专利名称：：Pim激酶抑制剂及其应用方法
：本发明涉及新化合物及其互变异构体和立体异构体、其可药用盐、酯、代谢物或前药，涉及新化合物与可药用载体的组合物，还涉及在癌症预防或治疗中新化合物单独使用或与至少一种其它治疗药物联合使用的用途。
：宿主细胞基因组中Maloney逆转录酶病毒的感染和基因组整合导致小鼠淋巴瘤的生长。Maloney激酶(PIM-激酶)的原病毒整合(ProvirusIntegration)被认为是常见的原癌基因之一，它能够通过这种逆转录酶病毒融合事件而被转录性激活(CuypersHT等，“鼠白血病病毒诱导的T-细胞淋巴瘤生成在不同染色体域中的原病毒整合”(“Murineleukemiavirus-inducedT-celllymphomagenesisintegrationofprovirusesinadistinctchromosomalregion”)，Cell37(1)141-50(1984)；SeltenG等，“在MuLV诱导的T-细胞淋巴瘤中公认致癌基因Pim-1的原病毒激活”(“ProviralactivationoftheputativeoncogenePim-1inMuLVinducedT-celllymphomas”)，EMBOJ4(7)5))，由此确立了该激酶的过度表达与其潜在致癌性之间的关联。序列同源性分析证明存在3种高同源性Pim-激酶(Pim1、2和3)，Pim1最初是通过逆转录病毒整合鉴定的原癌基因。另外，过度表达Pim1或Pim2的转基因鼠显示T-细胞淋巴瘤的发生率有所增加(BreuerM等，“在pim-1转基因小鼠中通过化学致癌物导发的高淋巴瘤发生率”(“Veryhighfrequencyoflymphomainductionbyachemicalcarcinogeninpim-1transgenicmice”)，Nature340((1989))，而c-myc的过度表达与B-细胞淋巴瘤的发生率有关(VerbeekS等，“携有Eμ-myc和Eμ-pim-1转基因的小鼠形成了胎儿期前-B-细胞白血病”(“MicebearingtheEmu-mycandEmu-pim-1transgenesdeveloppre-B-cellleukemiaprenatally”)，MolCellBiol11(2)1))。因此，这些动物模型确立了血液恶性疾病中pim过度表达和瘤形成之间具有显著的相关性。除了这些动物模型外，Pim过度表达在多种其他人类恶性疾病中也已有报道。Pim1、2和3过度表达常见于多种血液恶性疾病中(AmsonR等，“人类原癌基因产物p33pim在胎儿血细胞生成期间以及不同白血病中的表达”(“Thehumanprotooncogeneproductp33pimisexpressedduringfetalhematopoiesisandindiverseleukemias”)，PNASUSA86(22)9)；CohenAM等，“hPim-2基因在人慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤中的表达增加”(“IncreasedexpressionofthehPim-2geneinhumanchroniclymphocyticleukemiaandnon-Hodgkinlymphoma”)，LeukLymph45(5)951-5(2004)，HuttmannA等，“基因表达的特征在于由ZAP-70和CD38表达状态所界定的不同B-细胞慢性淋巴细胞白血病预后亚群”(“GeneexpressionsignaturesseparateB-cellchroniclymphocyticleukaemiaprognosticsubgroupsdefinedbyZAP-70andCD38expressionstatus”)，Leukemia2(2006))，也常见于前列腺癌中(DhanasekaranSM等，“前列腺癌中预后生物标记的描述”(“Delineationofprognosticbiomarkersinprostatecancer”)，Nature412((2001)；CibullTL等，“前列腺癌发展过程中pim-1的过度表达”(“OverexpressionofPim-1duringprogressionofprostaticadenocarcinoma”)，JClinPathol59(3)285-8(2006))，而Pim3的过度表达常见于肝细胞癌中(FujiiC等，“肝细胞癌发展中丝氨酸/苏氨酸激酶pim-3的异常表达及其在人肝细胞瘤细胞系增殖中的作用”(“Aberrantexpressionofserine/threoninekinasePim-3inhepatocellularcarcinomadevelopmentanditsroleintheproliferationofhumanhepatomacelllines”)，IntJCancer(2005))，也常见于胰腺癌中(LiYY等，“Pim-3，一种具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的原癌基因，在人胰腺癌中的异常表达以及在人胰腺癌细胞系中对阻断不良介导的细胞凋亡的不良磷酸化”(“Pim-3，aproto-oncogenewithserine/threoninekinaseactivity，isaberrantlyexpressedinhumanpancreaticcancerandphosphorylatesbadtoblockbad-mediatedapoptosisinhumanpancreaticcancercelllines”)，CancerRes66(13)6))。Pim1、2和3为丝氨酸/苏氨酸激酶，它们在对生长因子和细胞因子有响应的血液细胞的生存和增殖中发挥正常作用。通过Jak/Stat通路的细胞因子信号导致pim基因转录的激活和蛋白质的合成。对于激酶pim活性而言，不需要其它转译后的修饰。因此，下游信号主要在转录/转译水平和蛋白周转水平(proteinturnoverlevel)上进行控制。Pim激酶的底物包括细胞凋亡调节剂，例如Bcl-2家族成员BAD(AhoT等，“Pim-1激酶通过在Ser112直接参与细胞生长调节的位点对其磷酸化而促进前细胞凋亡不良蛋白的失活”(″Pim-1kinasepromotesinactivationofthepro-apoptoticBadproteinbyphosphorylatingitontheSer112gatekeepersite，”)，FEBSLetters4))；细胞周期调节剂，例如p21WFA1/CIP1(WangZ等，“通过Pim-1激酶进行的细胞周期抑制剂p21Cip1/WAF1的磷酸化”(″Phosphorylationofthecellcycleinhibitorp21Cip1/WAF1byPim-1kinase，″)，BiochimBiophysActa(2002))；CDC25A(1999)；C-TAK(BachmannM等，“致癌性丝氨酸/苏氨酸激酶Pim-1磷酸化并抑制Cdc25C-相关激酶1(C-TAK1)的活化，Pim-1在G2/M细胞周期限制点处的新作用”(″TheOncogenicserine/ThreoninekinasePim-1PhosphorylatesandInhibitstheActivityofCdc25C-associatedkinse1(C-TAK1).AnovelroleforPim-1attheG2/Mcellcyclecheckpoint，″)，JBiolChem28(2004))；NuMA(BhattacharyaN等，“Pim-1与有丝分裂所必须的蛋白复合物之间的联系”(″Pim-1associateswithproteincomplexesnecessaryformitosis，″)，Chromosoma111(2)80-95(2002))和蛋白合成调节剂4EBP1(HammermanPS等，“Pim和Akt致癌基因是血液细胞生长和存活调节剂的独立调节剂”(“PimandAktoncogenesareindependentregulatorsofhematopoieticcellgrowth和survival”)，Blood105(11)5))。Pim在这些调节剂中的作用与避免细胞凋亡的保护作用以及细胞增殖和生长的促进作用是一致的。因此，Pim在癌症中的过度表达被认为在促进癌细胞存活和增殖中起到了作用，所以，对它们的抑制应该是治疗其过度表达的癌症的有效途径。实际上，多个报道显示，击倒携有siRNA的Pim的表达导致增生和细胞凋亡的抑制(DaiJM等，“靶向丝氨酸/苏氨酸激酶pim-2的反义寡聚脱氧核苷酸能够抑制DU-145细胞的增殖”(″Antisenseoligodeoxynucleotidestargetingtheserine/threoninekinasePim-2inhibitedproliferationofDU-145cell，″)，ActaPharmacolSin26(3)364-8(2005)；Fujii等2005；Li等2006)。另外，多种已知致癌基因在血液恶性疾病中的突变激活被认为可能至少部分通过pim而发挥其作用。例如，pim表达的靶向下调使得通过Flt3和BCR/ABL转变的造血细胞的存活受到损害(Adam等，2006)。因此，Pim1、2和3的抑制剂可以用于治疗这些恶性疾病。除了在癌症治疗和骨髓增生性疾病治疗中的可能作用外，此类抑制剂还可能在其他病理状态中用于控制免疫细胞的扩张，例如自身免疫性疾病、过敏性反应以及器官移植排斥综合征。下列发现支持了这个观点IL-12和IFN-α导致的Th1辅助性T-细胞分化诱导了Pim1和2的表达(AhoT等，“细胞因子促进的辅助1型T细胞而非辅助2型T细胞分化选择性上调人Pim家族基因的表达”(″ExpressionofhumanPimfamilygenesisselectivelyup-regulatedbycytokinespromotingThelpertype1，butnotThelpertype2，celldifferentiation，″)，Immunology5))。另外，通过免疫抑制TGF-β在两种细胞类型中能够抑制Pim的表达(Aho等，2005)。这些结果显示，Pim激酶与辅助性T-细胞的早期分化过程有关，所述T-细胞能够在自身免疫性疾病、过敏性反应以及组织移植排斥反应中协调免疫应答。除了PIM-激酶外，多种其他激酶也显示与癌症直接相关，例如Flt3、KDR和PKCε。例如，在20-30％的急性髓性白血病(AML)患者中发现了多种Flt3的激活突变。这些激活突变被认为是这些患者中相关性最高的转变事件，目前多种Flt3抑制剂正在临床试验中对这些患者进行治疗研究(最新综述参见TichenbrockL等，“在白血病治疗中异军突起的Flt3激酶抑制剂”(″EmergingFlt3kinaseinhibitorsinthetreatmentofleukaemia，″)，ExpertOpinEmergDrugs06))。KDR为VEGF受体之一，它在肿瘤血管生成中起到关键性的作用，它是临床确证的贝伐单抗药物的靶点(最新综述参见RanieriG等，“在癌症治疗中作为贝伐单抗靶点的血管内皮生长因子(VEGF)自生物学到临床”(″Vascularendothelialgrowthfactor(VEGF)asatargetofbevacizumabincancerfromthebiologytotheclinic，″)，CurrMedChem7(2006))。最后，有证据显示，PKCε在NIH3T3细胞中的过度表达能够在体外转化细胞并在体内促进肿瘤形成(Perletti等Oncogene)；Mischak等，JBiolChem3))。另外，PKCε在LNCaP细胞系中的过度表达在裸鼠中导致其转化为雄性激素非依赖性肿瘤生长(Wu等，CancerResearch2))。此外，PKCε在转基因鼠上皮细胞中的过度表达促进了高恶性和快速转移性鳞状细胞癌的发展(Jansen等，CancerResearch))。最后，临床上已经观察到，人肿瘤中高PKCε表达与较差的无病状态以及较差的总存活率有关(Pan等，CancerResearch5))。因此，本文所述化合物可以通过抑制这些已经确证的抗癌药靶点而用于治疗癌症。对于能够抑制毛细血管增生、抑制肿瘤生长、治疗癌症、调节细胞周期阻滞和/或抑制分子(例如Pim1、Pim2、Pim3、Flt3、KDR和PKCε)的化合物以及含有此类化合物的药用制剂以及药物的需求一直存在。对于给予需要的患者或个体此类化合物、药用制剂和药物的方法的需求也存在。本发明概述本概述用于以简化的形式介绍选择的概念，这些概念在详述中进一步描述。本概述不欲指出权利要求所要求保护的主题的关键特征，也不欲作为确定权利要求所要求保护的主题的范围的辅助手段。新化合物、其互变异构体和立体异构体及其可药用盐或具有增加溶解性部分的酯或其前药如式(I)所示其中X1、X2、X3和X4独立选自CR2和N；前提是X1、X2、X3和X4中不多于2个可以为N；Y为取代的或未取代的氨基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；Z1、Z2和Z3独立选自CR2和N；前提是Z1、Z2和Z3中不多于1个可以为N；R1选自下列基团氢、卤素、烷基、环烷基、-CN、-NO2、-NHR3；每一个R2独立选自下列基团氢、卤素、羟基、硝基、氰基、SO3H和取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基、氨基羰基、氨硫基羰基、氨基羰基氨基、氨硫基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、磺酰基、磺酰基氧基、硫酰基、硫羟基、烷硫基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、部分饱和的环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基和酰氧基；R3选自下列基团氢、-CO-R4和取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；并且R4选自下列基团烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基。在另一个实施方案中，新化合物如式(II)所示其中Y为取代的或未取代的氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；Z3选自CR2和N；R1选自下列基团氢、卤素、烷基、环烷基、-CN、-NO2和-NHR3；每一个R2独立选自下列基团氢、卤素、羟基、硝基、氰基、SO3H和取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基、氨基羰基、氨硫基羰基、氨基羰基氨基、氨硫基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、磺酰基、磺酰基氧基、硫酰基、硫羟基、烷硫基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、部分饱和的环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基和酰氧基；R3选自下列基团氢、-CO-R4和取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；并且R4选自下列基团烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基。在另一个实施方案中，新化合物如式(III)所示其中Z3选自CR2和N；R1选自下列基团氢、卤素、烷基、环烷基、-CN、-NO2和-NHR3；每一个R2独立选自下列基团氢、卤素、羟基、硝基、氰基、SO3H和取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基、氨基羰基、氨硫基羰基、氨基羰基氨基、氨硫基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、磺酰基、磺酰基氧基、硫酰基、硫羟基、烷硫基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、部分饱和的环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基和酰氧基；R3选自下列基团氢、-CO-R4和取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；并且R4选自下列基团烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基。也公开了下面式(IV)化合物其中R1选自下列基团氢、卤素、烷基、环烷基、-CN、-NO2和-NHR3；每一个R2独立选自下列基团氢、卤素、羟基、硝基、氰基、SO3H和取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基、氨基羰基、氨硫基羰基、氨基羰基氨基、氨硫基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、磺酰基、磺酰基氧基、硫酰基、硫羟基、烷硫基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、部分饱和的环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基和酰氧基；R3选自下列基团氢、-CO-R4和取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；并且R4选自下列基团烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基。在另一个实施方案中，新化合物如式(I)-(IV)所示，其中Y为取代的或未取代的哌啶基或哌嗪基。在另一个实施方案中，新化合物如式(I)-(IV)所示，其中R1为氢，在另一个实施方案中，新化合物如式(I)-(IV)所示，其中R2独立选自下列基团氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、SO3H和取代的或未取代的烷基、氨基烷基和苯基。在另一方面，本发明提供了在需要此类治疗的人类或动物个体中治疗PIM相关疾病的方法，所述方法包括给予所述个体对该个体中PIM活性有效的量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。在另一方面，本发明提供了在需要此类治疗的人类或动物个体中治疗PIM相关疾病的方法，所述方法包括给予所述个体在该个体中能够有效降低或预防肿瘤生长的量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。在另一方面，本发明提供了在需要此类治疗的人类或动物个体中治疗PIM相关疾病的方法，所述方法包括给予所述个体在该个体中能够有效降低或预防肿瘤生长的量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物以及联合应用的至少一种其它癌症治疗药物。在另一方面，本发明提供了治疗组合物，该组合物包括至少一种式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物以及联合应用的在癌症治疗中常规使用的一或多种其他癌症治疗药物。本发明化合物用于治疗癌症，包括血液恶性疾病、癌(例如，肺癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)、黑素瘤、髓性疾病(例如，髓性白血病、多发性骨髓瘤和红细胞白血病)、腺瘤(例如结肠绒毛状腺瘤)、肉瘤(例如骨肉瘤)、自身免疫性疾病、过敏性反应和器官移植排斥综合征。另一方面，本发明涉及在个体的Jak/Stat信号通路中抑制至少一种丝氨酸/苏氨酸激酶的方法，或者涉及治疗在个体的Jak/Stat信号通路中由丝氨酸/苏氨酸激酶所介导的生物学疾病的方法，该方法包括给予治疗组合物，该组合物包含至少一种能够在个体中有效抑制Jak/Stat信号通路的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。治疗组合物可以用于治疗需要此类抑制剂的患者(例如，那些患有由异常Jak/Stat信号所介导的癌症的患者)。另一方面，本发明涉及在个体中抑制至少一种丝氨酸/苏氨酸激酶受体(选自Pim1、Pim2、Pim3、Flt3、KDR和PKCε)的方法，或者涉及治疗由至少一种Pim1、Pim2、Pim3、Flt3、KDR和PKCε所介导的生物学疾病的方法，该方法包括给予治疗组合物，该组合物包含至少一种能够在个体中有效抑制激酶受体的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。治疗化合物可以用于治疗需要此类抑制剂的患者(例如，那些患有由异常丝氨酸/苏氨酸激酶受体信号所介导的癌症的患者)。本发明还提供了组合物、应用方法以及生产方法，如本发明详述中所述。本发明详述根据本发明的一个方面，化合物、其互变异构体和立体异构体及其可药用盐或具有增加溶解性部分的酯或其前药如式(I)所示其中X1、X2、X3和X4独立选自CR2和N；前提是X1、X2、X3和X4中不多于2个可以是N；Y为取代的或未取代的氨基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；Z1、Z2和Z3独立选自CR2和N；前提是Z1、Z2和Z3中不多于1个可以是N；R1选自下列基团氢、卤素、烷基、环烷基、-CN、-NO2和-NHR3；每一个R2独立选自下列基团氢、卤素、羟基、硝基、氰基、SO3H和取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基、氨基羰基、氨硫基羰基、氨基羰基氨基、氨硫基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、磺酰基、磺酰基氧基、硫酰基、硫羟基、烷硫基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、部分饱和的环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基和酰氧基；R3选自下列基团氢、-CO-R4和取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；并且R4选自下列基团烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基。在另一个实施方案中，新化合物如式(II)所示其中Y为取代的或未取代的氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；Z3选自CR2和N；R1选自下列基团氢、卤素、烷基、环烷基、-CN、-NO2和-NHR3；每一个R2独立选自下列基团氢、卤素、羟基、硝基、氰基、SO3H和取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基、氨基羰基、氨硫基羰基、氨基羰基氨基、氨硫基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、磺酰基、磺酰基氧基、硫酰基、硫羟基、烷硫基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、部分饱和的环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基和酰氧基；R3选自下列基团氢、-CO-R4和取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；并且R4选自下列基团烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基。在另一个实施方案中，新化合物如式(III)所示其中Z3选自CR2和N；R1选自下列基团氢、卤素、烷基、环烷基、-CN、-NO2和-NHR3；每一个R2独立选自下列基团氢、卤素、羟基、硝基、氰基、SO3H和取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基、氨基羰基、氨硫基羰基、氨基羰基氨基、氨硫基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、磺酰基、磺酰基氧基、硫酰基、硫羟基、烷硫基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、部分饱和的环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基和酰氧基；R3选自下列基团氢、-CO-R4和取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；并且R4选自下列基团烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基。也公开了下面式(IV)化合物其中R1选自下列基团氢、卤素、烷基、环烷基、-CN、-NO2和-NHR3；每一个R2独立选自下列基团氢、卤素、羟基、硝基、氰基、SO3H和取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、氨基、氨基羰基、氨硫基羰基、氨基羰基氨基、氨硫基羰基氨基、氨基羰基氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、磺酰基、磺酰基氧基、硫酰基、硫羟基、烷硫基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、部分饱和的环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、环烷基氧基、酰基、酰基氨基和酰氧基；R3选自下列基团氢、-CO-R4和取代的或未取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；并且R4选自下列基团烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基和烷基氨基。在另一个实施方案中，新化合物如式(I)-(IV)所示，其中Y为取代的或未取代的哌啶基或哌嗪基。在某些实施方案中，新化合物如式(I)-(IV)所示，其中X1、X3和X4为-CH2-，X2为-NH-。在某些实施方案中，新化合物如式(I)-(IV)所示，其中X5为-CH2-。在某些实施方案中，新化合物如式(I)-(IV)所示，其中X6为-CH(NH2)-。在另一个实施方案中，新化合物如式(I)-(IV)所示，其中R1为氢。在另一个实施方案中，新化合物如式(I)-(IV)所示，其中R2独立选自下列基团氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、SO3H和取代的或未取代的烷基、氨基烷基和苯基。在其他方面，本发明提供了在需要此类治疗的人类或动物个体中治疗PIM相关疾病的方法，所述方法包括给予所述个体在该个体中对PIM有活性的量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。在其他方面，本发明提供了在需要此类治疗的人类或动物个体中治疗PIM相关疾病的方法，所述方法包括给予所述个体在该个体中有效降低或预防肿瘤生长的量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。在另一方面，本发明提供了在需要此类治疗的人类或动物个体中治疗PIM相关疾病的方法，所述方法包括给予所述个体在该个体中能够有效降低或预防肿瘤生长的量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物以及联合应用的至少一种其它癌症治疗药物。作为联合治疗所使用的多种适当的抗癌药物应当可以用于本发明方法中。的确，本发明应当包括但不限于多种抗癌药的给药，例如诱导细胞凋亡的药物；聚核苷酸(例如核酶)；多肽类(例如，酶类)；药物；生物学拟似物；生物碱；烷化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢物；激素；铂化合物；与抗癌药、毒素和/或放射性核素共轭结合的单克隆抗体；生物学应答调节剂([例如IFN-a等]和白介素类[例如IL-2等]等)；过继性免疫治疗药物；造血生长因子；诱导肿瘤细胞分化的药物(例如全反式维甲酸等)；基因治疗药物；反义治疗药物和核苷酸；肿瘤疫苗；血管生成抑制剂等。适用于与本公开式(I)、(II)、(III)化合物联合给药的化疗化合物或抗癌疗法的多种其他实例对于本领域技术人员是已知的。在优选的实施方案中，与本发明化合物组合使用的抗癌药物包括诱导或刺激细胞凋亡的药物。诱导细胞凋亡的药物包括但不限于放射(例如，W)；激酶抑制剂(例如，表皮生长因子受体[EGFR]激酶抑制剂，血管生长因子受体[VGFR]激酶抑制剂，成纤维细胞生长因子受体[FGFR]激酶抑制剂，血小板衍生生长因子受体[PGFR]I激酶抑制剂和Bcr-Abl激酶抑制剂[例如STI-571、Gleevec和Glivec])；反义分子；抗体[例如，赫赛汀(Herceptin)和利妥昔单抗(Rituxan)]；抗雌激素药物[例如，雷洛昔芬和他莫昔芬]；抗雄激素药物[例如，氟他胺、比卡鲁胺、非那雄胺、氨鲁米特、酮康唑和皮质类固醇]；环氧酶2(COX-2)抑制剂[例如，塞来昔布(Celecoxib)、美洛昔康(meloxicam)、NS-398和非甾体抗炎药(NSAIDs)]；癌症化疗药物[例如，伊立替康(Camptosar)、CPT-11、氟达拉宾(Fludara)、达卡巴嗪(DTIC)、地塞米松、米托蒽醌、Mylotarg、VP-16、顺铂、5-FU、阿霉素、Taxotere或紫杉醇]；细胞信号分子；神经酰胺类和细胞因子类；和星孢菌素类等。在另一方面，本发明提供了治疗组合物，它包含至少一种式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物以及可药用载体和任选的在癌症治疗中常规使用的一或多种用于治疗癌症的其他药物。本发明化合物用于治疗癌症，包括血液恶性疾病、癌(例如，肺癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、甲状腺癌、膀胱癌或结肠癌)、黑素瘤、髓性疾病(例如，髓性白血病、多发性骨髓瘤和红细胞白血病)、腺瘤(例如结肠绒毛状腺瘤)、肉瘤(例如骨肉瘤)、自身免疫性疾病、过敏性反应和器官移植排斥综合征。另一方面，本发明涉及在个体的Jak/Stat信号通路中抑制至少一种丝氨酸/苏氨酸激酶的方法，或者涉及治疗在个体的Jak/Stat信号通路中由丝氨酸/苏氨酸激酶所介导的生物学疾病的方法，该方法包括给予治疗组合物，该组合物包含至少一种能够在个体中有效抑制Jak/Stat信号通路的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。治疗组合物可以用于治疗需要此类抑制剂的患者(例如，那些患有由异常Jak/Stat信号所介导的癌症的患者)。另一方面，本发明涉及在个体中抑制至少一种丝氨酸/苏氨酸激酶受体(选自Pim1、Pim2、Pim3、Flt3、KDR和PKCε)的方法，或者涉及治疗由至少一种Pim1、Pim2、Pim3、Flt3、KDR和PKCε所介导的生物学疾病的方法，该方法包括给予治疗组合物，该组合物包含至少一种能够在个体中有效抑制激酶受体的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。治疗化合物可以用于治疗需要此类抑制剂的患者(例如，那些患有由异常丝氨酸/苏氨酸激酶受体信号所介导的癌症的患者)。另一方面，本发明涉及在个体中抑制至少一种激酶活性(选自Pim1、Pim2、Pim3、Flt3、KDR和PKCε)的方法，或者涉及在需要此类治疗的人或动物个体中治疗由至少一种Pim1、Pim2、Pim3、Flt3、KDR和PKCε所介导的生物学疾病的方法，该方法包括给予个体至少一种能够在个体中有效抑制激酶的量的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。治疗化合物可以用于治疗需要此类抑制剂的患者(例如，那些患有由异常丝氨酸/苏氨酸激酶受体信号所介导的癌症的患者)。在另一方面，本发明提供了生产本文中所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的方法。本发明还提供了组合物、应用方法以及生产方法，如本发明详述中所述。本文中所使用的“PIM抑制剂”是指与PIM激酶活性相关的IC50不超过约100μM的化合物，更通常不超过约50μM的化合物，所述值根据后面所述的PIM排除分析测定。术语“烷基”是指不含有杂原子的烷基基团。因此，该术语包括直链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。该术语也包括直链烷基的支链异构体，包括但不限于下列实例-CH(CH3)2、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH2CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH2CH3)2、-CH2C(CH3)3、-CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH2CH(CH2CH3)2、-CH2CH2C(CH3)3、-CH2CH2C(CH2CH3)3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)等。该术语也包括环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基以及被如上文所定义的直链和支链烷基所取代的此类环。因此，术语烷基包括伯氨基、仲烷基和叔烷基。优选的烷基包括具有1-12个碳原子的直链和支链烷基以及环烷基。本文中所使用的“低级烷基”包括具有1-6个碳原子的取代的或未取代的直链或支链烷基。具有代表性的低级烷基包括例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、新戊基、三氟-甲基、五氟乙基等。低级烷基可以被例如卤素、羟基、氨基、硝基和/或氰基等取代。具有代表性的卤素-取代的和羟基-取代的低级烷基包括氯代甲基、三氯代甲基、氯代乙基、羟基乙基等。其它适当的取代的低级烷基包括例如芳烷基、氨基烷基、氨基芳烷基、羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳基羰基氨基烷基、芳烷基羰基氨基烷基、氨基烷氧基烷基和芳基氨基烷基。本文中所使用的“低级烷氧基”是指RO-，其中R为低级烷基。低级烷氧基的具有代表性的实例包括甲氧基、乙氧基、叔-丁氧基、三氟甲氧基等。本文中所使用的术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟和碘。“卤代烷基”是指被一或多个卤素原子取代的烷基。术语“卤代低级烷基”是指被一或多个卤素原子取代的低级烷基。术语“卤代烷氧基”是指被一或多个卤素原子取代的烷氧基。术语“卤代低级烷氧基”是指被一或多个卤素原子取代的低级烷氧基。“氨基”在本文中是指基团-NH2。术语“烷基氨基”在本文中是指基团-NRR′，其中R和R′每一个独立选自氢或低级烷基。术语“芳基氨基”在本文中是指基团-NRR′，其中R为芳基并且R′为氢、低级烷基或芳基。术语“芳烷基氨基”在本文中是指基团-NRR′，其中R为低级芳烷基并且R′为氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基。术语“烷氧基烷基”是指基团-alk1-O-alk2，其中alk1为烷基或链烯基并且alk2为烷基或链烯基。术语“低级烷氧基烷基”是指烷氧基烷基，其中alk1为低级烷基或低级链烯基并且alk2为低级烷基或低级链烯基。术语“芳基氧基烷基”是指基团-烷基-O-芳基。术语“芳烷氧基烷基”是指基团-亚烷基-O-芳烷基，其中芳烷基为低级芳烷基。术语“氨基羰基”在本文中是指基团-C(O)-NH2。“取代的氨基羰基”在本文中是指基团-C(O)-NRR′，其中R为低级烷基并且R′为氢或低级烷基。在某些实施方案中，R和R′与它们所连接的N原子一起形成“杂环烷基羰基”基团。术语“芳基氨基羰基”在本文中是指基团-C(O)-NRR′，其中R为芳基并且R′为氢、低级烷基或芳基。“芳烷基氨基羰基”在本文中是指基团-C(O)-NRR′，其中R为低级芳烷基且R′为氢、低级烷基、芳基或低级芳烷基。“氨基磺酰基”在本文中是指基团-S(O)2-NH2。“取代的氨基磺酰基”在本文中是指基团-S(O)2-NRR′，其中R为低级烷基并且R′为氢或低级烷基。术语“芳烷基氨基磺酰基(sulfonly)芳基”在本文中是指基团-芳基-S(O)2-NH-芳烷基，其中芳烷基为低级芳烷基。“羰基”是指二价基团-C(O)-。“羧基”是指-C(＝O)-OH。“烷氧基羰基”是指酯-C(＝O)-R，其中R为烷基。“低级烷氧基羰基”是指酯-C(＝O)-OR，其中R为低级烷基。“环烷基氧基羰基”是指-C(＝O)-OR，其中R为环烷基。“芳基氧基羰基”是指-C(＝O)-OR，其中R为芳基。“杂环基氧基羰基”是指-C(＝O)-OR，其中R为杂环基。术语“芳烷氧基羰基”在本文中是指基团-C(O)-O-芳烷基，其中芳烷基为低级芳烷基。术语“磺酰基”在本文中是指基团-SO2-。术语“硫烷基”在本文中是指基团-S-。“低级烷基磺酰基”是指取代的磺酰基结构-SO2R-，其中R为低级烷基。“低级烷基硫烷基”是指结构-SR-的取代的硫烷基，其中R为低级烷基。本发明化合物中采用的烷基磺酰基和烷基硫烷基基团通常为低级烷基磺酰基或低级烷基硫烷基基团，在其骨架结构中具有1-6个碳原子。因此，本发明化合物中采用的典型的烷基磺酰基和低级烷基硫烷基基团包括例如甲基磺酰基和甲基硫烷基(即，其中R为甲基)、乙基磺酰基和乙基硫烷基(即，其中R为乙基)、丙基磺酰基和丙基硫烷基(即，其中R为丙基)等。术语“芳基磺酰基”在本文中是指基团-SO2-芳基。术语“芳烷基磺酰基”在本文中是指基团-SO2-芳烷基，其中芳烷基为低级芳烷基。术语“磺酰胺基”在本文中是指-SO2NH2。本文中所使用的术语“羰基氨基”是指二价基团-NH-C(O)-，其中羰基氨基上的酰胺氮的氢原子可以被低级烷基、芳基或低级芳烷基代替。此类基团包括例如氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-R)和酰胺-NH-C(O)-R，其中R为直链或支链低级烷基、环烷基或芳基或低级芳烷基。“环烷基”是指单-或多元环、杂环或碳环烷基取代基。典型的环烷基取代基具有3-8个骨架(即环)原子，其中每一个骨架原子可以是碳原子或者为杂原子。术语“杂环烷基”在本文中是指环烷基取代基，在其环结构中具有1-5个(更通常为1-4个)杂原子。本发明化合物中采用的适当的杂原子为氮、氧和硫。具有代表性的杂环烷基包括例如吗啉代、哌嗪基、哌啶基等。碳环烷基为其中使用的环原子均为碳的环烷基。当与环烷基取代基结合使用时，术语“多环”在本文中是指稠合和非稠合的烷基环结构。本文中所使用的术语“取代的杂环”或“杂环基团”或杂环是指含有选自氮、氧和硫的杂原子的任何3-或4-元环，或者是指含有1-3个杂原子的5-或6-元环，所述杂原子选自含有氮、氧或硫的基团；其中所述5-元环具有0-2个双键，6-元环具有0-3个双键；其中氮和硫原子可以任选被氧化；其中氮和硫杂原子可以任选为季化的；并且包括双环状基团，其中任何上述杂环环可以与苯环或者上面所独立定义的其他5-或6-元杂环环稠合。术语“杂环”因此包括其中氮为杂原子的环以及部分-和全部-饱和的环。优选的杂环包括例如二氮杂基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基(imidazoyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、氮杂环丁烷基、N-甲基氮杂环丁烷基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基(isoazolidinyl)、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基和苯并噻吩基。杂环基团可以是未取代的，或者是被独立选自下列的各种取代基单取代的或者二取代的羟基、卤素、氧代(C＝O)、烷基亚氨基(RN＝，其中R为低级烷基或低级烷氧基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基烷基、烷氧基、硫代烷氧基、多烷氧基、低级烷基、环烷基或卤代烷基。杂环基团可以在各个位置上连接，所述位置对于与本公开相关的有机化学和药物化学领域技术人员而言是显而易见的。其中R为H或本文中所述的杂环取代基。具有代表性的杂环包括例如咪唑基、吡啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、噻唑基、呋喃基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、吲哚基、萘吡啶基、吲唑基和喹嗪基。“芳基”是指具有3-14个骨架碳原子或杂原子的任选取代的单环和多环芳族基团，包括碳环芳基基团和杂环芳基基团。碳环芳基基团为芳基环中所有的环原子均为碳的芳基。术语“杂芳基”在本文中是指在芳族环中具有1-4个杂原子作为环原子而其余的环原子为碳原子的芳基。当与在描述芳基取代基时，术语“多元芳基”在本文中是指稠合和非稠合环结构，其中至少一个环结构为芳族，例如苯并二氧戊环(benzodioxozolo)(它具有与苯基稠合的杂环结构，即)、萘基等。本发明化合物中采用的作为取代基的典型的芳基基团包括苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、嘌呤基、萘基、苯并噻唑基、苯并吡啶基和苯并咪唑基等。“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。通常，本发明化合物中采用的芳烷基具有1-6个碳原子，它们与芳烷基基团中的烷基部分相连。本发明化合物中采用的适当的芳烷基包括例如苄基、吡啶甲基等。具有代表性的杂芳基包括例如下面所示的基团。这些杂芳基可以另外被取代，可以在各个位置上连接，所述位置对于与本公开相关的有机化学和药物化学领域技术人员而言是显而易见的。具有代表性的杂芳基包括例如咪唑基、吡啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、噻唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。“任选取代的”或“取代的”是指一或多个氢原子被单价或二价基团所代替。适当的取代基包括例如羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、硫代、磺酰基、硫代酰氨基(thioamido)、脒基、亚氨基(imidino)、氧代、氨肟基(oxamidino)、methoxamidino、亚氨基、胍基、磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氨基、卤代低级烷基氨基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳烷基羰基、烷硫基、氨基烷基、氰基烷基、芳基等。取代基自身可以被取代。在取代基上取代的基团自身也可以被取代。在取代基上取代的基团可以是羧基、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、氨基羰基、-SR、硫代酰氨基、-SO3H、-SO2R或环烷基，其中R通常为氢、羟基或低级烷基。当取代的取代基含有直链基团时，取代可以发生在链中(例如，2-羟基丙基、2-氨基丁基等)或链的末端(例如，2-羟基乙基、3-氰基丙基等)。取代的取代基可以是共价结合的碳原子或杂原子的直链、支链或环结构。可以理解的是，上述定义应当不包括不被允许的取代模式(例如，被5个氟取代的甲基或被另一个卤素原子取代的卤素原子)。此类不被允许的取代模式对于技术人员而言是熟知的。对于本领域技术人员而言也是显而易见的是，本发明化合物，包括式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其立体异构体以及所有其可药用盐、酯、代谢物和前药可以进行互变异构化，因此，可以存在各种互变异构形式，其中一个分子的一个原子的质子可以转移到另一个原子上，分子的原子之间的化学键随后进行重排。参见，例如，March，高等有机化学反应、机理及结构(AdvancedOrganicChemistryReactions，MechanismsandStructures)，第四版，JohnWiley&Sons，第69-74页(1992)。本文中所使用的术语“互变异构体”是指通过质子转移而产生的化合物，应当理解的是，所有的互变异构形式(只要在它们存在的情况下)均包含在本发明范围内。本发明化合物，包括式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其立体异构体以及所有其可药用盐、酯、代谢物和前药可能包含不对称取代的碳原子。此类不对称取代的碳原子可以使得本发明化合物以对映异构体、非对映异构体以及其他立体异构形式存在，它们可以根据绝对立体化学而定义，例如(R)-或(S)-构型。因此，本发明化合物的所有此类可能的异构体、光学纯形式的单一立体异构体、它们的混合物、外消旋混合物(或“外消旋物”)、非对映异构体混合物、单一非对映异构体均包含在本发明中。本文中所使用的术语“S”和“R”构型根据下面定义IUPAC1974RECOMMENDATIONSFORSECTIONE，FUNDAMENTALSTEREOCHEMISTRY，PureAppl.Chem.6)。术语α和β用于环状混合物的环位置。参照平面的α-侧面为优选的取代基所位于较低序号位置的一面。位于参照平面相反一侧的取代基被称为β。需要注意的是，该用法与环状立体母核有所区别，在环状母核中“α”是指“平面下面”并代表绝对构型。本文中所使用的术语α和β构型根据CHEMICALABSTRACTSINDEXGUIDE-APPENDIXIV(1987)paragraph203定义。本文中所使用的术语“可药用盐”是指式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的非毒性酸或碱土金属盐。这些盐可以在式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物进行最后分离和纯化过程中在位制备，或者通过使得碱或酸官能团分别与适当的有机或无机酸或碱反应而分别制备。具有代表性的盐包括但不限于下列乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐(phenylproionate)、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐和十一酸盐。同样，碱性含氮基团可以采用如下试剂季铵盐化低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基溴化物等。如此可获得水或油溶性或可分散产物。可以用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括如下的酸无机酸，例如盐酸、硫酸和磷酸；有机酸，例如草酸、马来酸、甲烷磺酸、琥珀酸和柠檬酸。碱性加成盐可以在式(I)化合物的最后分离和纯化过程中在位制备，或者通过使得羧酸基团与适当的碱反应分别制备，所述碱例如可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者与氨或有机伯、仲或季胺反应制备。可药用盐包括但不限于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等，还有非毒性铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙胺、乙胺等。用于形成碱加成盐的其它具有代表性的有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。本文中所使用的术语“可药用酯”是指能够在体内水解的酯，包括那些在人体内易于分解而释放出母体化合物或其盐的酯。适当的酯基团包括例如那些衍生自可药用脂肪酸的基团，特别是链烷酸、环烷酸和链烷二酸，其中每一个烷基或链烯基最好不要多于6个碳原子。特定的酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和琥珀酸乙酯。本文中所使用的术语“可药用前药”是指本发明化合物的前药，在良好的医学判断范围内，它们适用于与人类和低等动物的组织接触而不会产生不当的毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的效益/风险比，产生预期的适用效果，如果可能的话，还指本发明化合物的两性离子。术语“前药”是指通过例如在血液中水解在体内快速转化而获得上式母体化合物的化合物。详尽的讨论可以参见下列文献T.Higuchi和V.Stella，作为新型传递系统的前药(Pro-drugsasNovelDeliverySystems)，A.C.S.专题报告丛书的第14卷；EdwardB.Roche，ed.，药物设计中的生物可逆载体(BioreversibleCarriersinDrugDesign)，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress，1987，这两篇文献在此引入作为参考。对于本领域技术人员而言显而易见的是，本发明化合物，包括式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其互变异构体、前药和立体异构体以及任何其可药用盐、酯和前药可以在人类或者动物体内或细胞内通过代谢过程产生代谢物。本文中使用的术语“代谢物”是指给予母体化合物后在个体中产生的任何衍生物。衍生物可以通过母体化合物在个体中的各种生物化学转化而产生，例如，氧化、还原、水解或共轭，包括，例如氧化物和去甲基化的衍生物。本发明化合物的代谢物可以通过本领域中已知的常规技术进行鉴别。参见，例如，Bertolini，G.等，J.Med.Chem.6(1997)；Shan，D.等，J.Pharm.Sci.86(7)765-767；BagshaweK.，DrugDev.Res.95)；Bodor，N.，AdvancesinDrugRes.84)；Bundgaard，H.，前药的设计(DesignofProdrugs)(ElsevierPress1985)；和Larsen，I.K.，前药设计和应用，前药设计和发展(DesignandApplicationofProdrugs，DrugDesignandDevelopment)(Krogsgaard-Larsen等编辑.，HarwoodAcademicPublishers，1991)。应当理解，作为式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其互变异构体、前药和立体异构体以及所有其可药用盐、酯和前药的代谢物的各个化合物均包含在本发明范围内。术语“癌症”是指通过Pim激酶的抑制而能够获得有益治疗的癌症疾病，包括例如，实体癌症例如癌(例如肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、前列腺癌或结肠癌)、黑素瘤、髓性疾病(例如髓性白血病、多发性骨髓瘤和红细胞白血病)、腺瘤(例如结肠绒毛状腺瘤)和肉瘤(例如骨肉瘤)。在另一方面，本发明涉及式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物的制备方法以及在此类方法中使用的合成中间体，在下面进行详述。合成方法本发明化合物可以通过本领域技术人员已知的方法获得。例如，如流程1中所示，4-氯代，3-硝基吡啶可以与亲核试剂反应，然后经硝基还原后，获得4-取代的3-氨基吡啶I。或者，3-溴4-硝基吡啶N-氧化物可以与亲核试剂反应，硝基和N-氧化物还原后，获得3-取代的4-氨基吡啶II。取代的氨基吡啶I和II可以在偶合试剂帮助下采用羧酸进行酰化反应，或者采用酰卤或酸酐进行反应，获得3，4-二取代的吡啶III和IV。当3-卤代-4-硝基苯为原料时，含有3，4-二取代苯基的本发明化合物可以采用与流程1类似的化学方法获得。流程1或者，流程2中所示的3，4二取代的吡啶可以在Suzuki条件下通过卤代硝基吡啶与硼酸进行反应而获得，随后通过硝基或硝基和N-氧化物还原，获得氨基取代的吡啶V和VII。随后，通过胺的酰化反应获得3，4-二取代的吡啶VI和VIII。当3-卤素-4-硝基苯为原料时，含有3，4二取代苯基的本发明化合物可以采用与流程2类似的化学方法获得。流程2在另一个方法中，3，4-二取代的吡啶可以根据流程3中所示方法获得。通过N-Boc-3-氨基吡啶或N-新戊酰基-3-氨基吡啶的双-阴离子的形成以及与亲电子试剂的反应，获得4-取代3-N-保护的氨基吡啶IX。在酸性条件下除去Boc或Piv保护基团，随后进行酰化反应，获得3，4-取代的吡啶X。当适当保护的苯胺为原料时，含有3，4二取代苯基的本发明化合物可以采用与流程3类似的化学方法获得。流程3.含有5-取代4-氨基酰基嘧啶酮的本发明化合物例如XII和XIII可以根据流程4中所示方法获得。通过5-溴代胞嘧啶的亲核取代反应或Suzuki类偶合反应，随后通过N-酰化反应，获得5-取代4-氨基酰基嘧啶酮。流程4.当取代的吡啶、苯或嘧啶酮的酰胺部分含有卤代杂芳基基团时，取代的吡啶、苯或嘧啶酮可以根据流程5进行修饰。采用Suzuki、Neghishi、Grignard或其它有机金属方法，可以使得与碳直接相连的基团(R′)与杂芳基连接。或者，采用标准方法，包括SnAr或Buchwald/Hartwig条件，可以使得氮、氧、硫和碳与杂芳基连接。流程5.本发明化合物在体外或体内用于抑制癌细胞的生长。化合物可以单独使用，或者在组合物中与可药用载体或赋形剂一起使用。适当的可药用载体或赋形剂包括例如处理剂以及药物传递改良剂和增强剂，例如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、单糖类、二糖类、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、葡萄糖、羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡类、离子交换树脂等以及它们中任何两种或多种的组合。其它适当的可药用赋形剂描述于“雷明顿制药科学(Remington′sPharmaceuticalSciences)”，MackPub.Co.，NewJersey(1991)，在此引入作为参考。本发明化合物的有效量通常包括足以抑制Pim活性的任何量，该抑制为可检测的，可以通过本文中所述的任何分析方法进行检测，可以通过本领域技术人员已知的其它Pim激酶活性分析方法检测，或者通过测定癌症症状的抑制或缓解检测。可以与载体物质组合形成单一剂型的活性成分的量取决于待治疗的宿主和特定的给药模式。然而，应当理解，任何特定患者的特定剂量取决于各种因素，包括采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合以及正在治疗的特定疾病的严重程度。对于给定条件而言，治疗有效量可以通过常规实验容易地确定，这在普通临床医师的技能和判断范围内。在本发明中，治疗有效量通常为以单次或多次剂量给药于宿主的总日剂量，可以是每日每公斤体重0.001至1000mg，更优选为每日每公斤体重1.0至30mg。单位剂量组合物可以含有此类剂量的约数以构成日剂量。本发明化合物可以通过单位剂量制剂通过口服、胃肠外、舌下给药，通过雾化或吸入喷雾给药，通过直肠或局部给药，所述制剂含有常规无毒可药用载体、辅助剂以及需要的溶媒。局部给药也包括透皮给药的应用，例如透皮贴剂或离子电泳装置。本文中使用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸骨内注射或输注技术。注射制剂(例如，无菌注射用水性混悬液或油性混悬液)可以根据已知的工艺采用适当的分散剂或润湿剂和混悬剂进行制剂。无菌注射用制剂也可以是在无毒胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液或混悬液，例如，在1，3-丙二醇中的溶液。在可接受的溶媒和溶剂中，可以采用水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌、固定油通常用作溶剂或混悬介质。为此，可以采用任何品牌的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，脂肪酸(例如油酸)也可以用于注射剂的制备。用于直肠给药的栓剂可以通过将药物与适当的无刺激性赋形剂(如可可油和聚乙二醇)混合而制备，它们在常温下是固体，但是在直肠温度下为液体，因而可以在直肠内熔融并释放药物。用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。在常规操作中，除了惰性稀释剂外，此类剂型也可以含有其它物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊、片剂和丸剂而言，该剂型也可以含有缓冲剂。片剂和丸剂可以采用肠包衣另外制备。用于口服给药的液体剂型可以包括可药用乳剂、溶液剂、混悬液、糖浆和酏剂，它们可以含有本领域中常规应用的惰性稀释剂，例如水。此类组合物也可以含有辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和混悬剂、环糊精和甜味剂、矫味剂以及芳香剂。本发明化合物也可以以脂质体的形式给药。如本领域所已知，脂质体通常源自磷脂或其它脂质物质。脂质体是由单-或多-层含水液态晶体形成，所述晶体分散在水性介质中。可以采用能够形成脂质体的任何无毒、生理学上可接受的并且可代谢的脂质。除了本发明化合物外，脂质体形式的本发明组合物还可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，它们可以是天然的和合成的。形成脂质体的方法在本领域中是已知的。参见，例如，Prescott，Ed.，细胞生物学方法(MethodsinCellBiology)，第XIV卷，学术出版社，纽约，N.W.，第33页，etseq.(1976)。本发明化合物可以作为单一活性药物成分给药，它们也可以与一或多种在癌症治疗中应用的其它成分组合使用。本发明化合物也可以与已知的治疗成分以及抗癌药物组合使用，本发明公开的化合物与其他抗癌或化疗药物的组合包含在本发明范围内。此类药物的实例可以参见CancerPrinciplesandPracticeofOncology，V.T.Devita和S.Hellman(编辑)，第6版(2001年2月15日)，LippincottWilliams&WilkinsPublishers。根据药物以及所涉及癌症的特定性质，本领域技术人员能够识别采用哪一种药物的组合。此类抗癌药物包括但不限于下列雌激素受体调节剂，雄激素受体调节剂，维甲酸(retinoid)受体调节剂，细胞毒素药物/细胞生长抑制剂，抗增生药物，异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂，HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管生成抑制剂，细胞增殖和存活信号抑制剂，细胞凋亡诱导剂以及干扰细胞周期限制点的药物。本发明化合物也可以与放疗联合应用。因此，在本发明的一个实施方案中，本发明化合物也可以与已知的抗癌药物组合使用，例如雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、维甲酸受体调节剂、细胞毒素药物、抗增生药物、异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂及其它血管生成抑制剂。雌激素受体调节剂是能够干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物，不管其机制如何。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、吲哚昔酚、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维斯群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4′-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。雄激素受体调节剂是能够干扰或抑制雄激素与雄激素受体结合的化合物。雄激素受体调节剂的典型实例包括非那雄胺和其他5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑(liarozole)和醋酸阿比特龙(abirateroneacetate)。维甲酸受体调节剂是能够干扰或抑制维甲酸类与维甲酸受体结合的化合物。维甲酸受体调节剂的实例包括蓓萨罗丁、维甲酸、13-顺式-维甲酸、9-顺式-维甲酸、α-二氟甲基鸟氨酸、LX23-7553、反式-N-(4′-羟基苯基)维甲酰胺和N4-羧基苯基维甲酰胺。细胞毒素和/或细胞生长抑制剂是能够导致细胞死亡或抑制细胞增殖的化合物，主要通过直接干扰细胞功能或者通过抑制或干扰细胞mytosis而进行，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、低氧激活(hypoxiaactivatable)化合物、微管抑制剂/微管稳定剂、有丝分裂驱动蛋白抑制剂、与有丝分裂进程有关的激酶的抑制剂、抗代谢物；生物学应答调节剂；激素/抗激素治疗剂、造血生长因子、单克隆抗体靶向治疗药物、拓扑异构酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和泛素连接酶抑制剂。细胞毒素药物的实例包括但不限于sertenef、恶液素(cachectin)、异环磷酰胺、他索纳明(tasonermin)、氯尼达明(lonidamine)、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀(prednimustine)、二溴脱氧己六醇(dibromodulcitol)、雷莫司汀、福莫司汀、萘达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、依铂、雌莫司汀、英丙舒凡对甲苯磺酸盐(improsulfantosilate)、曲洛磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵(dibrospidiumchloride)、嘌嘧替派(pumitepa)、洛铂、塞特铂(satraplatin)、紫菜霉素(profiromycin)、顺铂、伊洛福芬、右异环磷酰胺、顺-胺二氯代(2-甲基-吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)-二-μ-(己烷-1，6-二胺)-μ-[二胺-铂(II)]二[二胺(氯代)铂(II)]四氯化物、二氮杂环丙烷精胺(diarizidinylspermine)、三氧化二砷、1-(11-十二烷氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、依达比星、柔红霉素(daunorubicin)、必桑郡(bisantrene)、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特(pinafide)、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮(antineoplaston)、3′-去氨基-3′-吗啉代-13-去氧代-10-羟基洋红霉素、洋红霉素、脂质体蒽环霉素(annamycin)、加柔比星、依利奈法德(elinafide)、MEN10755和4-去甲氧基-3-去氨基-3-氮杂环丙基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(参见WO00/50032)。低氧激活化合物的典型实例为替拉扎明。蛋白酶抑制剂包括但不限于，但不限于，乳胞素(lactacystin)和硼替佐米(bortezomib)。微管抑制剂/微管稳定剂的实例包括紫杉醇(paclitaxel)、硫酸长春地辛、3′，4′-二脱氢-4′-去氧基-8′-长春瑞滨(norvincaleukoblastine)、多烯紫杉醇、根瘤菌素(rhizoxin)、多拉斯他丁(dolastatin)、米伏布林羟乙磺酸盐(mivobulinisethionate)、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁(vinflunine)、缩酚酸肽类抗肿瘤药(cryptophycin)、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-L-脯氨酸-叔-丁基酰胺、TDX258、埃博霉素类(参见，例如美国专利号6,284,781和6,288,237)和BMS188797。拓扑异构酶抑制剂的典型实例包括拓扑替康、hycaptamine、伊立替康、鲁比替康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外-亚苄基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′b，7]-吲嗪并(indolizino)[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生(sobuzoxane)、2′-二甲基氨基-2′-去氧基-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′6，7)萘并(2，3-d)-1，3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲基二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶鎓(phenanthridinium)、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉(isoguinoline)-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1′-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2-(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-硫代呫吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和双美司那(dimesna)。有丝分裂驱动蛋白(例如人有丝分裂驱动蛋白KSP)抑制剂的实例描述于PCT出版物WO01/30768和WO01/98278、WO03/050,064(2003年6月19日)、WO03/050,122(2003年6月19日)、WO03/049,527(2003年6月19日)、WO03/049,679(2003年6月19日)、WO03/049,678(2003年6月19日)和WO03/年5月15日)和待审的PCT申请US03/06403(提交于2003年3月4日)、US03/15861(提交于2003年5月19日)、US03/15810(提交于2003年5月19日)、US03/18482(提交于2003年6月12日)和US03/18694(提交于2003年6月12日)。在一个实施方案中，有丝分裂驱动蛋白抑制剂包括但不限于KSP抑制剂、MKLP1抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑制剂、Kif14抑制剂、Mphosph1抑制剂和Rab6-KIFL抑制剂。与有丝分裂进程有关的激酶抑制剂包括但不限于激光激酶(aurorakinase)抑制剂、Polo-样激酶(PLK)抑制剂(例如，PLK-1抑制剂)、bub-1抑制剂和bub-R1抑制剂。抗增生药物包括反义RNA和DNA寡核苷酸，例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001；抗代谢物，例如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉宾、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(cytarabineocfosfate)、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠水合物(fosteabinesodiumhydrate)、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林(tiazofurin)、地西他滨、诺拉曲特、培美曲塞、奈拉滨(nelzarabine)、2′-脱氧基-2′-亚甲基胞苷、2′-氟亚甲基-2′-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯代苯基)脲、N6-[4-脱氧基-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰基(tetradecadienoyl)]甘氨酰-氨基]-L-甘油基(glycero)-B-L-甘露庚吡喃糖基(heptopyranosyl)]腺嘌呤、aplidine、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基(thienoyl)-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新(alanosine)、11-乙酰基-8-(氨基甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，1-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素(swainsonine)、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酶(methioninase)、2′-氰基-2′-脱氧基-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿糖胞苷呋喃胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。单克隆抗体靶向治疗药物的实例包括含有细胞毒素成分或放射性同位素的那些治疗药物，后者能够与对单克隆抗体具有特异性的癌细胞或靶细胞连接。实例包括例如Bexxar。HMG-CoA还原酶抑制剂为3-羟基-3-甲基戊二酰基-CoA还原酶抑制剂。对HMG-CoA还原酶具有抑制活性的化合物可以通过采用本领域众所周知的分析方法容易地加以鉴别，例如描述于或引用于美国专利号4,231,938和WO84/02131中的那些方法。可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐他汀(参见美国专利号4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐他汀(参见美国专利号4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐他汀(参见美国专利号4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐他汀(参见美国专利号5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿托伐他汀(参见美国专利号5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)。本方法中使用的这些和其他HMG-CoA还原酶抑制剂描述于M.Yalpani的“降胆固醇药物(CholesterolloweringDrugs)”第87页，Chemistry&Industry，第85-89页(1996年2月5日)和美国专利号4,782,084和4,885,314。在一个实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀和辛伐他汀。异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂为能够抑制异戊二烯基-蛋白转移酶类中任何一种或其任何组合的化合物，所述酶类包括法尼基-蛋白转移酶(FPTase)、牻牛儿基牻牛儿基-蛋白转移酶I型(GGPTase-I)和牻牛儿基牻牛儿基-蛋白转移酶II型(GGPTase-II，也称为RabGGPTase)。异戊二烯基-蛋白转移酶抑制化合物的实例包括(±)-6-[氨基(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯代苯基)-1-甲基-2(1H)喹啉酮、(-)-6-[氨基(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯代苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、(+)-6-[氨基(4-氯代苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯代苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮、5(S)-正-丁基-1-(2，3-二甲基苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基-2-哌嗪酮、(S)-1-(3-氯代苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-5-[2-(乙磺酰基)甲基)-2-哌嗪酮、5(S)-正-丁基-1-(2-甲基苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、1-(3-氯代苯基)-4-[1-(4-氰基苄基)-2-甲基-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮、1-(2，2-二苯基乙基)-3-[N-(1-(4-氰基苄基)-1H-咪唑-5-基乙基)氨基甲酰基]哌啶、4-{-[4-羟基甲基-4-(4-氯代吡啶-2-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基咪唑-1-基甲基}苄腈、4-{-5-[4-羟基甲基-4-(3-氯代苄基)-哌啶-1-基甲基]-2-甲基咪唑-1-基甲基}-苄腈、4-{3-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苄基]-3H-咪唑-4-基甲基}-苄腈、4-{3-[4-(5-氯代-2-氧代-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基甲基]-3H-咪唑-4-基-甲基}苄腈、4-{3-[4-(2-氧代-2H-[1，2′]联吡啶-5′-基甲基]-3H-咪唑-4-基-甲基}苄腈、4-[3-(2-氧代-1-苯基-1，2-二氢吡啶-4-基甲基)-3H-咪唑-4-基甲基}苄腈、18，19-二氢-19-氧代-5H，17H-6，1012，16-二甲桥(metheno)-1H-咪唑并[4，3-c][1，11，4]二氧杂氮杂环十九炔(nonadecine)-9-甲-腈、(±)-19，20-二氢-19-氧代-5H-18，21-乙桥(ethano)-12，14-乙桥-6，10-甲桥-22H-苯并[d]-咪唑并-[4，3-k]-[1，6，9，12]氧杂三氮杂-环十八炔(octadecine)-9-甲腈、19，20-二氢-19-氧代-5H，17H-18，21-乙桥-6，1012，16-二甲桥-22H-咪唑并[3，4-h][1，8，11，14]氧杂三氮杂环二十炔(eicosine)-9-甲腈和(.+-.)-19，20-二氢-3-甲基-19-氧代-5H-18，21-乙桥-12，14-乙桥-6，10-甲桥-22H-苯并[d]咪唑并[4，3-k][1，6，9，12]氧杂-三氮杂-环十八炔-9-甲腈。异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂的其他实例可以参见下列出版物和专利WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、美国专利号5,420,245、美国专利号5,523,430、美国专利号5,532,359、美国专利号5,510,510、美国专利号5,589,485、美国专利号5,602,098、欧洲专利公开0618221、欧洲专利公开0675112、欧洲专利公开0604181、欧洲专利公开0696593、WO94/19357、WO95/08542、WO95/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、美国专利号5,661,152、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736、美国专利号5,571,792、WO96/17861、WO96/33159、WO96/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、WO96/31477、WO96/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WO97/30053、WO97/44350、WO98/02436和美国专利号5,532,359。异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂对血管生成的作用的实例参见EuropeanJ.ofCancer35(9)99)。血管生成抑制剂是指能够抑制新血管形成的化合物，无论其机理如何。血管生成抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸激酶抑制剂(例如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)抑制剂)，表皮衍生的生长因子抑制剂，成纤维细胞衍生的生长因子抑制剂或血小板衍生的生长因子抑制剂，MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂，整合素受体阻滞剂(integrinblockers)，干扰素-α，白介素-12，多硫酸戊糖(pentosanpolysulfate)，环氧酶抑制剂，包括非甾体类抗炎药(NSAIDs)(如阿司匹林和布洛芬)以及选择性环氧酶-2抑制剂(如塞来昔布和罗非昔布)(PNAS2)；JNCI)；Arch.Ophthalmol.0)；Anat.Rec.，(238)68(1994)；FEBSLetters)；Clin，Orthop.)；J.Mol.Endocrinol.)；Jpn.J.Pharmacol.)；CancerRes.7)；Cell)；Intl.J.Mol.Med.)；J.Biol.Chem.9))，甾体类抗炎药(例如皮质激素类，盐皮质激素类，地塞米松，泼尼松，泼尼松龙，甲泼尼龙，倍他米松)，羧基酰氨基三唑，考布他汀A4，角鲨胺，6-O-氯代乙酰基-羰基)-烟曲霉醇，沙利度胺，血管抑素(angiostatin)，肌钙蛋白-1，血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等，J.Lab.Clin.Med.(1985))和VEGF抗体(参见NatureBiotechnology，月，1999)；Kim等，Nature，(1993)；WO00/44777；和WO00/61186)。其它能够调节或抑制血管生成并也可以与本发明化合物组合应用的治疗药物包括能够调节或抑制凝血系统和纤维蛋白溶解系统的药物(参见下列综述Clin.Chem.La.Med.00))。能够调节或抑制凝血和纤维蛋白溶解通路的此类药物的实例包括但不限于肝素(参见Thromb.Haemost.8))，低分子量肝素和羧肽酶U抑制剂(也称为活性凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制物[TAFIa]的抑制剂)(参见ThrombosisRes.(2001))。TAFIa抑制剂描述于PCT公开WO03/013,526和U.S.Ser.No.60/349,925(提交于2002年1月18日)。本发明也包含本发明化合物与NSAIDs的组合应用，所述NSAIDs为选择性COX-2抑制剂(通常定义为对COX-2的特异性抑制超过COX-1至少100倍的那些抑制剂，这可以通过细胞或微粒体分析进行评价，通过COX-2的IC50与COX-1的IC50的比值进行测定)。此类化合物包括但不限于公开于下列专利文献的化合物美国专利号5,474,995(于1995年12月12日授权)，美国专利号5,861,419(于1999年1月19日授权)，美国专利号(于1999年12月14日授权)，美国专利号6,020,343(于2000年2月1日授权)，美国专利号5,409,944(于1995年4月25日授权)，美国专利号5,436,265(于1995年7月25日授权)，美国专利号5,536,752(于1996年7月16日授权)，美国专利号5,550,142(于1996年8月27日授权)，美国专利号5,604,260(于1997年2月18日授权)，美国专利号5,698,584(于1997年12月16日授权)，美国专利号5,710,140(于1998年1月20日授权)，WO94/15932(公开于1994年7月21日)，美国专利号5,344,991(于1994年6月6日授权)，美国专利号5,134,142(于1992年7月28日授权)，美国专利号5,380,738(于1995年1月10日授权)，美国专利号5,393,790(于1995年2月20日授权)，美国专利号5,466,823(于1995年11月14日授权)，美国专利号5,633,272(于1997年5月27日授权)和美国专利号5,932,598(于1999年8月3日授权)，以上专利在此引入作为参考。在本发明方法中使用的具有代表性的COX-2抑制剂包括3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮和5-氯代-3-(4-甲基磺酰基)苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶。作为COX-2特异性抑制剂并且因而可以用于本发明及其合成方法的化合物可以参见下列专利、待审申请和出版物中，它们均在此引入作为参考WO94/15932(公开于1994年7月21日)，美国专利号5,344,991(于1994年6月6日授权)，美国专利号5,134,142(于1992年7月28日授权)，美国专利号5,380,738(于1995年1月10日授权)，美国专利号5,393,790(于1995年2月20日授权)，美国专利号5,466,823(于1995年11月14日授权)，美国专利号5,633,272(于1997年5月27日授权)，美国专利号5,932,598(于1999年8月3日授权)，美国专利号5,474,995(于1995年12月12日授权)，美国专利号5,861,419(于1999年1月19日授权)，美国专利号6,001,843(于1999年12月14日授权)，美国专利号6,020,343(于2000年2月1日授权)，美国专利号5,409,944(于1995年4月25日授权)，美国专利号5,436,265(于1995年7月25日授权)，美国专利号5,536,752(于1996年7月16日授权)，美国专利号5,550,142(于1996年8月27日授权)，美国专利号5,604,260(于1997年2月18日授权)，美国专利号5,698,584(于1997年12月16日授权)和美国专利号5,710,140(于1998年1月20日授权)。血管生成抑制剂的其他示例包括但不限于内皮抑素，ukrain，豹蛙酶(ranpirnase)，IM862，5-甲氧基4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)氧杂环丙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-基(氯代乙酰基)氨基甲酸酯，乙酰地那林(acetyldinanaline)，5-氨基-1-[[3，5-二氯代-4-(4-氯代苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺，CM101，角鲨胺，考布他汀，RPI4610，NX31838，硫酸化磷酸甘露戊糖(sulfatedmannopentanosephosphate)，7，7-(羰基-二[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亚氨基(pyrrolocarbonylimino)[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基-亚氨基]-二-(1，3-萘二磺酸盐)和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-吲哚啉酮(SU5416)。能够干扰细胞周期限制点的药物是能够抑制蛋白激酶从而使得癌细胞对DNA破坏药物敏感的化合物，所述蛋白激酶能够转换细胞周期限制点信号。此类药物包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶抑制剂以及cdk和cdc激酶抑制剂，特别典型的实例为7-羟基星孢素(staurosporin)、夫拉平度(flavopiridol)、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。细胞增殖和存活信号通路抑制剂是能够抑制细胞表面受体和这些表面受体的下游信号转导级联的药物。此类药物包括EGFR抑制物的抑制剂(例如吉非替尼和埃罗替尼)，ERB-2抑制剂(例如曲妥珠单抗)，IGFR抑制剂，细胞因子受体抑制剂，MET抑制剂，PI3K抑制剂(例如LY294002)，丝氨酸/苏氨酸激酶(包括但不限于Akt抑制剂，例如描述于WO02/083064、WO02/083139、WO02/083140和WO02/083138中的抑制剂)，Raf激酶抑制剂(例如BAY-43-9006)，MEK抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)和mTOR抑制剂(例如WyethCCI-779)。此类药物包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。凋亡诱导药物包括TNF受体家族成员(包括TRAIL受体)活化剂。在本发明的某些优选的实施方案中，与本发明化合物组合应用治疗癌症的具有代表性的药物包括例如，伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、叶酸、卡铂、顺铂、紫杉烷类、替扎他滨(tezacitabine)、环磷酰胺、长春碱类、伊马替尼(Gleevec)、蒽环类、利妥昔单抗、曲妥珠单抗以及其他癌症化疗药物。与本发明化合物组合应用的上述化合物可以以Physicians′DeskReference(PDR)第47版(1993)(该文献在此引入作为参考)所指明的治疗量使用，或者以本领域技术人员所公知的治疗有效量使用。本发明化合物和其他抗癌药物可以以推荐的最大临床剂量或较小剂量使用。本发明组合物中活性化合物的剂量水平可以变化以获得预期的治疗响应，该变化取决于给药的途径、疾病的严重程度以及患者的应答。组合应用可以以各不同组合物给药，或者以含有两种药物的单一剂型给药。当以组合形式给药时，治疗药物可以制备为不同的组合物，它们可以在相同时间或不同时间给药，或者治疗药物可以以单一组合物给药。抗雌激素类例如他莫昔芬能够通过诱导细胞周期中止而抑制乳癌生长，这需要细胞周期抑制剂p27Kip的作用。最近，有报道显示，Ras-Raf-MAP激酶通路的激活改变了p27Kip的磷酸化状态，因而其中止细胞周期的抑制活性减弱，从而造成了抗雌激素药物的抗性(Donovan等，J.Biol.Chem.，2001)。根据Donovan等的报道，采用MEK抑制剂治疗，抑制了MAPK信号，改变了激素产生乳癌细胞系中p27的磷酸化状态，从而恢复了激素的敏感性。因此，一方面，式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物可以用于治疗激素依赖性癌症，例如乳癌和前列腺癌，逆转了使用常规抗癌药在这些癌症中常见的激素抗性。在血液癌症中，例如慢性髓性白血病(CML)，染色体易位导致了构成性激活的BCR-AB1酪氨酸激酶。由于Ab1激酶活性被抑制，患者对Gleevec(一种小分子酪氨酸激酶抑制剂)响应良好。然而，许多晚期疾病患者在初期对Gleevec有响应，但是由于Ab1激酶域中的抗性转移突变使得随后产生再度恶化。体外研究表明，BCR-Av1利用Raf激酶通路发挥其作用。另外，在相同通路中抑制一种以上的激酶对抗性转移突变能够提供其他保护。因此，在本发明的另一方面，式(I)、(II)、(III)和(IV)化合物与至少一种其他药物(例如Gleevec)组合应用治疗血液癌症(例如慢性髓性白血病(CML))以逆转或预防对至少一种其他药物的抗性。另一方面，本发明涉及在个体的Jak/Stat信号通路中抑制至少一种丝氨酸/苏氨酸激酶的方法，或者涉及治疗在个体的Jak/Stat信号通路中由丝氨酸/苏氨酸激酶所介导的生物学疾病的方法，该方法包括给予治疗组合物，该组合物包含至少一种能够在个体中有效抑制Jak/Stat信号通路中至少一种丝氨酸/苏氨酸激酶活性的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。根据本发明此方面的治疗组合物用于治疗需要此类抑制剂的患者(例如，那些患有由异常Jak/Stat信号介导的癌症的患者)。由异常Jak/Stat信号介导的癌症类型包括例如黑素瘤、乳头状癌、甲状腺癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)和急性髓性白血病。在一个实施方案中，本发明提供了在人或动物个体中抑制Pim1、Pim2、Pim3、Flt3、KDR或PKCε的方法。该方法包括给予需要的个体有效量的式(I)、(II)、(III)化合物中任何的化合物或其可药用盐。提供参考下列实施例可以更容易理解本发明，下列实施例用于说明而非限定本发明。下列实施例化合物中使用的具有代表性的侧链通常根据下列方法制备实施例对于下列实施例而言，优选实施方案的化合物采用本文中所述方法制备，或者采用其他本领域已知的方法制备。化合物和/或中间体通过高效液相色谱法(HPLC)鉴定，采用配备2695SeparationModule的WatersMillenium色谱系统(Milford，MA)。分析柱为反相PhenomenexLunaC18-5μ，4.6×50mm，Alltech(Deerfield，IL)。采用梯度洗脱液(流速2.5mL/min)，通常开始时用5％乙腈/95％水并在10分钟内逐渐过渡至100％乙腈。所有的溶剂均含有0.1％三氟乙酸(TFA)。通过紫外(UV)吸收于220或254nm测定化合物。HPLC溶剂获自BurdickandJackson(Muskegan，MI)或FisherScientifc(Pittsburgh，PA)。在某些情况下，通过薄层色谱(TLC)采用玻璃或塑料硅胶板测定纯度，例如，Baker-FlexGel1B2-F柔性板(flexiblesheet)。薄层层析结果可以在紫外光下容易地检测，或者通过众所周知的碘蒸气技术和其他各种染色技术检测。质谱分析在三种LCMS设备之一上进行WatersSystem(AllianceHTHPLC和MicromassZQ质谱；柱EclipseXDB-C18，2.1×50mm；梯度洗脱含有0.05％TFA的5-95％(或35-95％或65-95％或95-95％)乙腈水溶液洗脱4分钟；流速0.8mL/min；分子量范围200-1500；锥电压(coneVoltage)20V；柱温40℃)；另一种WatersSystem(ACQUITYUPLC系统和ZQ2000系统；柱ACQUITYUPLCHSS-C18，1.8um，2.1×50mm；梯度洗脱含有0.05％TFA的5-95％(或35-95％或65-95％或95-95％)乙腈水溶液洗脱1.3分钟；流速1.2mL/min；分子量范围150-850；锥电压20V；柱温50℃)；或HewlettPackardSystem(Series1100HPLC；柱EclipseXDB-C18，2.1×50mm；梯度洗脱含有0.05％TFA的5-95％乙腈水溶液洗脱4分钟；流速0.8mL/min；分子量范围150-850；锥电压50V；柱温30℃)。所有的质量均以质子化的母体离子报告。GCMS分析在HewlettPackard设备上进行(HP6890Series气相色谱，配备有MassSelectiveDetector5973；注射体积1μL；初始柱温50℃；最终柱温250℃；斜坡时间(ramptime)20分钟；气体流速1mL/min；柱5％苯甲基硅氧烷，ModelNo.HP，尺寸30.0m×25m×0.25m)。采用Varian300MHzNMR(PaloAlto，CA)，对某些化合物进行核磁共振(NMR)分析。光谱对照为TMS或已知化学位移的溶剂。某些化合物样品在升高的温度下(例如，75℃)进行以有助于增加样品溶解度。某些化合物的纯度通过元素分析测定(DesertAnalytics，Tucson，AZ)。熔点在LaboratoryDevicesMel-Temp仪器(Holliston，MA)上测定。制备性分离采用Flash40色谱系统和KP-Sil，60A(Biotage，Charlottesville，VA)进行，或者通过快速柱色谱采用硅胶(230-400mesh)填充物进行，或者通过HPLC进行，采用Waters2767SampleManager，C一18反相柱，30×50mm，流速75mL/min。Flash40Biotage系统和快速柱色谱的常用溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、氨水(或氢氧化铵)和三乙胺。反相HPLC的常用溶剂为含有0.1％三氟乙酸的各种不同浓度的乙腈和水。应当理解的是，优选实施方案的有机化合物可以具有互变异构现象。本说明书范围中的化学结构只是代表可能的互变异构形式之一，应当理解，优选的实施方案包含所示结构的任何互变异构形式。应当理解，本发明不受限于为了说明的目的而在本文中提出的实施方案，但是包含上述公开内容中其所有的此类形式。在下面以及本申请中的实施例中，下列缩写具有下列意义。如果未定义，则该术语具有其通常所接受的意义。缩写实施例13-硝基-4-(哌啶-1-基)吡啶的合成将4-氯代-3-硝基吡啶(1.0当量)和哌啶(2.0当量)的乙醇溶液(浓度为0.5M)于室温下搅拌48小时，此时真空除去乙醇。将残留物在EtOAc(300mL)和Na2CO3(sat.)(75mL)之间分配，再用H2O(50mL)、NaCl(sat.)(50mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空除去挥发物，获得3-硝基-4-(哌啶-1-基)吡啶(95％)。LCMS(m/z)207.7(MH+)；LCRt＝1.60min。1HNMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.31(d，J＝5.7，1H)，6.84(d，J＝6.3，1H)，3.18-3.21(m，4H)，1.64-1.78(m，6H)。实施例21-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁基酯的合成根据实施例1的方法，采用各1eq的4-氯代-3-硝基吡啶、3-N-Boc-氨基哌啶和二异丙基乙基胺，获得1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁基酯，(89％)。LCMS(m/z)323.1(MH+)；LCRt＝2.13min。实施例3(R)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁基酯的合成根据实施例1的方法，采用各1eq的4-氯代-3-硝基吡啶、(R)-3-N-Boc-氨基哌啶和二异丙基乙基胺，获得(R)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁基酯，(99％)。LCMS(m/z)323.1(MH+)；LCRt＝2.13min。实施例4(S)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁基酯的合成根据实施例1的方法，采用各1eq的4-氯代-3-硝基吡啶、(S)-3-N-Boc-氨基哌啶和二异丙基乙基胺，获得(S)-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁基酯，(99％)。LCMS(m/z)323.1(MH+)；LCRt＝2.13min。实施例5(1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯叔-丁基的合成根据实施例1的方法，采用各1eq的4-氯代-3-硝基吡啶、哌啶-3-基甲基氨基甲酸叔-丁基酯和二异丙基乙基胺，获得(1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸叔-丁基酯(99％)。LCMS(m/z)336.9(MH+)；LCRt＝2.27min。1HNMR(CDCl3)8.80(s，1H)，8.33(d，J＝6.0Hz，1H)，6.85(d，J＝6.3Hz，1H)，4.63(bs，1H)，3.28-3.46(m，2H)，2.89-3.15(m，3H)，2.69-2.86(m，1H)，1.55-1.99(m，5H)，1.45(s，9H)。实施例61-(3-硝基吡啶-4-基)哌嗪的合成根据实施例1的方法，采用1eq的4-氯代-3-硝基吡啶和10eq的哌嗪，获得叔-丁基1-(3-硝基吡啶-4-基)哌嗪(99％)。LCMS(m/z)208.6(MH+)；LCRt＝0.42min。1HNMR(CDCl3)δ8.83(s，1H)，8.37(d，J＝6.0，1H)，6.85(d，J＝6.0，1H)，3.20-3.23(m，4H)，3.00-3.03(m，4H)。实施例71-(2-硝基苯基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁基酯的合成根据实施例1的方法，采用1-氟-2-硝基苯(1.0eq)、3-N-Boc-氨基哌啶(1.0eq)和DIEA(2.0eq)的EtOH溶液于50℃处理48小时，获得1-(2-硝基苯基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁基酯(85％)。LCMS(m/z)322.2(MH+)；LCRt＝3.23min。实施例81-(2-硝基苯基)哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯的合成根据实施例1的方法，采用1-氟-2-硝基苯(1.0eq)、4-N-Boc-氨基哌啶(1.2eq)和TEA(2.0eq)的EtOH溶液于55℃处理48小时，获得1-(2-硝基苯基)哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯(100％)。LCMS(m/z)322.2(MH+)；LCRt＝3.15min。实施例94-(2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯的合成根据实施例1的方法，采用1-氟-2-硝基苯(1.0eq)、1-Boc-哌嗪(1.2eq)和TEA(2.0eq)的EtOH溶液于55℃处理72小时，获得4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔-丁基酯(100％)。LCMS(m/z)308.1(MH+)；LCRt＝3.25min。实施例101-(3-硝基吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁基酯根据实施例1的方法，采用2-氯代-3-硝基吡啶(1.0eq)、3-N-Boc-氨基哌啶(1.2eq)和DIEA(2.0eq)，获得1-(3-硝基吡啶-2-基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁基酯(95％)。LCMS(m/z)323.2(MH+)；LCRt＝3.00min。实施例11N，N-二甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-4-胺的合成根据实施例1的方法，采用4-二甲基氨基-哌啶，获得N，N-二甲基-1-(3-硝基吡啶-4-基)哌啶-4-胺。LCMS(m/z)251.2(MH+)。实施例128-(3-硝基吡啶-4-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷根据实施例1的方法，采用1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷，获得8-(3-硝基吡啶-4-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷。LCMS(m/z)266.2(MH+)。实施例134-(3-硝基吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成根据实施例1的方法，采用1-Boc-高哌嗪，获得4-(3-硝基吡啶-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔-丁基酯。LCMS(m/z)293.3(MH+)。实施例14N1，N1，N2-三甲基-N2-(3-硝基吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺的合成根据实施例1的方法，采用4-氯代-3-硝基吡啶(1.0eq)、N1，N1，N2-三甲基乙烷-1，2-二胺(2.0eq)和DIEA(2.0eq)的EtOH溶液，获得N1，N1，N2-三甲基-N2-(3-硝基吡啶-4-基)乙烷-1，2-二胺，将其浓缩并收集。LCMS(m/z)225.1(MH+)；LCRt＝0.574min。实施例151-(3-硝基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁基酯根据实施例1的方法，采用4-氯代-3-硝基吡啶(1.0eq)、吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁基酯(2.0eq)和DIEA(2.0eq)的EtOH溶液，获得1-(3-硝基吡啶-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁基酯(95％)。LCMS(m/z)309.1(MH+)；LCRt＝1.922min。实施例16(R)-[1-(3-硝基吡啶-4-基)吡咯烷-2-基]甲基氨基甲酸叔-丁基酯的合成根据实施例1的方法，采用4-氯代-3-硝基吡啶(1.0eq)、(R)-吡咯烷-2-基乙胺(2.0eq)和DIEA(2.0eq)的EtOH溶液，获得(R)-[1-(3-硝基吡啶-4-基)吡咯烷-2-基]甲基氨基甲酸叔-丁基酯(95％)。LCMS(m/z)323.1(MH+)；LCRt＝1.855min。实施例172-氯代-5-硝基-4-(哌啶-1-基)嘧啶的合成根据方法1，采用2，4-二氯代-5-硝基嘧啶(1.0eq)和哌啶(2.0eq)的EtOH溶液于0℃至室温，采用1M柠檬酸和1MHCl洗涤(除去双加成产物)，获得2-氯代-5-硝基-4-(哌啶-1-基)嘧啶(67％)。LCMS(m/z)242.9(MH+)；LCRt＝4.09min。实施例181-(3-氟-2-硝基苯基)哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯的合成根据方法1，采用各1eq的2，6-二氟硝基苯、4-(N-Boc-氨基)哌啶和TEA在EtOH中，获得1-(3-氟-2-硝基苯基)哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯(93％)。LCMS(m/z)340.1(MH+)；LCRt＝3.30min。实施例191-(5-氟-2-硝基苯基)哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯合成根据方法1，采用各1eq的1，3-二氟-4-硝基苯、4-(N-Boc-氨基)哌啶和TEA，获得1-(5-氟-2-硝基苯基)哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯(93％)。LCMS(m/z)340.1(MH+)；LCRt＝3.24min。实施例201-(4-氟-2-硝基苯基)哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯的合成根据方法1，采用2，5-二氟硝基苯(1-0eq)、4-(N-Boc-氨基)哌啶(1.4eq)和TEA(2.0eq)于55℃过夜，获得1-(4-氟-2-硝基苯基)哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯(97％)。LCMS(m/z)340.1(MH+)；LCRt＝3.28min。实施例211-(4-苯甲酰基-2-硝基苯基)哌啶-3-基氨基甲酸叔-丁基酯的合成根据方法1，采用4-氯代-3-硝基二苯甲酮(1.0eq)、3-(N-Boc-氨基)哌啶(1.1eq)和TEA(2.0eq)的NMP溶液，获得1-(4-苯甲酰基-2-硝基苯基)哌啶-3
