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对溶出度试验的深度-引申至“仿制药质量一致性评价技术手段—谢沐风201604案例.ppt 156页
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只有溶出度/释放度才是从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度密切相关：优质药品，可在任何体内环境下（即pH值宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。（我国药品问题恰在这里）(1)体外药学一致（主要指多条溶出曲线一致、也是研发第1步）(2)体内生物利用度一致（即BE试验成功、也是研发第2步）(3)临床疗效一致（获得医生和患者的广泛认可）业内部分现状-1（从“全局产业链”的高度分析）1.部分仿制药品的临床疗效不如原研药★某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远、价格也相差悬殊！★为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后都会有不同疗效。具体表现为：已上市的国产仿制药中部分口服固体制剂对于部分患者属“安全无效”和“安全不怎么有效”范畴。日，国务院下发了“关于印发国家药品安全｀十二五‘规划的通知”。其中最受瞩目的就是将开展“仿制药一致性评价”工作。（摘录原文）业内部分现状-2（从“全局产业链”的高度分析）制订溶出度试验质量标准的顶层设计路线图来氟米特片★标准就是生产力★“国家药品评价性抽验工作”简介（2008年起）●背景按目前质量标准检验几乎皆合格，而临床疗效却有明显差异。●目的力争通过“探索性研究”，找到我国已上市的仿制药在体外某些检测指标上与原研药的差距，从而为临床疗效差距提供佐证！（本人参与了全国药检所开展“采用体外多条溶出曲线剖析口服固体制剂内在品质”检测工作。经过6年实践，成果喜人；学以致用、深感欣悦！）近年来各药检所在评价性抽验中已发现，多数国产固体制剂的溶出曲线与参比制剂/参比曲线存在较大差异。如何合理有效地解释、评价溶出曲线已经成为评价固体口服制剂有效性的瓶颈。——摘自于2014年中国药品质量安全年会大会报告（于11月11日-12日在厦门市召开）●探索性研究结果以下五大类有难度的制剂，国内已上市仿制药体外多条溶出曲线与原研品一致的可谓“凤毛麟角”，很多皆相差甚远。该差距为体内生物利用度、为临床疗效差距提供佐证。★难溶性药物制剂★缓控释制剂★肠溶制剂★pH值依赖型制剂★治疗窗狭窄药物制剂2009年国家评价性抽验结果启示2009年国家评价性抽验结果启示2009年国家评价性抽验结果启示国家药监总局网站“十二五规划解读”（网址：http://www./WS01/CL.html）为加强药品品质监管建言献策——现今的“当务之急”——(2)另一方面解决中国的健康问题，降低医疗费用要靠仿制药，别小看仿制药，中国的药品基本大部分是仿制药，仿制药不容易，仿制里面有研究，仿制里面有创新，如果我们的仿制药能做的跟国外的药一模一样，那么我们离创新就是一步之遥。【点评】吴局长此次讲话对创新药只字未提，难道是对2008年国家大力鼓吹创新药研发的一种……(3)别小看仿制药。一个药做的好不好谁说了算？不是卖的越多这个药一定好，不一定。大家要社会公认，而且要国际公认。。【点评】■在国内销售好的药，品质不一定好（吴局长也知晓潜规则了，呵呵~~）；■我国药监局批准的药无法获得广泛认可，只能依靠发达国家药监局来帮助我们了！感谢吴局长的实事求是精神、赞一个！(4)中国的优势在哪里？我们药品是有优势的，但是药品走出国门做的还是太少，下一步鼓励大家走出去。【点评】■想脱颖而出的企业，目前的办法唯有走出去、曲线救国！■国家应对这些品种开辟快速审评通道，且应在招标定价等方面给予扶植倾斜。“做好人要有好报”！(5)走出去是很苦恼的，那是一天到晚接受检查，但是那是花钱买技术，花钱买管理，花钱买教训，我们要走得出去，国人是一定认的。做好药如何来解决低水平重复的问题，如何提高仿制药的质量问题，如何提高药品的标准。【点评】：■目前只能“崇洋媚外”■有本事的企业不要在国内“扎堆儿申报”，要进入国外高端市场，即便再苦、再累、再烦！■总之：提升仿制药质量，将质量做到与原研制剂一致，随后通过发达国家药监局的评定来证明自己！★无独有偶：日、国务院办公厅颁布了“关于完善公立医院药品集中采购工作的指导意见”。其中有这样两条：■优先考虑在欧盟、美国、日本等发达国家（地区）上市销售情况■优先采购达到国际水平的仿制药■对创新药只字未提（呵呵~）★总之：劝慰那些资金雄厚、股票上市的大企业，坚定不移地走国际化道路，将制剂出口至发达国家，随后回来“曲线救国”——拿到国家发改委的差别定价，保证让你赚得盆满钵满、乐不可支~回国后所做的主要工作：一、撰写了多篇药品质量评价文章（主要为溶出度文
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基因毒性杂质-基毒、重金属
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3秒自动关闭窗口别抠啦，主成分比杂质毒多了！—读“八成新药临床数据涉假？食药总局回应称不符合事实”一文有感
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别抠啦，主成分比杂质毒多了！—读“八成新药临床数据涉假？食药总局回应称不符合事实”一文有感
【&写作背景】&&&10月10日，本人在本号发表了“【这个可以有！仿制药杂质含量比原研药多、只要在限度内】仿制药杂质含量比原研药多、只要在限度内”一文，旨在引导众人具备“药物经济学”理念、把握好杂质控制的度。8月1日，曾在“药物一致性评价-微信公众号”上发表过另1篇类似文章“别抠杂质了，抠溶出吧！——谢沐风老师对《溶出度试验技术》一书的解读”，意欲劝慰业内将杂质过度研究的经费“花在溶出上、用在药剂中”，唯有如此才能研制和持续生产出质量匹敌于原研药的仿制药来。今日休息在家，当读到此篇报道后，再次对“临床不良反应主要是药物自身所为、还是微量杂质所为”的问题陷入思考，于是乘兴提笔，撰写系列-3，以飨众人……【&不良反应与杂质】&&&文中提及的临床数据造假，相信每位同仁都会有自己的判断，这里不做评述。但这段内容却唤醒一个我们长期忽视的概念：是药三分毒。具体如下：（经溯源、该段内容来自于去年10月的一篇文章“【仿制药大洗牌】药效差距的真相”）此段表述充分揭示出：药物自身有毒、且有时较大；所以，《药品使用说明书》中“不良反应”栏内会有数个条目，就是告诫医生和患者“主成分是把双刃剑、自身缺点不容忽视”。再来看则报道：WHO针对中国人癌症高发，于2014年底给出了9条预防建议，其中第6条是“不要长期服用可能致癌的药物”：受某些观念影响，很多中国人都有不经医嘱而自行服药的习惯，这极大地引发了用药安全性，甚至因用药不当而致癌。据调查显示，中国每年有约20万人因用药不当而致癌，可致癌的药物主要包括阿司匹林、氨基比林、氯霉素、土霉素、利血平、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、甲基睾丸酮、乙烯雌酚、苯巴比妥、异烟肼等药物。看到了吧，连主成分自身都致癌！所以，在《ICH-M4E(R1)指导原则》中早已明述：药物不良反应主要与(1)主成分和(2)患者身体机能相关、与杂质无关。本人多年前就曾被数位有经验的临床医生指教：判断药物是否有效、关键看有无副作用，因为疗效与副作用是一对“双胞胎”，没有副作用就没有疗效；文中所述的氯氮平便如此。且由于含量是100%，故主成分所引发的不良反应远大于那微量杂质。除以上2点外、不良反应还与(3)给药途径息息相关。静脉输液风险最大，但我国过去多年却作为“首选给药途径”被疯狂使用，导致现今涌现的众多问题和矛盾皆来源于此（如医患纠纷、如辅助用药等）。近期，各地纷纷出台“禁止门诊输液”的强制性规定，就是为遏制此种滥用的万般无奈之举。但令人遗憾的是、业界很多同仁认为：药物不良反应主要是杂质所为，于是在过去多年开展了大量的、甚至是走火入魔的研究，导致了舍本逐末的结果：国产药物有效性差强人意 → 医生和患者逐渐对国产药失去信心 → &原研药多年来独占鳌头 → 医保支出不断上涨、国家财政捉襟见肘 → “仿制药质量和疗效一致性评价”应运而生、以解决已上市药物的有效性问题。【&再来点评一下有效性】&&&国产仿制药的症结主要还是制剂低劣所造成的生物利用度不理想，这从溶出度质量标准的制订便可一目了然。该药物《中国药典》拟定为：转篮法/100rpm，0.1mol/L盐酸介质1000ml、30min、80%限度。氯氮平虽是水难溶性药物，但为pH值依赖型（随pH值增加、溶解度变小），具体数据如下：pH1.2介质中溶解度最大，使得一个低劣的制剂也能在30min时溶出量达80%以上，毫无区分力。经查：原研企业诺华制药申报到日本药审中心(PMDA)的材料中溶出度质量标准为：☆桨板法/50转：强度弱于转篮法/100rpm（若质疑、请试验，因“实践是检验真理的唯一标准”）；☆ 4.0 介质：溶解度较1.2介质小1倍多，溶出曲线肯定较为缓慢（≥45min达到85%），具有体内外相关性和区分力。由于《中国药典》制订的溶出度试验要求低，所以企业无需对制剂处方和工艺进行深入研究便能符合规定。与之形成鲜明对比的是：诺华制药在日本“老老实实”上报了有区分力的溶出度试验条件，盖因PMDA极为重视溶出，使得原研企业不敢瞒天过海、糊弄了事，其后的仿制药就必定萧规曹随。如此，当体内pH值较高的患者服用国产仿制药时，药物吸收就有可能出现问题，导致必然发生的不良反应症状没有呈现，结果对部分患者为无效情形。【&行业声音】&&&再来看看丁香园网友们的“肺腑之言（均是近几个月的发帖内容）”：1）做了近20年研发，感觉一直在跟着政策变化走。要时刻关注药审中心（CDE）指导原则，否则很有可能大量工作徒劳，因为看ICH远不够，因为CDE内个别老师有时要求得“比ICH还ICH”。CDE作为“裁判员”，对行业的专业导向和推动发展具有举足轻重的地位，因为没有谁能不遵守“游戏规则”生存下去，一个科学稳定的游戏规则更加重要。但是、让我们来看看近一年来大量临床批件的审核意见（均是数年前申报的品种）：☆ 关注起始物料和中间体等中的杂质研究（“公元前杂质”也不放过~）。☆ 继续优化有关物质方法（“样品太干净”了也不行，会被怀疑分析方法有问题，因为我们企业都是有“原罪”的，呵呵~~）。也不知道审评老师有没有静心看资料？无论资料做得如何，80%以上品种均无一例外地有这2条，简直成了“八股文”。更为无语的是：一个主成分24μg的口服固体制剂，仍然要重点关注基因毒性杂质！2）已经抠了10年杂质，还要抠多久？而且现在抠得比以前更严重：以前仅需研究终产品中含量大于0.1%的杂质（这完全符合ICH思路）；现在还要研究中间体中大于0.1%的杂质；更难搞的是《基因毒性杂质》和《重金属杂质》，需要LC-MS、GC-MS、ICP-MS“一拥而上”，有个品种看下来、有10多个基因毒性杂质，这要浪费多少银子啊！（听说、那些卖高精尖分析仪器的外商每天都在“趴被窝乐”、生怕别人知道，哈哈~~）3）读读“为总局CDE领导点赞：一致性评价会议直播录音及发言稿公开”这篇报道吧！在目前全行业如火如荼开展一致性评价、以解决我国已上市部分仿制药安全无效的大环境下，我们敬爱的领导依然在“大谈特谈”杂质：在一个7月份的公开会议上发言时，竟然要求企业“研究一个口服固体制剂中的60个杂质（主成分仅10~20mg）”。想必我们的裁判员已被外企和“国内特别能抠杂质的个别企业”给“洗脑”了！4）所有研究无非换来我们早已耳熟能详的3个字：未检出（0.05%以下）。即便检出、也大多在ICH制剂质控限（0.2%~1.0%）以下，不会对临床带来任何安全性问题。5）CDE、改名吧、改成“全球杂质研究中心”。再抠下去、预计未来要研究“空气中的灰”了！【&总结】&&&&本人斗胆写下和转载以上内容，绝非想标新立异、哗众取宠，仅是诚挚地寄望CDE作为行业“指挥官和裁判员”，能够在审评时理性看待杂质、客观认知不良反应；尽可能把握好审评尺度，切忌追求完美、无穷无尽；同时，也希望研发界能拥有独立思考的胆识魄力和客观清醒的专业作为。综上所述：国内药物质量提升还有相当长的一段路要走，需各方的共同努力，但首先是专业认知的趋同与一致，如此才能做到齐心协力、万众一心，就像中国男足那样。截稿时，一个令人可喜的现象扑面而来：CDE终于开始鼎故革新、励精图治，不久前招贤纳士了“前FDA-CDER临床审评组组长、资深审评员何如意博士”担任首席科学家。在此、衷心为此举点赞！并寄望何博士能和国足教练——里皮先生一起、“化腐朽为神奇”，带领CDE审评员们，在未来更加关注溶出、关注工业药剂学、关注临床有效性，从而为国产药品（还有国足）的扬眉吐气和凤凰涅槃奠定基础、开创未来。最后，引用毕局长10月19日在“2016年全国安全用药月启动仪式”上的讲话来结束本文：监管部门要严把“上市关”。药品上市的基本原则是安全有效。药品如果无效，会贻误治疗，浪费资源，这也是最大的不安全。【注意：此处的“严把上市关”不是针对杂质、而是针对有效性哦~】随笔于沪上初秋【&声 明】&&&&文中观点仅代表个人专业认知与体会，不代表所在单位与官方观点。文辞若有不当之处，还请相关同仁海涵，因为这是一个开放的时代、一个自媒体盛行的时代；因为在下仅是诚挚地寄望祖国制药产业能够健康理性地发展，如斯而已、别无所求。本文转载自公众号“蒲公英”
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