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低氧性肺动脉高压发生机制中气体信号分子的病理生理学意义
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低氧性肺动脉高压发生机制中气体信号分子的病理生理学
官方公共微信未闭动脉导管原本系胎儿时期肺动脉与间的正常血流通道由于该时肺不司呼吸功能，来自右心室的肺动脉血经导管进入降主动脉，而左心室的血液则进入升主动脉故动脉导管为胚胎时期特殊循环方式所必需。出生后，肺膨胀并承担气体交换功能肺循环和体循环各司其职，不久导管因废用即自选闭合。如持续不闭合则构成病态，称为动脉导管未闭（症）。应施行手术中断其血流。动脉导管未闭并存于肺血流减少的紫绀型心脏病时，导管是其赖以存活的重要条件当作别论。动脉导管未闭是一种较常见的先天性心血管畸形，占先天性心脏病总数的12～15％如性约两倍于男性。约10％的病例并存其他心血管畸形。
病因/先天性动脉导管未闭
心脏示意图遗传是主要的内因
在任何影响心脏发育的因素均可能造成心脏畸形，如孕母患风疹流行性感冒，腮腺炎，感染，糖尿病，高钙血症等孕母接触放射线；孕母服用抗癌药物或等药。和发病机制胎儿的动脉导管从第六主动脉鳃弓背部发育而来，构成胎儿血循环主动脉肺动脉间的生理性通，道肺小泡全部萎陷，不含有空气且无呼吸活动，因而肺血管阻力很大，故右心室排出的静脉血大都不能进入肺内循环进行氧合。由于肺动脉压力高于主动脉，因此进入肺动脉的大部分血液将经动脉导管流入主动脉，再经脐动脉而达胎盘，在胚盘内与母体血液进行代谢交换，然后纳入脐静脉回流入胎儿血循环。
症状体征/先天性动脉导管未闭
先天性动脉导管未闭动脉导管为位于左肺动脉基部与隆主动脉起始部之间的管道胎儿时期肺呈萎陷状态，肺血管的阻力较高，由右心室排至肺动脉的血液绝大多数通过动脉导管进入降主动脉。出生后肺膨胀并随着呼吸而张缩肺循环，阻力随之下降，右心室排出的血液乃进入两侧肺内进行气体交换。当肺动肺压力与主动脉压力持平时，动脉导管即呈功能上的闭合，进而由于生理上的弃用。肺膨胀后导管所处位置角度的改变和某些尚未阐明的因素导管逐渐产生组织学上的闭合，形成。据统计88%的婴儿在出生后两个月内导管即闭合98%，在8个月内已闭合。如果在1周岁时导管仍开放以后自行闭合的机会较少，即形成导管未闭（症）。
未闭动脉导管的直径与长度一般自数毫米至2cm不等，有时粗如其邻近的降主动脉。短至几无长度可侧，为主动脉与肺动脉壁之间直接沟通，所谓穿形动脉导管未闭。动脉导管未闭产生主动脉向肺动脉（左向右）血液分流。分流量的多寡取决于导管口径的粗细，及主动脉和肺动脉之间的。出生后不久肺动脉的阻力仍较大，压力较高，因此左至右分流量较少，或仅在收缩期有分流此后肺动脉阻力逐渐变小，压力明显低于主动脉，分流量亦随之增加。由于肺动脉同时接受右心室排出的和经导管分流来的血液，从肺静脉回至左心室的血量增加，加重左心室负荷，导致左心室扩大肥厚以至功能衰竭。流经二尖瓣孔的血量过多时会出现二尖瓣相对性狭窄肺静脉血排流受阻，压力增高，可导致肺间质性水肿由于流经升主动脉和主动脉弓的血量增多而使其管腔扩大；肺动脉血量增加亦呈同样反映长期的肺血流量增加。可引起肺小动脉反射性，后期可发生肺小动脉管壁增厚，硬，化管腔变细，肺循环。阻力增加使原先由于肺血流量增加引起的肺动脉压力升高，更形严重进一步加重右心室负担，出现左右心室合并肥大。晚期时出现右心衰竭。随着肺循环阻力的增加和肺动脉高压的发展左至右分流量逐渐减少，最终出现反向（右至左）分流躯体，下半部动脉血氧含量降低，趾端出现紫绀。长期的血流冲撞可使导管壁变薄变脆，以至发生动脉瘤或钙化，并易招至感染发生动脉内膜炎，近端肺动脉可因腔内压力增高呈现动脉瘤样扩大。
检查化验/先天性动脉导管未闭
超声心动图(1)X线检查 按动脉导管的粗细和分流量的大小后，前位胸片可示心脏阴影正常或轻至中度扩大，左心缘向下向左外侧延长，主动脉结突出可呈漏斗状或逗号形，肺动脉圆锥平直或隆起，血管增深，肺动脉干轻至，重度增宽，肺野纹理增粗。
(2)心电图检查 分流量不大者可以正常，或电轴左。偏分流量大者则左心室高电压或左心室肥厚.，肺动脉明显高压者则示左右心室肥大。(3)超声心动图检查 二维超声心动图可以直接显示沟通主肺动脉的未闭，动脉导管j并能测量出其内径。多普勒超声可示从主动脉至肺动脉的湍流频谱，按分流束面积测量出分流量大小和肺动脉压的高低。(4)心导管检查 肺动脉血如高于右心室0.5ml以上，提示肺动脉有自左向右分流血，含氧量差异越大，分流量越大，并可计算出分流量肺动脉压，可以正常或有不同程度的升高，如心导管通过导管进入降主动脉至横膈水平更能明确诊断。(5)升主动脉造影检查 左侧位连续摄片示升主动脉和主动脉弓部增宽，降主动脉削狭峡部内缘突出造影剂经此处分流入肺动脉，内并显示出导管的外形内径和长度。
鉴别诊断/先天性动脉导管未闭
先天性动脉导管未闭有许多从左向右分流心内畸形，在胸骨左缘可听到同样的连续性机器样杂音，或接近连续的双期心杂音。难以辨识在建立动脉导管未闭，诊断进行治疗前必须予以鉴别，现将主要的畸形按发病顺序分别论述如下：
(一)高位室间隔缺损合并主动脉瓣脱垂& 当高位室间隔缺损较大时，往往伴有主动脉瓣脱垂畸形，导致主动脉瓣关闭不全，并引起相应的体征。临床上在胸骨左缘听到双期杂音舒张期为泼水样，不向上传导但有时与连续性杂音相仿难以区分。目前彩色超声心动图已列人心脏病常规检查，在本病可显示主动脉瓣脱垂畸形以及主动脉血流反流入左心室，同时通过室间隔缺损由左心室向右心室和肺动脉分流为进一步明确诊断。可施行逆行性升主动脉和左心室造影，前者可示升主动脉反流入左心室，后者则示左心室造影剂通过室间隔缺损分流人右心室和肺动脉，据此不难作出鉴别诊断。(二)主动脉窦瘤破裂 本病并不罕见，临床表现与动脉导管未闭相似，可听到性质相同的连续性心杂音，只是部位和传导方向稍有差异。破人右心室者偏下偏外向心尖传导，破人右心房者偏向右侧传导，如彩色多普勒超声心动图显示主动脉窦畸形，以及其向室腔和肺动脉或房腔分流，即可判明再加上逆行性升主动脉造影更可确立诊断。(三)冠状动脉瘘& 这种冠状动脉畸形并不多见，可听到与动脉导管未闭相同的连续性杂音，伴震颤。但部位较低，且偏向内侧。多普勒彩超能显示动脉瘘口所在和其沟通的房室腔逆行，性升主动脉造影更能显示扩大的病变冠状动脉主支或分支走向和瘘口。(四)主动脉-肺动脉间隔缺损 非常少见，常与动脉导管未闭同时存在。且有相同的连续性杂音，和周围血管特征。但杂音部位偏低偏内侧，仔细的超声心动图检查，当能发现其分流部位在升主动脉根部逆行性升主动脉造影更易证实。(五)冠状动脉开口异位 右冠状动脉起源于肺动脉是比较罕见的先天性心脏病。其心杂音亦为连续性，但较轻且较表浅。多普勒超声检查有助于鉴别诊断逆行性升主动脉。造影连续摄片显示冠状动脉异常开口和走向以及迂回曲张的侧支循环当可明确诊断。&
治疗/先天性动脉导管未闭
手术方法根据患者的年龄、病情和技术设备等可采取下列疗法，现分述如下。(一)药物疗法20世纪70年代以来，采用非甾体类抗炎药物消炎痛抑制环氧合酶阻止合成,以抵消其扩张动脉导管的作用,促使导管收缩闭合；虽然可能再开放，70％以上的动脉导管最终可得到闭合。目前在投药的时机、剂量和疗程等方面尚无统一的意见。总的来说，不必在早产儿出生的当天预防性地给予消炎痛，而可在出现血流动力学大分流的临床表现时开始用药。一般首次剂量为0.2mg／kg，静脉滴注或口服均可，隔24小时再给药一次，共三次，亦可减少剂量，每天O.1mg／kg，为期7天，以减轻消炎痛的副作用，出生后三天内给药，效果最佳。一次投药，，即可能使导管闭合，但可能再开放，需再度服药。超过8天则需加大剂量至0.25～0.3mg/kg,疗效也较差。总的有效率在70％以上。如对消炎痛无效则需行结扎手术。消炎痛的副作用有肾功能不全、低钠血症、血小板功能不全、胃肠道出血、左心室舒张功能受损以致肺水肿等。　　(二)介入性疗法1966年Porstman成功地利用心导管经动脉将海绵塞子填塞未闭的动脉导管，开创了介入性疗法。1979年Rashkind提倡用右心导管推送两侧伞形塞子填塞导管。近年来此法的器材不断改进，并获得推广。1983年钱晋卿引进经动脉途径填塞法，并制造了各种器材。填塞法不需开胸，简便安全，且无开胸手术所具有的风险和所引起的并发症，患者恢复迅速，住院2—3天即可出院，正逐渐取代手术疗法。　　（三)手术疗法1939年Gross首次成功地施行动脉导管结扎术。此后又有切断缝合法、钳闭法和直视缝闭等手术方法。手术已成为治疗动脉导管未闭的有效方法，适用于不同年龄、分流量、粗细导管，尤其是非手术疗法无效患者。我国于1944年由吴英恺开展动脉导管未闭的手术疗法。1.手术适应证所有诊断明确的婴幼儿或成人，无论有无症状，如无禁忌证均可考虑手术。下列情况尤须进行手术：早产患婴如出现心力衰竭或伴有，经内科和药物疗法无效，应行抢救手术；足月患婴如有或进行性心脏扩大，可及早手术；合并肺动脉高压患者，只要以左向右分流为主，即所谓动力性肺动脉高压，应予以手术。患细菌性心内膜炎时暂缓手术，给予抗生素治疗，待治疗后2～3月再进行手术。但不能控制感染则争取手术，术后感染常很快得到控制。至于其他心内畸形可按病情同期施行纠正术或分期手术。2．手术禁忌证合并其他心血管畸形，未闭动脉导管起代偿作用，如在法洛四联症：肺动脉狭窄、闭锁、主动脉弓中断等，在未纠正心血管畸形之前不能闭合导管。严重肺动脉高压，以右向左分流为主患者，导管已成为缓冲肺动脉高压的引流管道，临床上心杂音很轻或消失，发绀出现，静止状态低于90％，右心导管检查肺血管阻力大于10wood单位。，则不宜手术。3.手术方法有两类，即一般手术法和体外循环手术法。前者又分为结扎法、钳闭法和切断缝合法，可据患者年龄、导管类型、肺动脉压高低、技术设备条件等加以选择。小儿动脉导管细长管型者可采用结扎法和钳闭法，简便安全有效，是最常用的方法。导管粗短窗型者，结扎不易完全闭合管腔，且易撕破管壁，宜作切断缝合。18岁以上成人伴有肺动脉高压或血管壁钙化，粗大动脉导管以及导管再通，都应考虑施行体外循环缝闭术，虽然比较复杂，手术创伤也较大，但安全可靠。
并发症/先天性动脉导管未闭
手术仪器本病主要有一些手术并发症包括以下几种：
1术中大出血：最严重且常导致死亡的意外事故。发生的破口较隐蔽，通常在导管后壁或上角。出现大出血手术医师应保持镇静，迅速用手指按压出血部位，暂时止血后吸净手术野血液，若降主动脉已先游离(切忌乱下钳夹)可牵起条带，用两把动脉钳阻断主动脉上下血流，同时钳夹导管然后切断导管。寻找出血破El，再连同切端一并用3—0或4—0无创伤聚丙烯缝线作连续或8字形间断缝合。如降主动脉未先游离,用示指按压暂时止血后立即肝素化紧急建立体外循环，分别在左锁骨下动脉根部和降主动脉或左股动脉插入动脉供血管，切开心包于右心耳或右心室流出道，插入静脉引流管迅速建立转流并行血液降温，然后游离导管邻近的降主动脉钳夹降主动脉的导篱，切断缝合导管和裂口。2左喉返神经麻痹：术后声音嘶哑的原因除气管插管引起喉头声带水肿外：主要是术中牵拉引起左喉返神经水肿或结扎切缝导管时损伤神经.，致术后早期进水或流质时呛咳声音沙哑，经泼尼松维生素B1和B6以及理疗等治疗水肿可于2～3周内消退，恢复神经损伤后声的关闭虽可由右侧声带移位代偿，使进食不致呛咳但声音低沉沙哑则为永久性。3导管再通：一般发生于导管结扎术后，主要由于结扎管腔不够禁闭或结扎线松脱或因结扎线撕裂导管内膜并发假隆动脉瘤瘤内破裂，而再通发生率约在2%。临床上在术后早期或若干时日后又听到典型的心杂音彩超证实，主肺动脉间有分流过去多采用直接切断缝闭法治疗。由于导管周围有瘢痕组织粘连紧密游离导管困难，易引起破裂故需冒较大手术风险。目前导管再通的处理有两种较妥当的方法：一是导管填塞术简便易行是首选的方法;二是深低温体外循环下经肺动脉缝闭导管开口手术虽较复杂但比较安全。4假性动脉瘤：这是极严重的并发症由局部感染，或手术损伤导管所造成。临床表现为术后2周发热不退，出现声音嘶哑或咯血，左前胸上方可有杂音，胸部放射线摄片示肺动脉段突出呈现块状阴影。确诊后应尽单手术以防突然破裂大出血致死，手术应在体外循环下进行，可参照体外循环导管处理法主动脉切端可直接缝合或用人造织物补片修补或行人造血管移植术。5乳糜胸;很少见，主要因解剖主动脉弓降部和左锁骨下动脉根部损伤胸导管。术后早期发现，当再次进胸在上述部位找到出口，予以缝扎。较晚发现，则行保守疗法，如不奏效再剖右下胸，在膈肌上半奇静脉旁缝扎胸导管。
预防保健/先天性动脉导管未闭
动脉导管闭合术中大出血所致的手术死亡率，视导管壁质地采用闭合导管的手术方式以及手术者技术的高低等。而导一般应在1%以内，导管单纯结扎术或钳闭术有术后导管再通可能其再通率一般在1%以上，加垫结扎术后复通率低于前二者。动脉导管闭合术的远期效果视术前有否肺血管继发性病变，及其程度。在尚未发生肺血管病变之前接受手术的病人可完全康复寿命如常人；肺血管病变严重呈不可逆转者术后肺血管阻力仍高右心负荷仍重效果较差。
相关词条/先天性动脉导管未闭
超声心动图左肺动脉隆主动脉风疹流行性感冒左喉返神经冠状动脉瘘主动脉窦瘤破裂&&参考资料
[1].39健康网 http://jbk.39.net/keshi/waike/xinxiong/4e16f.html
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先天性心脏病相关性肺动脉高压诊治专家共识(上）
作者：MedSci&&&来源：MedSci原创
第七节 先天性心脏病相关性肺动脉高压诊断方法
一、心导管检查术
心导管检查术是通过心导管直接测量心脏各腔室和大血管腔内压力，获取血液标本测量血氧含量，通过计算肺/体循环血量和血管阻力等指标而判断PAH严重程度的一种检查方法，常用右心导管检查术（，），（为添加内容）是确诊PAH-CHD的金标准。
1.心导管种类：
用于右心导管检查术的心导管分成普通端孔导管和球囊导管两种，多用普通端孔导管，但Swan-Ganz导管在测量PWP时更有优势。多腔导管可同时检测右心系统多部位压力，并可用热稀释法测定心排量。
2.操作过程：
可根据年龄及耐受情况选择全身或局部麻醉，常用操作径路为股动脉和股静脉，也可根据实际情况使用桡动脉、肘静脉、锁骨下静脉和颈静脉。需要强调的
是，PAH-CHD必须同时测量左、右心系统各腔室压力、血氧含量和PWP。使用左心房压或左心室舒张末压替代PWP只是一种权宜之法，与实际值存在差
距。根据标准公式计算PVR和Rp/Rs等指标，通常采用Fick法计算肺循环血流量（Qp）和体循环血流量（Qs）。除PVR和Rp/Rs外，肺血管阻
力指数（pulmonary vascular resistance
index，PVRI）也是常用指标，计算方法为PVR×体表面积（woods.m2）。
二、急性肺血管扩张试验：
PAH-CHD早期肺血管以收缩成分占主导地位，使用血管扩张剂后，肺动脉平滑肌舒张，PVR下降。随着疾病进展，肺血管重构比例增加，血管顺应性减低，
即使给予血管扩张剂，也不能使肺动脉扩张。因此，对于重度PAH患者，通过吸入特异性肺血管扩张剂，可评价肺血管反应性和病变严重程度，对判断患者预后具
有重要作用。
1. PAH-CHD急性肺血管扩张试验适应证：
&& （1）Qp/Qs≤1.5；
&& （2）Qp/Qs＞1.5，但PVR＞8 Woods。
理想试剂应符合以下条件：①选择性作用于肺血管床，对体循环影响小；②作用迅速；③操作方便；④价格低廉；⑤容易获取。迄今为止，尚无试剂完全符合上述标准，国内常用试剂如下：
（1）一氧化氮：NO能降低各种PAH患者PAP和PVR，且对体循环无明显影响。2009年ACCF/AHA专家共识将NO作为急性肺血管扩张试验首选
试剂，但吸入多大浓度能获得最大扩血管效应目前尚无定论。推荐浓度为10-80ppm（通常20-40ppm），吸入时间为15min。吸入NO需要呼吸
机支持，费用高，仪器操作复杂，而且半衰期短，需持续用药。不良反应有高铁血红蛋白形成，DNA结构损伤，肺水肿，停药后易反弹等。中国尚未正式批准NO
（2）腺苷：腺苷作为标准试剂，曾广泛用于急性肺血管扩张试验，使用方法如下[8]：起始剂量50μg/kg/min，每2-3分钟剂量增加25μg
/kg/min，直至患者出现不适或者达到最大剂量200-300μg/kg/min。终止腺苷试验指征：①肺动脉压下降达到目标值。②体循环收缩压下降
30％或＜85mmHg。某些患者在体循环达到上述目标之前出现不适，也应终止试验。③用药达到预期的最大剂量。④心率增加40％以上或＞100次
/min；或者＜60次/min并出现低血压症状。⑤与用药前相比，右房压增加20％-50％，或心指数减少＞10％。⑥出现不能耐受的副作用，如恶心、
潮红、头痛、胸闷等。使用腺苷时需要采用静脉泵以便控制剂量。
（3）吸入型伊洛前列素：雾化吸入伊洛前列素可直接作用于肺血管，选择性强，对体循环影响小。剂量[8]：40kg以下儿童，25ng/kg
/min，40kg以上患者1μg/min，加入等体积生理盐水稀释，吸入10min。伊洛前列素需用雾化器，副作用主要有头疼、脸红、眩晕、咳嗽等，但
一般均能忍受。少见副作用有体循环血压下降和气道痉挛等，因此需监测血压和呼吸等，出现严重不适或血流动力学恶化应及时停止试验。终止试验指征：①体循环
收缩压降至90
mmHg以下；②右心房压升高20％-50％，心脏指数减少10％以上；③出现无法耐受的不良反应，如恶心、潮红或头痛；④达到最大药物剂量。
（4）吸氧试验：应用面罩或鼻导管给予100％纯氧15-20min，也可以评估肺血管反应性。此法简便，易于操作，副作用小，费用低，但吸入高浓度氧可
增加肺动脉血氧饱和度（arterial oxygen
saturation，SaO2）和物理溶解的氧气，导致Fick法计算所得肺血流量高于实际，从而低估肺血管阻力，有文献认为此试验并不能准确评估肺血
管反应性，目前已不用于急性肺血管扩张试验。
3.阳性标准：
&&& 急性肺血管扩张试验阳性标准为mPAP下降幅度≥10mmHg且绝对值降至40mmHg以下，心输出量（cardiac
output,CO）不变或者增加。必须满足此三项标准，方可确定为阳性。该标准多用于评价非CHD患者，PAH-CHD尚无统一阳性标准。一般认为吸入
NO后PVR下降33％以上患者术后出现右心衰竭可能性小，Limsuwan则认为，PVR和Rp/Rs下降大于10％者手术预后好[11]。
4.可以考虑手术的标准：
在急性肺血管扩张试验后患者达到以下几项要求，可以考虑手术治疗[12]：
（1）PVRI下降20％；
（2）Rp/Rs下降约20％；
（3）试验后PVRI＜6 Woods；
（4）试验后Rp/Rs＜0.3。
第八节 先天性心脏病相关性肺动脉高压的治疗
PAH-CHD药物治疗需根据PAH程度决定：对于动力型PAH患者，手术关闭缺损是解决PAH根本方法；阻力型PAH患者不宜手术关闭缺损，目前治疗手
段为靶向药物治疗和心肺联合移植或肺移植联合心脏缺损修补术；对于直接关闭缺损危险性大的“ES前期”PAH患者，可先用靶向药物治疗或行封堵试验，观察
血流动力学变化，然后确定治疗方案。肺移植或心肺联合移植经验有限，靶向药物治疗主要目的是防止肺血管病变进一步发展，改善右心功能，提高患者生存质量和
生活质量，延长患者寿命。本共识药物治疗主要针对阻力型PAH患者而言。
一、基础治疗
基础治疗的主要目的是改善右心功能和防治血栓形成，对肺血管病变并无作用。
1.洋地黄类：常用制剂有地高辛和西地兰，可增强心肌收缩力，改善右心功能，并减慢心率。由于患者右心功能差，肝脏代谢能力降低，建议采用小剂量给药方式。
2.利尿剂：可以减轻右心负荷，推荐小剂量使用。对于紫绀患者，如果血红蛋白明显升高，不建议长期使用利尿剂。
3.抗凝药物：主要针对原位血栓，并防止肺小动脉血栓形成。常用药物为华法林，建议从小剂量开始使用，在监测凝血功能条件下逐渐加量，将INR维持在1.5～2.5之间，咯血患者忌用。
4.多巴胺和多巴酚丁胺：是治疗重度右心功能衰竭的首选药物，血压偏低首选多巴胺，血压较高首选多巴酚丁胺。两种药物的推荐起始剂量为2μg/kg/min,可逐渐加量至8μg/kg/min。根据患者具体情况可选择其中一种或联合使用。
（1）低氧血症：当红细胞压积超过0.65时，可考虑放血治疗以降低血液黏度。
（2）慎用药物：如增加胃肠道出血风险和影响抗凝效果的药物。
（3）吸氧：将SaO2持续维持在90％以上，但长期吸氧对PAH的作用缺乏随机对照试验证据支持，而且ES患者并不能从长期吸氧中获益。
（4）心脏移植，心肺联合移植或肺移植联合心脏缺损修补术：为治疗ES终极手段，术后免疫排斥反应多见，尚无与靶向药物治疗比较资料。
（5）避孕：妊娠会显著增加ES孕妇和胎儿死亡风险。育龄期女性应尽量避免妊娠，同时，不建议使用雌激素类避孕药以免增加深静脉血栓形成风险。
（6）非心脏手术：ES患者围手术期出血和血栓形成等并发症风险增加，应在有经验的专业中心进行相关治疗。
二、非靶向药物治疗
1.肾上腺髓质素：肾上腺髓质素对肺血管紧张性与血管重构有调节作用。Nagaya等[13]发现，重症PAH患者静脉注射肾上腺髓质素后心指数增加，PVR显著降低，雾化吸入也有相似效果[14]，但缺乏长期使用的大规模、随机临床试验证据。
5.他汀类 动物实验显示辛伐他汀能减轻甚至逆转PAH以及肺血管重构，有效降低PAP[15,16]，临床研究[17]显示辛伐他汀可改善PAH患者心功能，降低肺动脉压。作用机制可能与改善肺血管内皮功能有关，但目前缺乏大规模、随机临床试验证据。
6.钙拮抗剂（calcium channel blocker，CCB）：CCB仅可使急性血管扩张试验阳性的IPAH患者获益，对于CHD合并重度PAH，目前未发现阳性患者，不推荐使用。
三、靶向药物治疗
随着PAH发病分子机制研究的进展，多种靶向治疗药物相继问世。目前靶向治疗主要针对NO、ET和前列环素三个作用靶点，这些新型药物均具有高度肺血管选择性，可显著降低肺动脉压力而不影响或较少影响体循环血压。
1.前列环素类药物
前列环素可抑制血管平滑肌细胞生长和血小板聚集，使血管平滑肌细胞内cAMP增加而松弛血管。目前国内仅有吸入型伊洛前列素和贝前列素片两种制剂。
（1）依前列醇(epoprostenol)
长期应用依前列醇治疗NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ级PAH患者，可改善活动能力、血流动力学及生存率，应用依前列醇治疗PAH患者，1、2和3年生存率分别为
87.8％、76.3％和62.8％,明显高于历史数据中的58.9％、46.3％和35.4％[18]。雾化吸入依前列环素对治疗PAH也有效
[19]，但其半衰期短，需持续吸入，浓度为10-50ng/kg/min。
（2）曲前列环素（曲前列尼尔，treprostinil）
曲前列环素是一种长效前列腺I-2类似物，作用时间长达3h。美国批准其治疗心功能Ⅱ-Ⅳ级PAH患者，欧洲批准其用于心功能Ⅱ-Ⅲ级PAH患者。大型随
机对照试验[20]显示，皮下注射曲前列环素治疗心功能Ⅱ-Ⅲ级的IPAH，
PAH-CHD和PAH-CTD患者，临床表现显著改善，运动耐力提高。最常见副作用为注射部位疼痛。
（3）伊洛前列素（iloprost）
伊洛前列素化学性质稳定，雾化吸入后可选择性作用于肺血管。推荐剂量为10～20μg/次， 6～9/d。雾化吸入伊洛前列素治疗后PAH患者2年生存率为91％[21]，高于历史对照人群的预期生存率63％。
（4）贝前列素（beraprost）
&&& 贝前列素口服可改善PAH患者活动能力与症状，但血流动力学与心功能分级无明显改善，疗效随用药时间延长而降低。副作用较多见，与扩张体循环血管有关，通常发生在用药起始阶段。贝前列腺素在日本和韩国已被批准用于IPAH，但在美国和欧洲已停止研制。
2.内皮素受体拮抗剂 内皮素-1(endothelin-1，ET-1)
通过激活血管平滑肌细胞上的ET-A受体和ET-B受体起作用，ET-A受体活化导致持续性血管收缩和血管平滑肌细胞增殖，而ET－B受体也存在于肺血管
内皮细胞上，可介导肺ET清除，促使内皮细胞产生NO和前列环素。波生坦(Bosentan)是一种可同时阻断ET-A和ET-B受体的双重受体拮抗剂，
西他生坦（Sitaxsentan）和安立生坦（Ambrisentan）为选择性ET-A受体拮抗剂，其中西他生坦因严重肝功能损害而退市。
（1）波生坦（Bosentan）
第一个获得批准用于PAH的口服治疗药物。多项多中心随机对照临床试验均证实该药可改善PAH患者的临床症状和血流动力学指标，提高运动耐量，改善生活质
量和生存率，推迟临床恶化的时间[22,23]
。长期随访发现，169例IPAH患者接受波生坦治疗，长期生存率分别为1年96％、2年89％、3年86％，而其历史预测生存率分别为1年69％、2年
57％、3年48％。欧美指南均认为该药是针对WHO心功能Ⅱ-Ⅲ级PAH患者的一线治疗药物，波生坦可显著改善PAH患者运动耐量、WHO心功能分级以
及血流动力学指标，且患者的耐受性良好。BREATHE-5研究显示，波生坦可改善ES患者的运动能力和血流动力学，且耐受性良好。目前波生坦对40kg
以上患者推荐用法是初始剂量62.5mg，2/d，连用4周后加量至125mg，2/d维持治疗，20-40kg体重儿童剂量相应调整。
（2）安立生坦& 对ET-A受体拮抗作用较ET-B受体强4
000倍。目前已被多国批准用于治疗PAH。研究显示，安立生坦治疗PAH可以显著改善患者血流动力学、生活质量和生存期，对肝功能损害的副作用影响较小
[24,25]。推荐使用方法为起始剂量5mg，1/d，如耐受可调整为10mg，1/d。
3.磷酸二酯酶-5(phosphodiesterase-5，PDE-5)抑制剂& PDE-5抑制剂通过抑制cGMP分解，增加NO含量而起作用，目前有三种制剂上市，分别是西地那非、伐地那非和他达拉非，但这三种药物在中国均未注册用于PAH治疗。
（1）西地那非（Sildenafil）
已于美国注册用于PAH治疗，该药物对正常和病变肺组织均具有明显血管扩张作用，而对体循环压力无明显影响，可应用于IPAH、PAH-CHD和新生儿
PAH治疗。大规模临床试验显示，西地那非20mg、40mg或80mg，3/d，于12周内治疗PAH效果相似[27]，但随着时间延长，仅有大剂量才
能保持持续有效[28]。有研究显示西地那非能降低PAP却不能提高心功能[29]。西地那非也可用于预防停止吸入NO时引起的PAP反弹[30]。欧洲
批准治疗PAH剂量为20mg，3/d。
（2）伐地那非（vardenafil）和他达拉非（tadalafil）[31,32]
在慢性PAH患者中，伐地那非在初期显示出最大的快速效应，但缺乏西地那非和他达那非具有的肺选择性。他达拉非对肺血管的扩张反应最为持久。与西地那非相
比，伐地那非和他达拉非并不能提高动脉氧合作用，但他达拉非作为长效制剂，减少了患者用药次数。
PDE-5抑制剂副作用包括头痛，脸红，消化不良，低血压，该类药与硝酸酯类、抗高血压药一起服用时可致严重低血压。
&& 推荐剂量：西地那非20mg，口服，3/d；伐地那非5mg，口服，2/d；他达拉非5-10mg，口服，1/d.
4.一氧化氮&
NO通过激活鸟苷酸环化酶，增加环磷酸鸟苷（cGMP）的生成而直接舒张血管平滑肌，同时能抑制平滑肌细胞增殖。吸入NO是第一个被FDA批准的选择性肺
血管扩张剂，用于治疗新生儿持续性PAH,需机械通气的低氧性呼吸衰竭。虽然吸入NO改善氧化，降低体外膜式氧合的需要，但并不降低死亡率，而且具有潜在
毒性，可自发性氧化成有毒的NO2，甚至诱发肺水肿。
5.联合治疗 联合治疗是治疗PAH新观点。联合应用作用机制不同的药物，可以增强治疗效果，但具体如何联合以达到最佳效果，目前尚无明确证据，其安全性和性价比也有待进一步证实。
第二章 各论
第一节 房间隔缺损合并肺动脉高压
ASD是指在胚胎发育过程中，房间隔的发生、吸收和融合出现异常，导致左、右心房之间残留未闭的缺损。本病在婴儿中发病率为2.8％-8.8％，约占所有CHD的10％，占成人CHD的22％-30％，男女发病率之比约1:2。
一、房间隔缺损合并肺动脉高压患病率
ASD患者PAH发生率在16％～18％之间，男女比例1:4，中-重度PAH约占27％，因PAH而导致右向左分流者占6％-13％，出现ES几率仅为
心室水平和肺动脉水平分流型CHD的1/6[33]。预期寿命40-50岁，从出现症状到死亡时间为1-19年，平均时间8年[34-36]。在
20-40岁患者中，有14％患者出现PAH后呈现进行性发展，死亡原因包括充血性心力衰竭、肺内感染、肺栓塞和猝死。此外，部分PAH患者即使外科手术
关闭缺损，也不能阻止PAH的发展[37,38]。ASD相关性PAH与缺损类型、位置、大小和年龄等因素有关。
与年龄的关系：对ASD而言，PAH是一种迟发性并发症，与年龄存在明显关系。虽然出现PAH的年龄最小为1岁，但儿童期因ASD而出现PAH的现象极为
少见，20岁以下患者发生率仅4％，20-40岁之间发生率为18％，而40岁以上患者发生率高达40％-49.4％。以40岁为界限，年轻患者的PAH
严重程度较年老者更为严重[33]。
与缺损类型和位置的关系：缺损位置对患者是否发展为PAH存在明显影响[34,39]。原发孔ASD患者PAH发生率可达43％-57％；继发孔型ASD患者PAH发生率差异较大，静脉窦型缺损为26％，中央型ASD为9％。
与缺损大小的关系：理论上，缺损越大，发生PAH可能性越大，但在临床上，部分患者PAH严重程度与缺损大小并无关系，不少小型ASD患者也存在明显PAH，这与ASD发生PAH的机制有关，也可能系合并IPAH所致。
二、房间隔缺损合并肺动脉高压的发病机制
ASD患者PAH发生机制并不清楚，由动力型PAH转变为阻力型PAH可能与多种因素有关，而并非单一的左向右分流所致，但其前提条件是患者存在异常PAH倾向。目前认为，ASD发生PAH可能存在先天性和继发性两种机制。
先天性PAH即患者PAH与胎儿肺血管发育异常有关，而继发性PAH与肺血管发育无明显关系，系出生后多种因素损伤肺血管而导致PVR和PAP升高。总体
而言，ASD患者PAH系继发性，表现为PAP随着年龄增长而增加，动力型PAH将持续数年而阻力无明显增加，或逐步缓慢升高而最终形成阻力型PAH。少
数ASD患者PAH系先天性，表现为发病年龄早，PAH严重程度与ASD大小无关。在ASD患者中，肺血管阻力存在四种形式表现：
①流量高但阻力正常；②阻力轻度升高，导致动力型PAH，而且持久不变；③动力型PAH，但PVR随年龄而增加，最终形成阻力型PAH，肺内感染和肺栓塞
是导致阻力增加的主要原因。④胎儿型肺血管床不向成人型进化，即先天性PAH。在阻力型PAH患者中，10％患者为此类型。
ASD是本身引起PAH还是合并IPAH，目前尚无明确证据[40]，但近年来的研究支持后者，即此种PAH系特发性，遗传背景是其发生PAH前提条件，
而ASD只是巧合或是较大的卵圆孔未闭，这也是近年来PAH指南将小型ASD出现的PAH归类至IPAH中的原因[41,42]。因此，对于小型ASD是
否实施缺损闭合术，务必考虑患者是否合并IPAH，但对于大型ASD，PAH是继发于ASD或是与IPAH并存，目前尚无鉴别方法，此时患者是否应该行
ASD闭合术，血流动力学检测就显得尤为重要。
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参考文献怎么看不到啊？？
安立生坦有什么作用
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