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肝门部胆管癌外科治疗的现状与展望
肝门部胆管癌外科治疗的现状与展望
虽然胆管癌并非常见,但其发病率在近30 年来
有明显增多的趋向。日本病理学会的尸检登记资
料,1976 ～ 1977 年胆管癌病例占全部尸检数的
0. 31 % ,而在 年上升至0. 58 % 。在
我国,临床上普遍印象是此类病例数亦明显增多。
胆管癌的发生率似乎在不同的国家、不同地区、不同
种族间有差别 。引起胆管癌发病率升高的原因是
多方面的,在我国,肝炎病毒感染、肠源性慢性胆道
感染、原发性硬化性胆管炎、胆管结石病、中华分支
睾吸虫感染、环境致癌物质等都可能是致病的因素。
其中丙型肝炎病毒感染的重要性值得注意。丙型肝
炎病毒的肝细胞以外侵犯和发生组织损害己经被临
床上所认识,丙型肝炎→肝硬变→肝细胞癌的序贯
性发展,在欧、美、日本等一些国家中,其重要性已超
过乙型肝炎病毒。日本肝癌研究组 年
的资料,982 例男性胆管癌患者中,丙肝抗体阳性率
为28. 3 % ,509 例女性患者的阳性率为26. 6 % 。
在国内,邹声泉等 发现,在68 例肝门部胆管癌中,
丙肝病毒C 蛋白阳性率为35. 3 %。2000 年解放军
总医院Chen 等 应用组织化学及原位RT2PCR 方
法,在51 例肝外胆管癌中,发现14 例(27. 5 %) 丙型
肝炎病毒核心蛋白呈阳性,位于胆管癌细胞浆内;
18 例(35. 3 %) HCV RNA 呈阳性,位于胆管癌细胞
核或细胞浆内,明显高于对照组(5. 9 %) 胆管组织,
而人群中血清丙肝抗体阳性率仅有0～4. 6 %。
肝外胆管癌多数位于肝门部胆管并且在治疗上
十分棘手,自20 世纪90 年代以来,肝门部胆管癌外
科治疗在提高手术切除率、规范手术步骤、减少手术
后并发症和降低死亡率方面有了很大的进步; 然
而,在手术后长期生存率上,仍然令人失望。当前,
关于肝门部胆管癌外科治疗的热点讨论问题涉及以
下几个方面: ①手术前胆管癌的分期( staging) 标
准; ②手术前胆管内支架的利与弊和置放的时间;
③局部切除或肝门部切除的作用; ④肝叶切除是否
应为常规; ⑤是否常规尾状叶切除; ⑥扩大的左、
右肝切除、术前一侧门静脉栓塞的价值与风险; ⑦
区域淋巴结清扫的范围; ⑧肝切除还是肝移植? 其
中有些问题曾经过长时间的争论但未达成共识,而
另有一些问题则是近年来提出的。
手术之前是否需要常规地降低血清胆红素水平
和降低到什么程度才适合手术,这虽然是个老问题,
并且已经大致地达到相近的观点。但是,随着肝门
部胆管癌切除术切除范围扩大化的发展,这个老问
题又面临新的争议。无可否认,无梗阻性黄疸时,患
者能耐受较大范围的肝切除术,如扩大的右肝或左
肝切除; 但是,手术前的胆管引流又必然带来手术
时间被推迟4～6 周(此时才能确保血清胆红素下降
至34. 2μmol/ L 水平和肝细胞功能恢复) ; 另外,更
大的问题是可加重胆道感染和增加手术后感染并发
症的发生率。当前,肝门部胆管癌扩大半肝切除手
术后死亡病例多与感染有关,而手术后感染者多是
手术前放置胆道内支架者。作为代表的如美国纽约
的Sloan2Kettering 癌症中心Chamberlain 等 称,
在无其他症状的黄疸患者,手术前胆管引流的价值
是有争议的, 在71 例肝门部胆管癌手术切除患者
中,手术前放支架使手术后感染性并发症发生率升
高2 倍,并使局部分离复杂化、增加失血量,故反对
手术前常规放支架。J arnagin 等 总结
年期间225 例肝门部胆管癌手术,属于Ro 切除者
有8 例(10 %) 因手术后并发症死亡,其中6 例死于
感染性并发症,而有5 例在手术前放了胆道支架,因
而不主张手术前常规行胆管引流。若需要引流,则
只需引流一侧肝内胆管 ,因为多一根引流管时,手
术后感染并发症亦增加。但是,日本的一些作者如
Kawasaki 等 、Seyama 等 ,在肝门部胆管癌扩大
切除术前,95 %～100 %放置胆管引流,使血清胆红
素水平下降至正常,手术死亡率为0～1. 3 % ,Ro 切
除手术后5 年生存率提高至40 %。这些事实所说
明的问题是: 手术前的胆管引流是否必然增加手术
后感染并发症和死亡率,或是手术后感染并发症只
是胆管引流的处理细节上的缺陷的结果? 在这里可
能尚有很大的研究空间。考虑手术前胆管引流的利
与弊,Nagino 等 于2004 年第19 届世界消化外科
大会上总结日本名古屋大学医院的265 例肝门部胆
管癌术前经皮肝穿刺胆管引流的经验时指出,在
239 例患者中,术前置放了481 根PTCD 导管,故多
数患者是置多根导管,此处理并无死亡率,与导管相
关的并发症发生率为13. 4 %(32 例) ,发生严重的并
发症如胆道出血9 例,发生导管瘘道癌种植转移8
例,故认为此措施仍是安全的,但使用率近年有减
少,如至1999 年为91. 8 % ,2000 年以后为80. 2 % ;
多根导管的使用率也减少, 1999 年前为68. 0 % ,
2000 年后降至43. 1 %。解放军总医院
年期间治疗291 例肝门部胆管癌,一般不作术前减
黄处理, 除非患者情况衰弱并血清胆红素> 400
μmol/ L 而不宜早期手术者 。
在20 世纪90 年代期间,肝门部胆管癌手术切
除己逐步规范化,包括连同门静脉切除和血管重建
等根治性手术在一些医学中心中使用,但效果未见明
显改善,手术后5 年生存率一般低于20 %。总的来
说,从日本的医学中心所报道的远期效果比西方国
家报道的结果要好些。Gerhards 等 报道,1983～
1998 年荷兰的单一医院经验,112 例肝门部胆管癌
行局部切除,32 例同时行半肝切除,总的住院死亡
率为15 % ,而行半肝切除者死亡率为25 % ; 就12
例扩大肝切除和血管切除者而言,死亡率达到50 %
(6/ 12) 。Iwat suki 等 及Madariaga 等 报道美
国Pit t sburg 肝移植中心的经验,28 例肝门部胆管
癌经广泛切除(包括肝叶切除和血管重建) ,手术后
30 d 内死亡率为24 % ,而只有1 例生存至5 年,因
此提出观点: 扩大切除手术的好处可能被手术后高
并发症率和高死亡率所抵消,根治性切除手术是否
值得? 姑息性切除仍然是有价值的,只要能将手术
后的并发症发生率降低,它在提高患者的生活质量
上仍是可取的。为着了解西方国家与日本对肝门部
胆管癌外科治疗结果上差异的原因, Tsao 等 对
名古屋大学155 例肝门部胆管癌与美国Lahey 医院
的100 例患者的外科治疗状况进行比较,Lahey 医
院的手术切除率低,只为25 % ,外科死亡率为4 % ,
总的5 年生存率为7 % ,而达到根治性切除标准(占
28 %) 者5 、10 年生存率分别为43 %和0 ,只8 %的
病例连合尾状叶切除; 名古屋的患者手术切除率达
78. 7 % , 外科死亡率为8 % , 总的5 年生存率为
16 % ,达到根治性切除标准(占79 %) 者5 、10 年生
存率分别为25 %和18 % ,89 %的病例施行连同尾状
叶的整块切除,77. 7 %的病例术前行胆管引流3～6
周。看来东、西方的肝门胆管癌外科治疗的差别是
在施行“根治”性切除的态度上。
肝门部胆管癌因其早期的转移(包括区域淋巴
结转移) 的特点,近年来外科治疗策略是扩大切除范
围,包括扩大的肝叶切除和淋巴结清扫,当前的外科
治疗结果已有一定程度的改善。由于患者有不同程
度的梗阻性黄疸,在重度黄疸的情况下,若施行广泛
的肝切除术,例如施行右(左) 三叶切除术,余肝的功
能代偿能力受限制,手术的危险性仍较高。1990 年
Makuuchi 等 提出,手术前病侧(一般是右侧) 施
行经皮门静脉栓塞术,待对侧(左侧) 肝脏体积增大
后才施行手术,可以增加右肝或右三叶切除术的安
全性。随后的一些报道均提出,手术前胆管引流、一
侧门静脉栓塞及扩大肝切除术的三联措施,能提高
肝门部胆管癌切除后的长期生存率。Kawasaki
等 报道 年期间79 例肝门部胆管癌切
除,Ro 切除的5 年生存率为40 %。Seyama 等 在
年期间治疗的93 例肝门部胆管癌患者
中,施行扩大半肝切除的58 例患者,5 年生存率为
40 % ,无手术死亡; 切缘无癌达到5 mm 以上结果
最好; 胆管引流一般在4 周内血清胆红素水平下降
至接近正常,然后施行一侧的门静脉栓塞,一般再经
2 周之后才行手术,因而需要延迟6 周,手术的并发
症发生率仍高(43 %) 。因而Seyama 认为,延期手
术并不影响长期效果。Kawasaki 等 所报道的
106 例肝门部胆管癌手术病例中,手术原则是施行
扩大的左肝或右肝切除、胆管引流及半肝门静脉栓
塞,切除范围包括扩大的左肝或右肝、全尾状叶、肝
外胆管、肝十二指肠韧带淋巴结、结缔组织、胰头后
及肝总动脉周围淋巴结整块切除; 若已有肝十指肠
韧带以外的淋巴结及远处淋巴结转移和肝脏转移时
则不宜手术切除; 若肝切除量达全肝容量的60 %
时,术前2～3 周行病侧的门静脉栓塞。结果在79
例切除术中,行扩大肝切除及整块尾状叶切除者69
例,其中同时行胰十二指肠切除者13 例; 54 例达到
切缘无癌, 其1 、3 、5 年生存率分别为90. 4 %、
52. 0 %和39. 9 % ,因而Kawasaki 强调了扩大肝切
除术的意义。当前总的趋向是扩大肝切除,但在已
有转移的病例则效果不显著,术前3～4 周病侧门静
脉栓塞可提高广泛肝切除的安全性。
在淋巴结的清扫范围上,通过切除标本的病理
学研究,不同部位的胆管癌其淋巴转移途径不同。
沿肝固有动脉淋巴结转移在胆管上段癌较中段者
高 。因而需要从肝总动脉开始,整块切除肝十二
指肠韧带上的淋巴、神经及纤维脂肪组织,包括肝动
脉和门静脉的骨骼化。是否需要常规切除肠系膜上
动脉周围和腹主动脉旁的淋巴结群,意见仍有分歧。
Kitagawa 等 检查日本名古屋大学医院的110 例
肝门部胆管癌切除的共2 652 个淋巴结,结果发现
区域淋巴结的阳性率为35. 5 % ,腹腔动脉周围淋巴
结阳性率为6. 4 % ,肠系膜上动脉淋巴结阳性率为
17. 4 % ,腹主动脉旁淋巴结阳性率为17. 3 %。区城
淋巴结转移阴性者,其术后5 年生存率为30. 5 % ,
但是阳性者只为14. 7 % ,腹主动脉旁淋巴结阳性者
为12. 3 % ,故主张施行扩大淋巴结清扫。然而,常
规方法检查下为阴性的淋巴结在免疫组织化学染色
下观察时, 亦可能发现有微小转移灶
(micrometastasis) ,可以高达阴性淋巴结的24. 4 % ,
至于这些微小转移灶( 5 个癌细胞至直径为0. 5
mm) 最终对预后的影响如何,尚未得知 。
由于肝门部胆管癌手术切除治疗结果不够满
意,自20 世纪90 年代后期,曾探讨过原位肝移植术
在治疗上的作用。德国汉诺威Pichlmayr 等 总
结其 年期间对249 例肝门部胆管癌治
疗的经验,其中有25 例(10 %) 施行原位肝移植,肝
移植的手术死亡率为12 % ,从影响预后的单因素分
析,得出癌的局部扩展、淋巴结转移、分期和肝脏侵
犯均有独立的意义,从总的方面效果不如肝切除术。
Pichlmayr 认为原位肝移植适用于UICC 分期为Ⅰ、
Ⅱ期、手术切除时残端有癌残留、肝内中央型胆管
癌、胆管癌切除后肝内复发者。若淋巴结已有转移
时,不宜行肝移植术。Meyer 等 统计1968～l997
年Cincinati 肿瘤移植登记数据库的资料,全球共有
207 例肝内、外胆管癌患者行肝移植治疗,术后30 d
内死亡率为10 % ,84 %的患者在移植术后2 年内肿
瘤复发,复发后中位死亡时间为2 个月,1 、3 、5 年生
存率分别为72 %、48 %和23 % ,近半数的复发肿瘤
位于移植肝内。西班牙Robles 等 报道1988～
2001 年期间原位肝移植治疗无转移但不能手术切
除的肝门部和周围型胆管癌59 例,其中肝门部胆管
癌36 例, 行肝移植后的1 、3 、5 年生存率分别为
77 %、53 %和30 % ; 复发的危险因素分析,单因素分
析提出血管侵犯、Bismut h Ⅲ～ Ⅳa 期、淋巴结( + )
及神经周围侵犯有独立意义; 多因素分析提示血管
侵犯、p TNM 分期有意义。因而Robles 认为,在无
肝外转移的早期肝门部胆管癌肝移植治疗可能有更
长的生存时间。在国内,梁廷波等 报道5 例肝门
部胆管癌肝移植治疗,4 例渡过手术期,1 、3 年累计
生存率均为80 % ,未见复发。然而,从20 世纪90
年代所报道的4 组肝门部胆管癌原位肝移植治疗结
果,5 年生存率为0～14 %。因而Pinson 等 在题
为“胆管癌不应作肝移植”的述评中写道:“在供肝
缺乏的情况下,将这些资源用于移植后只有10 %能
存活5 年的受体显然是不合适的”。但是,21 世纪初
的资料亦出现移植之前若给以新辅助治疗(化疗+ 放
疗) ,在少数的Ⅰ、Ⅱ期病例中,移植后5 年生存率可
提高至35 %～83 % ,但这种辅助治疗亦有很高的并
发症发生率,不少患者并不能完成手术前的辅助治
疗。美国Mayo 医院报道的28 例Ⅰ、Ⅱ期肝门部胆
管癌,肝移植前施行新放射化疗方案、内照射,剖腹
探查确定无转移,照射剂量为4 500 cGy ,历时3 周,
肝移值术后1 、5 年生存率分别为88 %和82 %(保险
统计法) 。因而在当前情况下,对早期的无转移的肝
门部胆管癌患者,经过术前的放射+ 化疗处理后,行
肝切除及原位肝移植治疗仍然值得进一步探索。
肝门部胆管癌是一个区域性的疾病,因为具有
沿神经周围淋巴间隙以“跳跃”性形式转移,以及侵
犯周围组织、血管、淋巴,在肝门区这个狭窄的空间
里,很难做到根治性切除。近期的研究表明,肝门部
胆管癌可能与丙型肝炎病毒的肝外组织感染有关,
手术切除仍然是肝门部胆管癌惟一可能获得治愈的
方法,对高度选择性的早期患者,肝切除原位肝移植
术亦带来一定的希望,因而应抱着积极的态度,以争
取更好的效果。
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肝移植能否用于治疗胆管癌
发布时间：
【题 名】肝移植能否用于治疗胆管癌
【作 者】朱继业 王东
【机 构】北京大学人民医院肝胆外科中心；北京大学器官移植中心,北京100044
【刊 名】国际外科学杂志,
2007(4): 278-281
【关键词】胆管癌 肝移植 手术
【文 摘】胆管癌包括肝内和肝外胆管癌，传统的治疗方法首选根治性手术切除，胆管癌恶性程度高，手术切除率低，病死率高，早期肝移植治疗胆管癌的效果差，多数患者术后早期复发，长期生存率较低，近年随着供体短缺问题越来越严重，一些移植中心已将胆管癌作为肝移植的禁忌证，但也有报道反对这一观点，认为结合放化疗等辅助治疗的肝移植要优于手术切除，能明显提高患者生存率。本文结合文献和我院经验，对肝移植能否用于治疗胆管癌这一有争论的问题进行简单讨论。
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肝移植 胆管有异物可以做肝脏移植吗
不能做核磁共振：之前得过肝癌，干细胞移植想得到怎样的帮助;>。这样的情况是否可以做肝移植，做过肝切除。治疗情况：胆管堵塞。医生说可能是胆管癌：这种情况是否适合做肝移植;>胆管有异物可以做肝脏移植吗 >，>。这样就不能确诊是否是胆道癌;>：刚刚做了胆道堵塞的引流病史;&牛皮癣常识 了解牛皮癣 感染的危害但是因为身体差，之前做过血管支架。还做过血管支架，怎样才能确诊是否得胆道癌;口腔溃疡发病原因 和复发性 口疮有关其他因素 所患疾病：肝移植 检查及化验，刚刚做了引流
提问者采纳
患者存活质量相当良好，亲体移植绽放奇葩 据悉。良性肝病行肝移植术后，致力于不断完善国内肝移植体系和标准化技术规范、“新任妈妈”，在浙医一院肝移植中心以及协助国内数家移植准入单位完成总计115例;>浙一【肝移植例数】再创新高，以及原位全肝移植和改良背驮式全肝移植，位居国内数十家移植中心之前列，中国工程院肝移植权威郑树森院士率领浙医一院肝移植中心的强大学术团队。浙江省第一医院肝胆胰外科屠振华 作为国内肝移植第二次浪潮的推动者和国家科技进步奖“肝移植治疗终末期肝病综合体系的建立与应用”项目的负责人，许多肝友在国内外移植运动会上摘金多银，为广大终末期肝病患者带来福音，截至本周，甚至还有肝友生儿育女——当上了“新任爸爸”，1年存活率接近90%,5年存活率超过80%，更多的肝友重新走上了工作岗位。
查看原帖>，浙江大学医学院附属第一医院肝移植中心例数再创新高。 自1991年10月作为主要助手之一参加香港人体原位肝脏移植获得成功以来，截止2009年初，共计767例
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出门在外也不愁胆管癌研究最新进展及治疗综述
作者：sjtuwalker
编者按：胆管癌是一类起源于上皮细胞的肿瘤，诊断较晚，预后差。不同部位（肝内胆管，肝门部胆管，肝外胆管）胆管癌有其特殊的诊断和治疗方法，混合肝细胞型胆管癌是原发性肝癌的一种特殊亚型，在临床工作中需要注意由肝硬化引起的肝内胆管癌，肝门部胆管癌的胆道梗阻情况必须严格控制。诸如荧光原位杂交这类先进的细胞学检查有助于胆管癌诊断。肝移植虽然是肝门部胆管癌的一种治疗手段，但不适宜于肝内胆管癌和肝外胆管癌。全球的临床医生和科学家正致力于寻找胆管癌的致病基因，这将为胆管癌的早期诊断和个体化治疗带来新思路。背景胆管癌是一类起源于上皮细胞的恶性肿瘤，根据其解剖部位可分为以下几种类型：肝内胆管癌、肝门部胆管癌和肝外胆管癌。肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是指左右肝管汇合部以上的胆管上皮细胞起源的恶性肿瘤。其恶性程度高、症状隐匿，预后差。由于ICC位于肝内，临床某些方面类似肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。大多数胆管癌都是高，中，低分化的腺癌，很少有其他组织类型。所有类型的胆管癌首选手术治疗，但要考虑肿瘤是否侵犯了血管和淋巴结，胆管癌高度促结蹄组织增生能力、丰富的肿瘤微环境及异质性决定了其对治疗的耐药性。虽然手术和肝移植可治疗部分肝门部胆管癌患者，但5年生存率仍然很低。吉西他滨+顺铂联合化疗方案通常用于不能手术的患者。局部治疗可用于肝内胆管癌，但是否有确凿的疗效证据还不足。充分了解胆管癌的生物学机制、致病基因以及其肿瘤微环境之间复杂的相互作用可为患者选择最佳治疗方案并提高患者生存率。鉴于近期很多专家学者关注胆管癌的研究进展及治疗方法，对其进行系统回顾还是很有必要的。该篇综述中，研究人员主要回顾了肝内胆管癌和肝门部胆管癌，因为这两种类型最近有很多新的研究进展。流行病学和危险因素胆管癌中肝门部胆管癌占50%，肝外胆管癌占40%，肝内胆管癌不到10%。根据WHO分类，混合肝细胞型胆管癌（也称胆管癌合并肝癌）是最近才被认识的一种肝外胆管癌亚型，在所有类型肝癌中占不到1%。尽管肝内胆管癌不常见，但其发病率在西方国家似乎有上升趋势。经年龄校正后的胆管癌发病率在西班牙裔和亚洲人群中最高，在非西班牙裔白人和黑人中最低。本病男性患者发病率较女性高，但西班牙裔女性人群除外，其肝内胆管癌发病率较男性高；胆管癌在儿童中很少见。由于发病率上升，累计胆管癌死亡率增加了39%，男性和男孩死亡率较女性和女孩高。肝内胆管癌死亡率在美国印度安人部落和阿拉斯加土著居民以及亚洲人群中最高，在白人和黑人中最低。发病率的上升及诊疗手段的提高增加了胆管癌的发病率。大多数胆管癌是原发性的，没有其他危险因素。最近一些研究人员认为肝硬化，乙肝和丙肝是胆管癌的危险因素（特别是肝内胆管癌），乙肝和丙肝对肿瘤发生的影响在西方国家意见不一。西方国家丙肝多见，亚洲乙肝常见。来自美国和欧洲的研究发现，丙肝是胆管癌最重要的危险因素（特别是肝内胆管癌），但来自韩国和中国的研究却发现乙肝是肝内胆管癌的危险因素。一个来自日本的研究证实了欧美国家的发现，认为丙肝是肝内胆管癌更重要的危险因素。以上所有的研究都证实肝硬化是胆管癌的危险因素。从致病机制方面来看，炎症因子的释放、细胞死亡在使细胞增值的同时促进了肝脏纤维化，但由病毒性肝炎导致的胆管癌患者并不都合并有肝硬化。一项针对肝内胆管癌危险因素的荟萃分析发现，肝硬化危险比为22.92，丙肝4.84，乙肝5.10。原发性硬化性胆管炎可发展为胆管癌（特别是肝门部胆管癌），该病的特点是慢性炎症合并肝损伤且可能有祖细胞的增殖，这些患者胆管癌终生发病率为5%-10%。大约50%原发性硬化性胆管炎患者诊断后24个月内被诊断为胆管癌。原发性硬化性胆管炎患者被诊断为胆管癌的平均年龄为40岁左右，而普通人群为70岁左右。尽管有许多危险因素可促进原发性硬化性胆管炎发展为胆管癌，但这些危险因素还不足以指导危险分层的疾病监测。诊断早期还应考虑是否患有胆管囊性疾病，包括Caroli氏病（caroli&s disease），这些患者胆管癌终生发病率为6%-30%，中位年龄为32岁。东南亚胆管癌的发病率也很高，主要是因为这些地区肝吸虫病、泰国肝吸虫病（Opisthorchis viverrini）和华支睾吸虫病非常流行，这些都是胆管癌的危险因素。7%的肝内胆管结石患者可发展为肝内胆管癌。胆肠内引流术可诱发肠道细菌胆管定植和感染，同样也是胆管癌的危险因素。一些基因的多态性已确定可提高胆管癌的患病风险，这些基因可分为以下几种类型： 参与细胞DNA修复的编码蛋白(MTHFR, TYMS, GSTO1, and XRCC1)； 保护细胞对抗毒素因子(ABCC2, CYP1A2, and NAT2)； 免疫监视基因(KLRK1, MICA, and PTGS2)。目前关于饮酒和吸烟与胆管癌的关系报道不一。根据SSER (Surveillance, Epidemiologyand End Results)数据库分析，代谢综合征可增加肝内胆管癌的患病风险。同时，来自美国和丹麦的荟萃分析结果表明，糖尿病与肥胖可增加肝内胆管癌的风险，尽管研究人员推测肥胖是胆管癌的危险因素，但目前为止这方面的证据还不足。分子机制 随着个体化医疗和靶向治疗时代的到来，需要提高对肿瘤生物学和肿瘤分子机制的认识。癌变涉及特定细胞基因组的紊乱。遗传途径决定肿瘤的选择性生长、肿瘤的分化与增值、细胞的存活且可维持基因组的完整性。现代研究技术可以鉴别胆管癌中这些遗传学的改变。然而在分子表达谱技术的回顾性研究分析中，早期研究把肝门部胆管癌错误的划分为肝内胆管癌应考虑在内。更深入的研究可以找出胆管癌的突变基因，针对该基因进行靶向治疗可提高患者生存率。但由于患者之间存在极大的异质性及肿瘤基因演进导致的耐药性，很难找到实体瘤的治疗方法。目前为止，研究人员已经发现一些参与肿瘤形成的信号通路及针对这些通路的靶向药物。关于胆管癌遗传学改变的研究已有报道，但大部分只是单个研究的数据，还需要进一步验证。但愿在不久的将来，个体化医疗和靶向治疗可用于胆管癌。细胞信号传导通路 Ras-MAPK信号传导通路是胆管癌生物学最主要的传导通路之一，已在一些研究中报道。例如：Sia和他的同事对119例胆管癌患者的基因表达谱分析，筛选出了两组不同的基因标签：增殖类和炎症类。增殖类与一些致癌基因拷贝数的差异有关，包括KRAS和BRAF信号通路，同时也包括RAS，MAPK和MET等信号传导通路。由这些基因编码的蛋白组成RAS-RAF-MEK-ERK信号传导通路的一部分。RAS-RAF-MEK-ERK信号传导通路可促进细胞增殖或激活PI3K-AKT-mTOR信号通路促进细胞存活。炎症类信号通路可激活炎症通路，导致细胞因子和STAT3的过表达。转录因子STAT3调节细胞的生长和存活并参与细胞癌变。另一项研究中，研究人员对胆管癌患者切除术后进行高通量表达谱分析发现，KRAS突变与EGFR和ERBB2（也称HER2）信号传导通路异常有关。参与调节蛋白酶体活性的基因出现异常与预后不良相关。抑制胆管癌细胞株的酪氨酸激酶抑制剂可激活EGFR和HER2信号通路。虽然EFGR可能作为一种信号因子激活RAS-MAPK，JAK-STAT和PI3K-mTOR通路，但更可能的情况是各种酪氨酸激酶受体之间存在相互作用。研究人员对221例肝外胆管癌患者进行芯片分析发现，肿瘤抑制基因PTEN的遗传学改变及AKT或mTOR的激活与预后不良相关。但在另外一项对101例肝内胆管癌患者的研究中发现，有这些基因的遗传学改变患者预后良好。细胞的生长与分化 Notch信号通路在细胞的生长发育过程中发挥重要作用并可调节胆道的形成，其在胆管癌的生物学过程同样发挥重要作用。Notch信号通路的激活可使成熟的肝细胞转变成肝内胆管癌前体细胞。这些研究挑战了胆管癌细胞来源于胆管上皮细胞、胆囊周围腺体细胞或肝前体细胞的理论。 肝内胆管癌不同起源的细胞研究人员同时也强调了不同分化状态肝细胞的可塑性并注意肝细胞癌和胆管癌印记重叠的转录体学研究。一个动物模型实验发现，在二乙基亚硝胺诱发肝细胞癌的过程中，Notch2信号通路的持续激活可诱发低分化肝细胞癌并可促进胆管上皮细胞的增生。以上研究表明，即使分化的肝细胞也具有可塑性，不同致癌途径决定不同肿瘤的细胞组织学特性（如肝细胞癌、胆管癌）。一些实验性的研究表明，Hh信号途径在胆管癌中也起重要作用，抑制该途径可抑制肿瘤的生长。该机制包括抑制转录的激活以及迁移和miRNA表达。Hh信号途径与成纤维细胞聚集的胆管癌微环境之间相互作用也被发现。在Hh依赖的体外环境和动物模型中，血小板源性生长因子BB促进肿瘤的生长。异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变与表观遗传学改变 遗传学的改变在促进细胞生长的同时也可导致DNA编码的表观遗传学改变。最近一些研究小组发现，编码IDH1和IDH2蛋白的基因热点突变可导致肝内胆管癌和其他一些胃肠道肿瘤（10-23%）。这些突变通常和DNA甲基化有关，DNA甲基化可导致表观遗传学的改变。这些突变基因的发现非常有意义，因为IDH1和IDH2蛋白酶活性的产物是2-羟戊二酸，可在血清中检测到并可作为生物标记物。最重要的是，抑制IDH蛋白的功能获得可逆转表观基因甲基化并促进肿瘤细胞的分化。胆管癌或许可用这些抑制剂治疗。细胞毒性与靶向治疗 在ABC-2研究中提出了胆囊癌的经验治疗方案，该研究共纳入410例胆道肿瘤患者，随机接受吉西他滨+顺铂联合化疗或单用吉西他滨化疗。接受吉西他滨+顺铂化疗的患者中位总生存期为11.7个月，单用吉西他滨化疗患者的中位总生存期为8.1个月。该方案对胆囊癌和肝内胆管癌效果良好。然而，联合化疗方案的效果有限。靶向治疗可能会提高治疗的有效率并且更安全，一些与胆囊癌相关的信号传导通路可能是潜在靶点。目前已有许多靶向治疗或靶向治疗联合传统化疗方案的临床试验正在进行。一个随机的、开放的单中心3期临床试验比较了厄洛替尼联合吉西他滨+奥沙利铂方案与单用吉西他滨+奥沙利铂对胆囊癌的疗效，结果发现联合靶向药物厄洛替尼治疗的患者中位无进展生存期更长。肝内胆管癌1、临床分类和诊断肝内胆管癌根据形态学大体表现可分为：肿块型、管周浸润型、管内生长型、表浅浸润型和未定义的子类型。表浅浸润型管内生长型预后最好，肿块型和管周浸润型预后最差。肝内胆管癌通常表现为肝内恶性病变。如果肝硬化的影像学表现为肝内病变，下一步就应该鉴别是胆管癌还是肝细胞癌。影像学检查是诊断肝内胆管癌的重要手段。其特征性表现包括病灶边界不清、胆管扩张、少数合并胆管结石以及病灶包膜回缩等。肝内胆管癌的影像学特点如下：在超声检查中肝内胆管癌多为低回声，如门静脉受侵，则局部管壁及血流多显示不清，这一特点与肝细胞癌明显不同，可作鉴别。在超声造影中ICC多呈&快进快出&。在增强CT中ICC在动脉期多为病灶边缘不规则环形强化，并在门脉期及延迟期呈向心性逐渐充填，且低密度增强多见，中央更低密度区可始终无强化。肝癌在同一结节内既可表现为胆管癌又可表现为肝细胞癌，称为混合肝细胞-胆管癌。混合肝细胞-胆管细胞癌在影像学上有其独特的表现。钆酸(gadoxetic acid)增强MRI有边缘增强和形状不规则提示混合肝细胞-胆管细胞癌，分叶状、弱边缘则提示肿块型肝内胆管癌。特定的外观还有助于把混合肝细胞-胆管癌同不典型的供血较少的肝细胞癌区分开来。肝内病变如果有肝囊收缩和胆管扩张还应考虑肝内胆管癌。PET-CT检查对转移性疾病诊断价值高，但许多胆管癌在PET-CT上显示不出来。与MRI、CT相比，超声造影误诊率很高。鉴别肝细胞癌与肝内胆管癌还须病理活检，特别是当肝细胞癌影像学检查不典型时更需要病理活检。CA19-9是诊断胆管癌常用的血清标志物。原发性硬化性胆管炎患者如果CA19-9&129U/ml，高度怀疑肝内胆管细胞癌。这种监测方法的灵敏度、特异度和调整后阳性预计值分别为79%、98%和57%。但超过30% CA19-9&129U/mL的原发性硬化性胆管炎患者在长期的随访中并没有发展为肝内胆管癌。其中，细菌性胆管炎也可以导致CA19-9值的升高。CA19-9&1000U/mL高度怀疑晚期疾病已累及腹膜。测定CA19-9值时还应考虑部分患者（约7%）Lewis抗原阴性的情况。以上研究表明，诊断肝内胆管癌还需要一种更好的血清标志物。2、手术切除与肝移植肝内胆管癌患者是否建议手术需要考虑以下几种情况：肿瘤的生化特性，病灶的大小，是否有转移、是否有血管和淋巴结的浸润。了解患者的肿瘤负荷还应行胸腹部影像学检查，如果淋巴结&2cm，还应行淋巴结活检。小于30%肿块边缘未累及的肝内胆管癌患者可通过手术根治性切除。意向处理分析发现平均存活时间在36个月时应接受手术切除。如果出现以下几种情况手术效果不好：肿瘤边缘累及，淋巴结转移，肝硬化(特别是晚期肝硬化，Child-Pugh评分&5分)，门静脉高压。尽管一些肝门部胆管癌患者建议进行肝移植，但目前的研究不推荐肝内胆管癌患者进行肝移植。实际上，混合肝细胞-胆管癌患者肝移植后1年和5年累及复发率分别为42%、65%。3、姑息治疗：局部区域疗法和肝细胞癌一样，肝内胆管癌常见的转移部位是肝脏，因此，局部疗法可能是一种有效的治疗方案，但到目前为止还没有高质量的随机研究支持该疗法。射频消融术也有其局限性，对&5cm的病灶及靠近大血管和肝囊部位的肿瘤效果有限；即使做了射频消融术，复发的几率仍很高。大多数关于经肝动脉化疗栓塞术（TACE）的研究都是回顾性研究，并没有用标准化的化疗药物或方案。然而，研究数据表明接受TACE治疗的患者耐受性良好且可提高患者的生存率。药物洗脱微球-TACE（DEB-TACE）可能和全身化疗的疗效类似，比传统TACE效果更好。关于使用??Y进行选择性动脉内放疗的安全性和有效性最近已有报道，中位总生存期为22个月，没有主要毒性相关事件发生。另一研究报道，??Y治疗后1年生存期为56%。对胆管癌进行现代立体定向放疗可引起以下并发症：急性放疗引起的肝功能异常，胆管狭窄和胃肠道粘膜损伤。肝门部胆管癌1、临床分类和诊断 肝门部胆管癌是指累及肝总管、左右肝管及其汇合部的胆管黏膜上皮癌，形态学分类主要有外生型和管内型。管内型可以再细分为管周浸润型（最常见的肝门部胆管癌类型）、肿块型和结节型。导管内管状乳头胆管癌常常分化良好且预后较好，但较容易转移。最近被发现的一种管状乳头胆管癌预后较外生型肝门部胆管癌好。90%的胆管癌患者首发症状是急性发作的无痛性黄疸。影像学检查与超声内镜有助于区分肿瘤的部位，大小，形态，肝动脉和门静脉受累情况，将来残留肝脏体积，是否有淋巴结转移以及是否有远处转移。影像学检查在肝门部胆管癌中的作用有限。CT扫描往往不能发现腹膜是否受累。MRI检查类似于CT，可发现近端和狭窄胆管的扩张以及肝门周围肿块，但磁共振胆道造影（MRC）增加了另一个层面的研究，更好的确定胆管病变的程度。MRC增强的MRI的敏感性和准确率分别为89%、76%。如果肝门部胆管癌患者可以进行肝移植，在移植前用超声内镜评估患者病情时不能同时进行肿瘤采样，因为针径种植有很大的风险性；这在一定程度上限制了这种手术。相较而言，淋巴结细针穿刺对诊断晚期肝门部胆管癌有很大的价值。CA19-9值在诊断肝门部胆管癌中的作用与肝内病变相似。除此之外，还应检查IgG4的血清浓度以排除IgG4相关的胆管病变，然而，胆管癌的血清IgG4浓度也可升高。内镜逆行胆道造影（ERCP）在胆道系统最初评估中非常重要且是第一个治疗方法。在用MRI/MRC或CT（或两者结合）进行胆道造影定位前应在内镜的引导下进行。如果有狭窄，无论上游胆管是否扩张都应进行细胞学检查。细胞学检查有传统方法，如果条件允许，可以做荧光原位杂交（FISH）。FISH可以直接与染色体进行杂交从而将特定的基因在染色体上定位，这种检查方法可使传统细胞学检查的灵敏度从15%提高到38-58%。2、手术治疗和肝移植新提出的外科分期系统可对手术方案进行指导并筛选出适宜手术的患者。该手术相当复杂，需要进行肝叶和胆管切除，区域淋巴结清扫以及Roux&Y术。目前手术技术已日益成熟，且已经可以用计算机来辅助进行肝叶切除术，血管重建术和术前门静脉栓塞术。该手术可促进未损伤肝叶的增生并提高残肝体积。手术的成功与否主要取决于血管解剖。门静脉结扎术和原位劈肝术可促进肝细胞快速增生。但该技术发病率和死亡率都很高，需要进一步评估。手术前是否应植入支架还有待讨论。不能进行手术的患者，切除50%或更多的肝实质可以提高患者的生存率。肝门部胆管癌治疗方案确定之前应置入塑料胆道或覆膜自膨式金属支架。覆膜支架可阻止肿瘤生长，但可能会导致肿瘤转移并提高急性胆囊炎和胰腺炎的发病率。肝移植辅助放化疗是晚期癌症最好的方法，但只有一小部分患者适宜手术。手术标准包括：直径&3cm不可切除的肝门部胆管癌且无肝内或肝外转移，手术后5年无复发生存率为68%。肝门部胆管癌合并原发性硬化性胆管炎患者应积极肝移植。晚期胆管癌治疗 如果患者不适宜手术或肝移植，应考虑使用吉西他滨+顺铂化疗。但在ABC-02研究中，联合吉西他滨+顺铂并不能明显提高肝门部胆管癌患者的生存率。化疗前应进行适当的准备，包括胆道支架置入。如果采用姑息疗法且患者的生存目标不超过4-6个月应使用金属支架，因为金属支架耐用性更好，较少对患者进行侵入性操作，与塑料支架相比性价比更高。同时，金属支架相较于塑料支架可提高患者生存率。
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