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肺动脉高压(PAH)的研究治疗进展
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肺动脉高压（PAH）的研究治疗进展
wu 作者：张海勇　
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肺动脉高压( pulmonary Arterial hypertension，PAH)
是一种罕见疾病，是由于不明原因的肺动脉压力持续升高并进行性发展导致的慢性疾病。肺循环正常呈低压低阻状态，静息肺动脉收缩压是18 ~25 mm
Hg，平均肺动脉压12 ~16 mm
Hg。世界卫生组织（WHO）提出的IPAH诊断标准是：海平面静息状态下肺动脉平均压（PAPm）＞25mmHg，运动时的PAPm＞30mmHg。美国和欧洲普通人群中IPAH的年发病率为2~3人/百万人口，大约每年有300~1000名患者。目前我国尚无发病率的确切资料。
病因与发病机制
PAH迄今病因不明确，但目前认为其发病与遗传因素、自身免疫及肺血管收缩等因素有关。
一、遗传因素
特发性肺动脉高压在遗传上可以垂直传递，家族性原发性肺动脉高压（FIPAH）患者至少占全部IPAH患者的6，家系研究表明PAH的遗传类型为常染色体显性遗传，其中临床发病率为10~20，男女比例为1:1.7。目前已发现有25种以上的骨成形素蛋白受体（bone
morphogenetic protein receptor II
BMPR2）编码基因突变与家族性PAH有关。然而存在BMPR2基因突变的患者中仅有10~20有IPAH的临床表现。另外，PAH患者存在电压依赖性K通道（Kv）功能缺陷，钾离子外流减少，细胞膜处于去极化状态，使钙离子进入细胞内，从而使使血管处于收缩状态。
二、神经内分泌失衡
正如左心衰的发病机理是由于神经内分泌失衡造成的一样，发生在右心的肺动脉高压也是如此，只是导致肺动脉高压的神经内分泌介质不同而已。5-羟色胺、血栓素和内皮素具有共同的病理机制，造成钙离子内流增加和提高肺血管平滑肌钙敏感性，是引起肺血管收缩、血管内皮和平滑肌增殖和血小板聚集等肺动脉高压病理生理的种子事件的原因。神经内分泌失衡可以由于药物和血管内皮细胞损伤，减少产生内源性血管扩张物质的能力所致。失衡引起肺血管从损伤至血管重构的转化和血管功能不全的发展。与之作用相反的2种血管扩张剂是前列环素（prostacyclin
PGI2）和一氧化氮（nitric
oxide，NO），以相反的方式影响同一族蛋白激酶和电压依赖的离子通道，造成钙离子内流减少和降低肺血管平滑肌钙敏感性，引起血管扩张、抗增殖和抗纤维化的作用。内皮素被激活后，造成血栓素、5-羟色胺增加，前列环素、一氧化氮减少。因此，每当这些血管收缩物质增加时，增加其他血管收缩物质的产生，减少血管扩张剂的生成。由于全部三种血管收缩剂被激活，两种血管扩张剂失活，造成神经内分泌失衡，肺血管收缩、血管内皮和平滑肌增殖和血小板聚集，引起肺动脉高压，最终导致右心衰竭。
三、药物因素
早在20世纪60年代就已发现，年轻妇女使用食欲抑制药和肺高动脉压之间存在联系。食欲抑制剂延胡索酸阿米雷司 (Aminorex)
芬氟拉明和右芬氟拉明的使用与肺高动脉压危险上升有关。使用食欲抑制药超过3个月形成PAH的危险增加30倍。食欲抑制药增加5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放，刺激内皮素，导致神经内分泌失衡，造成数以千计的妇女形成肺动脉高压。去氧麻黄碱、可卡因、L-色氨酸、抗癌剂以及口服避孕药均有可能与IPAH的发病有关。
四、免疫因素
免疫调节作用可能参与肺动脉高压的病理过程。有29的肺动脉高压患者抗核抗体（ANA）水平明显升高，但却缺乏结缔组织病的特异抗体。
PAH的筛选和诊断
PAH的筛选、早期识别和诊断极为重要。心脏科临床上最常见的肺高压(pulmonary hypertension PH)
是肺静脉高压，PH常常与左心压力提高联系在一起，当出现心脏舒张功能不全、收缩功能不全、二尖瓣或主动脉瓣疾病引起左室舒张末压和楔压升高时，可以传导到肺血管床，引起肺静脉高压。呼吸科最常见的PAH常和呼吸系统疾病联系在一起，慢性阻塞性肺疾病（chronic
obstructive pulmonary
disease，COPD)，缺氧可能是促成PAH的促进因素，此类PAH的治疗应该针对基础肺疾病以及包括西地那非和波生坦联合治疗。
慢性血栓栓塞疾病所致的PAH与IPAH的鉴别极为重要，因为他们的治疗颇为不同。急性大块肺栓塞能够引起右室衰竭，而不是严重PH，慢性血栓栓塞能够引起严重PAH。
2003 年PAH的威尼斯分类将原发性肺动脉高压 (PPH) 更名为特发性或散发性肺动脉高压 (IPAH)，具有遗传特征者
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作者：[1]&[1]&单位：上海同济大学附属同济医院[1]&&
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&一、概述（一）肺高血压分类肺高血压(pulmonary hypertension，PH，简称肺高压)是一种临床常见病症，病因复杂，可由多种心、肺或肺血管疾病引起，病程中PH常呈进行性发展。PH时因肺循环阻力增加，右心负荷增大，最终导致右心衰竭，从而引起一系列临床表现。
&一、概述（一）肺高血压分类肺高血压(pulmonary hypertension，PH，简称肺高压)是一种临床常见病症，病因复杂，可由多种心、肺或肺血管疾病引起，病程中PH常呈进行性发展。PH时因肺循环阻力增加，右心负荷增大，最终导致右心衰竭，从而引起一系列临床表现。PH曾经被习惯性地分为“原发性”和“继发性”两类，随着对PH认识的逐步深入，2003年世界卫生组织(WHO)“肺高血压会议”按照病因、病理生理、治疗方法及预后特点将PH分为五个大类，每一大类根据病因及损伤部位的不同又可分为多个亚类，该分类方法对于制定PH患者的治疗方案具有重要的指导意义。随后美国胸科医师学院(ACCP)和欧洲心血管病学会(ESC)年又对此分类法进行了修订，目前常用的分型以及临床的血液动力学定义详见表1、2[1,2]。 表1 PH的最新分类[2]注：ALK-1：活化素受体样激酶-1基因；BMPR2：人骨形成蛋白受体2；HIV：人免疫缺陷病毒表2 PH的血液动力学定义和临床分类[2]定& 义血流动力学特点临床分类PHmPAP≥25mmHg所有分类毛细血管前PHmPAP≥25mmHgPCWP≤15mmHgCO正常或下降a　第一类（PAH）第三类（与呼吸系统疾病或缺氧相关的PH）第四类（CTEPH）第五类（未明确的多种因素所致PH）毛细血管后PHmPAP≥25mmHgPCWP≥15mmHgCO正常或下降a第二类（左心疾病相关性PH）被动性PH跨肺压差≤12mmHg反应性PH（不匹配的）跨肺压差&12mmHg注：mPAP：肺动脉平均压；PCWP：肺毛细血管楔压；CO：心排量&& a在高强度运动条件下，如体-肺分流、贫血、甲状腺功能亢进等，出现CO增高。（二）肺动脉高压概述肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）为PH中的第一大类，是由小肺动脉原发的病变或其他的相关疾病导致肺动脉阻力增加。其临床定义为右心导管测定平均肺动脉压(Mean Pulmonary Arterial Pressure，mPAP)在静息状态下≥25 mmHg，相应的肺毛细血管楔压(PCWP)≤15 mm Hg[1,2]。PAH包括特发性肺动脉高压(IPAH)、结缔组织疾病相关性PAH、先天性心脏病(congenital heart disease,CHD)、门脉高压、HIV感染等[2]。这类疾病有着共同的病理改变，即肺血管疾病（pulmonary vascular disease，PVD），病变主要累及肺小动脉（直径&500μm），为特征病变[3]。PVD的发病机制目前仍未明确，遗传因素和环境因素可能在疾病启动的早期阶段发挥作用[4]。在易感人群中，远端肺动脉血管壁上的损伤，可引起一系列相应的病理生理性改变，最终导致该血管壁处易于形成血栓。PAH的发病率虽然低，但治疗效果差，死亡率高，严重影响患者生活质量。PAH的起病过程非常隐匿，在疾病的早期阶段,可无特异性临床症状，仅出现气短、乏力及易疲劳感等症状，同时也无法检测到。多数患者往往出现明显症状才就诊，因此，往往在初期症状出现后3年才能明确诊断，而诊断的延迟通常导致疾病被发现时即已经处于不可逆阶段，治疗困难，预后不良。75％的PAH患者确诊时WHO心功能分级已达到Ⅲ～Ⅳ级，即当可检测到肺循环及心脏的病理生理性改变时，疾病导致的损伤已经非常严重了[5]。而这个无法检测的疾病临床前期的阶段到底有多长，仍是个未知数[5,6]。有研究表明，如果能在PAH早期及时发现及诊断该疾病，并予以早期干预，则可大大提高PAH的治疗效果[7,8] 。 由此可见，PAH的早期诊断十分重要。目前临床上针对高危患者的早期检测方法多为静息超声心动图。但针对PAH的研究结果显示，静息状态下的血流动力学改变仅出现在肺血管病理性改变的晚期，而运动状态下的血流动力学改变则在较早的阶段即可出现。因此，一旦患者出现了运动状态下的血流动力学改变，就可能提示患者已经出现了早期肺血管功能的改变。本文将针对早期肺血管疾病的检测手段作一总结。二、静息时肺动脉压力的升高仅是PAH的迟发性表现与体循环相比，肺循环具有低压（肺循环血压仅为体循环的1/10）、低阻及高容的特点。静息状态下，大量的微循环处于静止状态（即存在着大量的微循环储备）；当运动时，肺微循环迅速开放，适应血容量增加的变化，以保证维护相对较低的动脉压力。开放的微循环也增加了毛细血管网表面积，有利于气体交换。肺部微血管循环的大容量使得机体在PVD早期具备较强的代偿功能。事实上，当检测到静息肺动脉压 (PAP) 升高前，&50％的肺部微循环已经阻塞。因此，依靠着肺部强大的代偿功能，目前临床中单个肺移植就可以有效治疗PAH；而接受过肺切除术的患者也不一定发生PAH。由此可见，静息时PAP升高仅是远端肺动脉发生阻塞和重塑的一个迟发性标志。PAH患者的这种情况使得目前临床对PVD的早期检测变得较为困难：检测静息PAP升高是我们当前检测该疾病的普遍方法，但使用这种方法是有很大的滞后性。因此，根据现在的PAH血流动力学定义：静息状态时mPAP≥25mmHg，对于PVD的检测必定处于一个相为较后的阶段，使得多数PAH患者错过了抗血管重构治疗的最佳时机。三、运动时肺动脉压力的升高为先兆表现PAH患者最早的异常情况可以在患者运动时发现，那么运动时PAP升高能否作为静态PAP升高的先兆表现呢？PAH的早期通常无症状，仅在剧烈活动时感到胸闷气急等不适；随着PAP的升高，患者可出现一些非特异性症状，如劳力性呼吸困难、乏力、腹胀、心绞痛、晕厥等。由于肺循环具有高容的特点，使得机体在PAH早期具备较强的代偿能力。若此时通过运动或其它方法给心脏予以负荷，使得机体的有效循环血量增加，诱发临床症状，但是否由此可以提供对该类患者的早期PVD认识，能否对PAH进行早期诊断呢？从目前的情况来看，运动血液动力学的肺循环是一个复杂的过程，涉及各种情况，仍有许多问题需要解决。（一）正常个体在静息和运动时的血流动力学特点如果想通过检测运动时肺循环的血流动力学改变来确诊PAH，首先必须正确认识正常人在运动时以及静息时肺循环的血流动力学改变情况。最近研究显示，正常个体的mPAP在静息时为14±3mmHg，正常高值是20mmHg。目前临床上诊断PAH的标准是：静息时mPAP≥25mmHg。目前对于mPAP处于21-24mmHg范围时，其临床意义尚不明确，因此当患者mPAP处于该范围时，需作进一步的检测。静息时mPAP与年龄无关，而运动期间mPAP的正常范围与年龄、心输出量、运动方法和体重相关。Kovacs[9]等的研究显示：低运动量时，年龄&50岁，mPAP正常范围是 19.4±4.8mmHg；年龄&50岁，mPAP正常范围是29.4±8.4mmHg。这意味着在低运动量水平时，绝大多数年龄小于50岁健康者，mPAP始终&30mmHg。但其中仍有21％，47％年龄大于50岁健康者，在极限量运动时mPAP超过30mmHg。正常个体运动时mPAP与心输出指数（CI）间的曲线关系呈现缓和的斜率，说明尽管心输出量大量增加，mPAP仍可维持在正常范围，并没有成比例地相应增加。值得注意的是，正常人在做仰卧运动时，部分受试者mPAP升高者与其PCWP的升高有一定的相关性，有时PCWP可出现&20mmHg的情况。因此，肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR, PVR=（mPAP-PCWP）/CI）在正常人运动时显然是降低的[10]。虽然目前进行了一些实验，并获得了研究数据的支持，但我们对于正常人在运动时肺循环的血流动力学改变的认识依然有限，还需要进一步完善。（二）PAH患者运动时的血流动力学特点目前，运动时血流动力学检测已在临床研究中被用于评估IPAH患者接受药物治疗的疗效。在Castalain[11]等的研究中发现：与正常人不同，IPAH患者在运动起始时，mPAP和CI间曲线的斜率较大。经过6周依前列醇（epoprostend）连续静脉滴注治疗后，虽然静息时的mPAP、CI或PVR测定值未能有显著性改变，但通过6分钟步行试验，发现患者的运动能力获得了增强。同时通过测定患者的运动时血流动力学变化发现，经过治疗后的患者其运动时CI显著增加，而mPAP却增加不明显，由此证明了血管扩张剂对于运动时压力的改善是有效的。由此我们认为运动时血流动力学的检测也可用于PAH患者PVD的早期检测。因为该检测不仅可以分析PAH患者运动期间mPAP的最大值，也可研究mPAP与CI增加之间的关系。在PAH疾病的早期，虽然由于肺循环较强的代偿功能，使得PAH患者与正常人的mPAP最大值之间并无显著差异，但是此时PVR的趋势却已经显示出不同。所以，在PAH的早期检测mPAP与CI间关系曲线斜率的正常值比单纯检测mPAP绝对值更有意义（见图4-1）。图1 PAH患者运动时的血流动力学特点[12]尽管从理论上讲，对静息时mPAP处正常范围的个体使用运动负荷可识别早期周围性血管疾病，但是目前在临床研究中由于无法确定该数据值的正常范围，因此，使得这一检测方法无法得到真正的实施。此外，关于运动期间出现的这种异常血流动力学改变能否作为PAH疾病早期的一种征兆，还有待进一步证实。四、 PAH患者的肺血管疾病的早期检测对于PAH患者的PVD的检测，理想的筛查方法应该具有高敏感性、高特异性，无创性、广泛适用性和经济性，并能够在早期阶段检测出疾病。若筛查在发现疾病的同时，还能起到有效的干预措施，降低疾病的死亡率，就更具有临床意义。但可惜的是，目前对PAH患者的早期PVD还没有这样的检测方法。在此就筛查对象、诊断静息PAH的检查模式及三方面展开讨论。（一）筛查对象PAH的发病率较低，患病率约为15～50/百万人口[12,13]。虽然导致PAH的危险因素有很多，如遗传、年龄、药物及毒物、某些医学条件等。但在各危险因素中，仅有部分危险因素在高危人群中所占比例较高，因此，对PAH疾病的早期检测首先必须锁定高危人群。临床上需对这类高危人群进行早期筛查（详见表3）。目前WHO推荐需要进行筛查PAH的高危人群有：(1) 家庭成员中有IPAH或家族性PAH者；(2)结缔组织疾病相关性PAH；(3) 拟行肝移植的门脉高压患者[14,15]。表3& PAH在普通人群和高危人群的流行病学特征[13]PAH在普通人群的发病率： 15～50/百万（0.0015～0.0050％）PAH在高危人群的发病率：先天性心脏病：4～15％系统性硬化：8～10％门脉高压：0.5～10％HIV：0.5％镰状细胞病：2％BMPR2基因突变携带：20％对于PAH的早期检测方法有多种，其中多普勒超声心动图目前是临床筛查PAH最重要的无创性检查，同时生物标记和肺功能测试也可辅助PAH的检测。1(Resting Doppler echocardiography)超声心动图对于PAH的检测而言，具有准确性好、无创、可重复检测的优点。静息可以对右心房、右心室以及肺循环做出全面、合理可靠的评估[16]。目前认为，超声心动图诊断PAH的敏感性为79％～100％，特异性则为68％～90％[17]。超声心动图可通过测定三尖瓣反流跨瓣压差估测肺动脉收缩压。超声心动图可以同时根据出现的各种征象提示PAH，包括：三尖瓣返流流速度增加、肺动脉瓣返流速度增加、右室射血到肺动脉加速时间缩短、右房、右室扩大、室间隔形状及右心功能异常、右室壁增厚及主肺动脉扩张等。当前，普遍认为超声心动图在PAH诊断中的重要价值有：(1)估测肺动脉收缩压；(2)评估病情严重程度和预后：包括右房压、左、右室大小、三尖瓣收缩期位移（TAPSE）、Tei指数以及有无心包积液等；(3)病因诊断：发现心内畸形、大血管畸形等，并可排除左心病变所致的被动性肺动脉压力升高(详见表4）。同时我们也应看到，超声心动图在PAH中的诊断也存在明显的局限性，包括：估测的肺动脉收缩压往往比右心导管测量值高10 mmHg以上，但部分患者则可能被低估；至今缺乏诊断PAH的肺动脉收缩压界限值等问题。表4& 用于评价肺动脉血流动力学改变的超声心动图指标[17]参数公式意&& 义三尖瓣最大返流速度（TRV）sPAP=4xTRV2+RAPa排除PH：TRV≤2.8m/s,sPAP≤36mmHg,没有其他提示PH的超声变量可疑PH：TRV≤2.8m/s,sPAP≤36mmHg,而且有其他的超声变量提示PH，TRV2.9-3.4m/s,sPAP37-50mmHg考虑PH：TRV&3.4m/s,sPAP&50mmHg肺血流灌注时间　＜93ms提示存在PHTei指数（IVRT+IVCT）/RVET＞0.36提示存在PH组织多普勒测得的右室IVRT　＞65ms 提示sPAP＞40mmHgTPV与TVIRVOT比值TRV/TVIRVOT＞0.2提示PVR＞2 woodIVC 内径和塌陷程度　基于IVC的内径和塌陷程度，可有不同的方法估测RAP注：sPAP: 肺动脉收缩压；TRV:三尖瓣最大返流速度； RAP:右房压； IVRT: 等容舒张时间；IVCT：等容收缩时间；RVET：右室射血时间；PVR： 肺血管阻力；IVC：下腔静脉& a标准RAP是5mmHg2．肺功能试验肺功能异常是PAH疾病的独立的危险因素，表现为一氧化碳弥散量（diffusing& capacity for carbon monoxide，DLCO）的减少，其产生的原因在于PAH患者的肺毛细血网容量的降低。虽然某些时候PAH患者的肺活量和肺容量也可以正常，但是来自于匹兹堡的长期随访资料显示，PAH的发展与 DLCO低于&55％预测值明显相关。并且研究显示，在早期评价中，在用力肺活量（FVC）与DLCO比值&1.4的人群中，其中20％将在5年之内发展为PAH[18]。同时其他的临床研究还显示，持续DLCO下降也具有对未来发生PAH的强烈的预测价值 [19]。3．生物标记物脑钠肽（BNP）是心室应变时无创标记物。BNP与心室的容量和压力超负荷的反应有关，受到心室肌张力增高、损伤、心室缺血水平的影响。目前的临床实践和研究显示，在确诊PAH患者时，BNP和N末端B型钠肽原（NT-proBNP）与运动能力和血流动力学改变明显相关[20]，是预测右室收缩功能损伤和疾病死亡率的重要因素[21,22]。最近的临床研究也将其视为高危人群早期检测PAH的有效手段。血管生成素（Angiopoietin）是一类促血管生成因子，其参与生理性及病理性的血管形成和成熟。在最近的一项研究中，发现血管生成素-2的水平与PAH疾病的严重程度、肺循环血流动力学改变和PAH靶向治疗3月后的治疗反应密切相关[23]。虽然目前血管生成素-2及受体系统在PAH发病机制中的作用还未完全认识，但是血管生成素被认为将成为未来评价PAH的有诊断价值的生物标记物。（三）影像学检测.磁共振成像（MRI）MRI是近年来迅速发展的一项检测技术，具有无创、无电离辐射、可多方位成像等特点。MRI 对于PAH的诊断是通过从形态和功能上分析肺动脉及分支和右心功能的改变来实现的。其中心脏MRI是评价血流动力学改变的重要无创手段，主要用于PAH疾病严重程度的确定，以及患者对治疗反应的监测。肺动脉直径与PAP之间呈线性相关，通过测量主肺动脉的直径及右心室大小就可评价PAH的严重性[24]。心脏MRI可以直接评价右室大小、形状和功能等，还可以测量每搏量、CO、肺动脉扩张能力及右室厚度等参数。对于右心结构和功能的检测而言，MRI检测具有“金标准”的价值。目前, MRI可用于评价已确诊PAH的患者的心脏和肺循环功能，但其作为早期筛查PAH和检测PVD的作用尚未确定。同时还应看到，虽然MRI对于诊断PAH及明确PAH的病因、判断病情均有一定的临床价值，但其仍存在一些不足之处：如肺实质成像较差、成像速度慢、价格昂贵等，这些仍有待于进一步改进和提高。2. CT检查CT检查包括肺实质和肺血管的CT检测，具有扫描速度快、密度分辨率高、无结构重叠等优势。PAH患者在行胸部CT检查时，可表现为肺动脉的直径增宽，同时外周肺血管变细。CT检查对于PAH患者而言，不仅可以观察到肺动脉的变化，还能清晰地显示肺实质、肺间质、纵隔及心脏的改变。因此胸部CT检查常用于PAH病因的鉴别，如对间质性肺疾病及肺气肿的诊断，以及对疑及慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）和（肺）大动脉炎、肺动脉肿瘤或发育异常引起的PH鉴别诊断。并且，鉴于其对肺血管检测精密程度的不断提高，故其对PVD的诊断及评价也具有一定的临床意义。肺血管（动脉）造影有创的肺血管（动脉）造影可清晰显示肺动脉及分支，并准确测量肺动脉的直径，还可显示心脏各房室结构、形态和大小。肺动脉血栓栓塞（PTE）是引起PH的常见病因（主要形成CTEPH）。肺血管（动脉）造影可直接显示肺动脉血栓在肺动脉内造成的充盈缺损，从而明确诊断、判定肺动脉栓塞所累及的部位和范围，指导临床选择相应的治疗方案。同时它还是CTEPH患者经过肺动脉血栓内膜剥脱术后评价疗效和进行随访的重要检查方法。但肺血管造影为有创检查，具有一定危险性，要注意防止各种并发症的出现。4. 放射性核素扫描用于诊断PAH的放射性核素扫描方法主要有肺灌注显像和核素心血池显像。其中肺灌注显像主要是反映肺内血流的分布状况，对评估PAP有重要的作用。正常肺血流的分布是肺尖少于肺底，当肺动脉压力升高时肺血流将重新分布，肺内放射性核素分布随之逆转[25]。同时肺通气/灌注显像对PTE引起的CTEPH有很高的诊断价值，典型征象是肺灌注／通气不匹配，其阳性预测值为99％，显像正常时基本可排除肺栓塞。核素心血池显像主要用于评价PAH患者的右心室功能，同时还可观察房室壁的运动情况。放射性核素扫描对PAH的诊断敏感性较高，特别是对PTE、CTEPH的诊断有很高的临床应用价值。但存在特异性差、图像空间分辨率力低、操作相对复杂等缺点。我们相信随着科学技术的不断前进，MRI、CT、肺血管（动脉）造影、放射性核素扫描等显像技术也将逐步发展，因此，这些影像学检查技术在不久的未来将能够更清晰地显现肺微循环改变特别是远端肺动脉的改变，从而能为早期诊断PAH提供有力的依据。(四) PAH早期检测的新技术1．运动多普勒超声心动图运动多普勒超声心动图（Stress Doppler echocardiography）采用运动或组织缺氧造成类似“压力源”以评价肺循环结构和功能。运动时肺动脉收缩压（sPAP）正常值仍然是&45mmHg[26]；在状态良好的情况下，运动高峰时sPAP也可超过60mmHg[27]。这是因为运动时心输出量大量增加，机体有效循环血流量增加，这时肺血流量也随之增加，从而使得sPAP升高。&&& 虽然由于肺循环的高容特性，使PAH患者能达到和健康人相似的sPAP，但是将心输出量同时考虑时，就会发现，PAH患者的PVR与正常人是有显著差异的。因此，在运动量不断增加过程中，分析多个点的压力与血流关系，是评价肺循环状态的理想方法[28]。受损的肺循环相对正常肺循环而言，将会显示斜率较大的压力-血流关系曲线[29]（见图5-1）。但是我们也应看到，尽管能获得上述的检测结果，运动多普勒超声心动图仍然存在许多问题，如不能准确了解“运动诱导的肺高压反应”的自然发生情况，目前还未能确定运动期间三尖瓣最大返流速度（TRV）的正常值。尤其目前仍未能明确年龄、遗传、肥胖等因素对TRV的影响，同时也缺少负荷多普勒超声心动图评价肺循环的标准。图2 运动多普勒超声心动图提示肺循环压力-血流关系曲线[29]2．有创性心肺运动试验有创的心肺运动试验（Cardiopulmonary exercise testing，CPET）是评价运动期间肺循环功能状态的“金标准”。有创的CPET同样能够发现静息状态没有表现的[30]。而运动相关的舒张功能不全正是劳力性呼吸困难和运动诱导的PAH最常见的原因。但是，从目前临床实践情况来看，由于其为有创检测，缺乏作为常规筛查手段应具备的简单性，也不利于广泛应用。因此这种有创性的检查 “运动PAH” 的方式暂不推荐作为早期检测PVD的常规临床方法。3．新的有创性血流动力学评价内皮功能紊乱被认为是PVD早期表现的发病机理，且在血管发生重构和PAP升高前已经出现。研究显示体内内皮功能障碍可能是出现早期PVD的标记[31]。近来，人们广泛在微循环的评估中广泛使用“血流储备”这一概念。目前冠脉血流储备的概念已经成为冠状动脉微循环评估中一个常规使用的指标。因此，在Ilsar等人的研究中，在早期肺血管栓塞的动物模型中也同样使用了“血流储备”概念来评估肺微循环[32]。在这项研究中通过大剂量的血管扩张剂的局部使用来获得血流的增加，从而测定肺血流储备。结果显示，进行性的肺循环的微栓塞，在未能导致PAP升高之前，就已经出现了肺血流储备的下降，从而进一步提示这种血流储备的检测指标未来能作为早期判断PVD的一种手段。五、 面临的挑战目前PAH诊断困难，治疗效果差，死亡率高。主要原因还是早期诊断困难，一旦诊断已属晚期，就错过了最佳治疗时机，最终导致患者的死亡。因此，对于PAH患者的早期检测PVD，具有重要的战略意义。尽管治疗手段不断进步，但是目前针对从疾病发生早期到静息PAP升高之前这一阶段血流动力学改变的认识及检测方法仍然差强人意。当前，虽然静息的超声心动图存在许多的局限性，但仍然是广泛应用的筛选和早期诊断PAH的方法。今后为进一步提高PAH的早期检测，须从以下几方面着手：1）重视高危患者人群的筛查，在静息PAP升高前就能够检测出疾病，以便尽早开始有效的治疗；2）继续利用有创和无创的方法，进一步研究正常人及早期PAH患者在运动期间出现的肺循环血流动力学反应，包括不同年龄、个体等差异的影响；3）评估肺微循环出现的病理生理改变，如内皮功能紊乱，有助于对疾病早期的识别；4）影像学方面，希望能应用无创的显像，如MRI和CT，在疾病的早期更清晰地显示远端肺循环的病理生理改变。参考文献[1].Badesch DB, Champion HC, Scanchez MA, et al. 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作者简介单位：上海同济大学附属同济医院简介：　　宋浩明，男，1970年出生，博士。同济大学硕士研究生导师，上海市同济医院（同济大学附属同济医院）
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