;[J];重庆医学;2011年29期
李爱丽;;[J];临床医学;2009年08期
徐支南;唐海平;张小蓉;;[J];重庆医学;2012年24期
周吉华;陆国平;陆铸今;;[J];儿科药学杂志;2013年06期
王秀平;;[J];长治医学院学报;2013年03期
王瑜敏;陈洁;王晓慧;;[J];临床儿科杂志;2006年11期
熊驰宇;瞿泽祥;李正云;;[J];泸州医学院学报;2009年02期
戴梦玲;陈玉冲;;[J];现代实用医学;2011年12期
眭维国;刘富华;欧明林;薛雯;吴润强;郭丽;戴勇;;[J];转化医学杂志;2014年06期
李蕙;周敏;徐鸣;李丹;蒋永梅;史宏;;[J];四川医学;2011年05期
中国硕士学位论文全文数据库
孙智千;[D];泸州医学院;2007年
牛明华;[D];广州中医药大学;2008年
孙科;[D];山东中医药大学;2013年
占珠琴;[D];福建医科大学;2014年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库
黄道连;黄文强;鞠文东;;[J];江西医学检验;2006年02期
,周春菊;[J];临床儿科杂志;2003年09期
刘玉玲,付四毛;[J];临床儿科杂志;2004年03期
葛伟;孙若鹏;;[J];临床儿科杂志;2007年10期
姜涛;张颖;胡志林;王福成;孙翠霞;张建荣;曲波;易力;曲晔;;[J];内科急危重症杂志;2008年05期
傅芳婷;张凌;卞维静;焦劲松;;[J];中国血液净化;2006年02期
张春华;王世相;;[J];中国血液净化;2006年02期
刘沧桑;梁艳冰;李志坚;许元文;;[J];中国血液净化;2007年06期
刘玉玲,付四毛;[J];中华儿科杂志;2004年05期
【相似文献】
中国期刊全文数据库
石建莉,顾婷婷,周臻会;[J];山东医药;2003年10期
李强;[J];实用儿科临床杂志;2003年01期
王友军;[J];实用儿科临床杂志;2003年03期
李亚彬;[J];新医学;2003年01期
王昕昕;[J];中国当代儿科杂志;2003年02期
任立红,冯玉芝,胡孟瑛;[J];哈尔滨医科大学学报;2003年05期
陆进明,何合胜;[J];皖南医学院学报;2003年02期
范学英,池澈;[J];中国小儿血液;2003年01期
张广舫,宿秀英,马玉红;[J];中国小儿血液;2003年01期
方代华,王洪青,季强;[J];中国小儿血液;2003年05期
中国重要会议论文全文数据库
王旖旎;王昭;王晶石;田莉萍;陈皙;;[A];第12届全国实验血液学会议论文摘要[C];2009年
王昭;王旖旎;吴林;岑溪南;李渤涛;宁丰;段学章;李娟;;[A];第12届全国实验血液学会议论文摘要[C];2009年
程艳丽;郝国平;王晓欢;常虹;王丽;;[A];第十一届山西省血液病学术年会暨国家级及山西省继续医学教育学习班资料汇编[C];2010年
罗春芳;徐晓军;汤永民;沈红强;钱柏芹;;[A];2007年浙江省儿科学、小儿外科学学术年会论文汇编[C];2007年
曹兆华;;[A];中国医院协会病案管理专业委员会第16届学术会议论文集[C];2007年
王晶石;王昭;杨凌志;吴林;;[A];第12届全国实验血液学会议论文摘要[C];2009年
卓惠珍;方春;;[A];首届《中华护理杂志》论文写作知识专题讲座暨研讨会论文汇编[C];2001年
张爱珍;梁应蕊;吕军;代丽;;[A];中华医学会第八次全国血液学学术会议论文汇编[C];2004年
黄道连;黄文强;鞠文东;;[A];第四届全国临床检验学术会议论文汇编[C];2006年
张琼;;[A];第十一届全国红细胞疾病学术会议暨学习班论文汇编[C];2007年
中国重要报纸全文数据库
陈步伟;[N];江苏科技报;2009年
冯瑶　记者
杨丽佳;[N];健康报;2010年
李湘民;[N];大众卫生报;2002年
中国硕士学位论文全文数据库
王文英;[D];兰州大学;2012年
卢礼兰;[D];广西医科大学;2012年
夏琦;[D];浙江大学;2006年
胡科跃;[D];浙江大学;2013年
许英君;[D];郑州大学;2013年
张家奎;[D];安徽医科大学;2013年
李新叶;[D];广西医科大学;2014年
雷玉娇;[D];广州医科大学;2014年
&快捷付款方式
&订购知网充值卡
400-819-9993
《中国学术期刊（光盘版）》电子杂志社有限公司
同方知网数字出版技术股份有限公司
地址：北京清华大学 84-48信箱 大众知识服务
出版物经营许可证 新出发京批字第直0595号
订购热线：400-819-82499
服务热线：010--
在线咨询：
传真：010-
京公网安备75号