他汀降脂药有副作用？教你办法，咱不怕 | 文艺科学小组 | 果壳网 科技有意思
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打开“三高”慢病患者的家庭药箱，很可能会是一片“他汀”的海洋：立普妥、可定、舒降之、普拉固…… 作为需要长期服用的药物，他汀类的药物在控制慢病方面功不可没，可这“是药三分毒”的老话一点也没错，他汀类药物的不良反应有时也要特别注意。 今天药疗君就来说说他汀类药物的常见不良反应和应对措施，如果你的父母也是“他汀一族”，看完记得告诉他们。不良反应1：头晕，乏力，没胃口应对方法：等（相信时间和自行缓解的力量）有些患者开始使用阿托伐他汀钙（立普妥）时，总是感觉头晕，四肢无力，就连一向很好的胃口也变得寡淡起来，整个人无精打采。这就是不良反应惹的祸！有些患者在继续服药一段时间后，症状会自然消除（没错，不良反应也会自行缓解！） 他汀类药物最常见不良反应包括：①便秘、胃肠胀气、消化不良、腹痛等胃肠道不适；②头痛、头晕、感觉异常等神经系统反应；③皮疹、瘙痒等皮肤反应。建议：如果患者出现的皮疹如果持续增多，或逐渐加重，应立即停药，并到医院就诊。还有少数患者，在服用了某些脂溶性他汀（如洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀等）后，可能出现神经方面的问题，甚至是性格方面的改变，变得冲动、易怒。此时，应咨询医生或药师，考虑停药或换药。不良反应2：伤肝应对方法：定期复查他汀类药物会伤肝，估计多数患者都曾听到过这样的说法，研究发现，服用他汀类的患者中约有1%的人，体内的转氨酶会升高3倍。 转氨酶升高意味着什么呢？要知道，转氨酶是人体代谢过程中必不可少的“催化剂”，它主要存在于肝细胞内。当肝细胞发生炎症、坏死、中毒等，造成肝细胞受损时，转氨酶便会释放到血液里，使血清转氨酶升高。因此，检测转氨酶水平（通常是测谷丙转氨酶，ALT）就可以比较敏感地监测到肝脏是否受到损害。转氨酶升高，说明存在肝损伤。 建议：患者在服用他汀类药物之前，应先做一个肝功能检查，目的是确定一个基础的转氨酶水平。服药2周时，患者再复查一下肝功能，如果血清转氨酶正常，就表明可以继续服用，以后需要每隔1个月复查一次。如果转氨酶持续升高，而且超过正常值的3倍以上，就要咨询医生或药师，考虑是否需要减少剂量，或停用他汀类药物。不良反应3：肌肉、关节痛应对方法：密切监测部分患者在服用他汀类药物后，可能会出现肌肉疼痛、关节痛或全身无力，化验结果显示血清磷酸激酶（CK）升高，出现了肌肉损伤。可别小看肌肉损伤，轻者可能导致肌肉疼痛，和中度危险的肌炎，严重时可能发展为有生命危险的“横纹肌溶解症”。建议：与肝功能检查相似，患者在服用他汀类药物前，应先检查一下血清磷酸激酶的水平，在治疗2周左右时，再复查该指标。药疗君重点强调！患者自身的感觉非常重要。如果在治疗早期，身体出现了肌肉疼痛、抽筋或无力，尤其是伴有发热和不适，就要高度警惕肌肉损伤的危险，迅速到医院检查。 另外，甲状腺功能减退患者、有过肌肉疼痛或肌肉无力等病史的患者，或处于妊娠期、哺乳期的女性，要慎用他汀类药物。药疗君小贴士其实并非每一位患者都会发生以上不良反应。如果您已经连续服用他汀类药物几个月，生化检查没有发现异常，身体也没有不舒服的表现，那么说明您很幸运！您的身体对他汀类药物是可耐受的，一般不需要担心长期服用会出现伤肝、伤肾、肌肉毒性等问题，可以继续服用。服药期间如果需要增加其他药物时，一定要咨询药师，以免因为药物相互作用而引发不良反应哦。
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服用他汀类药物要同时服用辅酶Q10吗?
病情描述：
听说他汀类药物会导致体内辅酶Q10含量降低,那么需要额外补充吗?
曾经的治疗情况和效果：
想得到怎样的帮助：
共1条医生回复
因不能面诊，医生的建议仅供参考，具体诊疗请一定到正规医院在医生指导下进行。
病情分析：病情分析：他汀类药物能同时降低胆固醇和辅酶Q10的生物合成，结果导致辅酶Q10的缺乏，这可促成肌病的发展和他汀类药物所致的肌肉症状。指导意见：目前国外已经有研究证实，辅酶Q10对预防和改善他汀类药物引起的肌肉症状有益处，并能改善病人的日常活动功能。但是，关于服用他汀类药物的同时应用辅酶Q10尚未列入治疗指南，所以目前为止各医院并未作常规应用。
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肥厚型心肌病相关疾病 编者按 他汀类药物可有效抑制胆固醇的合成,其调脂治疗的益处毋庸置疑。但治疗早期的有益效应,远非单独由血脂水平变化引起。从临床研究到基础研究,越来越多的证据显示他汀类药物的治疗具有多效性,其调脂之外的作用成为当前备受关注的热点之一。
为了使中国临床医生更多了解这方面的前沿新知,日,辉瑞制药有限公司邀请美国得克萨斯大学健康科学中心Robert Chilton教授来华巡讲,Chilton教授从动脉粥样硬化的启动因素——内皮损伤讲起,指出他汀类药物是防治动脉粥样硬化、延缓斑块进展的根本治疗,并再次强调了强化降脂的重要性。
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现任美国得克萨斯大学健康科学中心心脏导管室和电生理室主任,美国国家航空和宇宙航行局(NASA)心脏病顾问,美国心脏学会(AHA)会员,并担任Cardiovascular Digest杂志编委及Diabetes Care、Metabolism和the American Journal of Cardiology等杂志审稿人。其主要研究领域包括血管生物学,介入心脏病学和心脏电生理学。
心血管疾病是当今世界上威胁人类健康的重要疾病之一,1994年的统计数据显示,当时40%的死亡原因为心血管疾病,目前这一情况正在进一步恶化。对心血管危险因素的调查表明,中国人群中80.5%的个体心血管危险因素超过1个,其中血脂紊乱是发生率最高的危险因素。可见,在动脉粥样硬化的防治中,他汀类药物扮演着重要角色。随着研究的深入,目前对他汀类药物的认识已不仅仅限于降低血脂,而是进一步深入到斑块水平。
他汀类药物阻断斑块形成的起始环节
REVERSAL(强化降脂逆转动脉粥样硬化进展)研究首次应用血管内超声检查(IVUS),观察降脂治疗对动脉粥样硬化进展的影响。结果显示,80 mg/d阿托伐他汀(强化治疗)与40 mg/d普伐他汀(常规治疗)相比,不仅进一步显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平(46%比25%),而且阿托伐他汀组冠脉粥样斑块总体积较基线减少0.4%,而普伐他汀组却增加2.7%(P=0.001),表明阿托伐他汀对动脉粥样硬化病灶进展有显著延缓和逆转作用(表1)。
REVERSAL研究的结果使临床医生看到了延缓甚至逆转动脉粥样硬化病变的曙光,但同时人们不禁要问,阿托伐他汀对斑块的逆转或稳定作用是来自血脂水平改变本身还是存在其他的作用机制?多项阿托伐他汀的研究显示,在用药早期,血脂水平尚未明显降低的情况下,患者的内皮功能就已经开始恢复,提示他汀类药物具有超越降脂之外的其他益处。
1. 诱导内皮祖细胞增殖,促进内皮修复:近年来的研究普遍认为,内皮损伤是动脉粥样硬化的扳机过程,多种危险因素通过对内皮的损伤而启动或加重动脉粥样硬化的病理过程,如吸烟、氧化应激、高血压和高血糖等。
然而,值得关注的是,内皮损伤本身是可逆的病变。每个人都经历过内皮细胞的损伤和修复过程。内皮细胞坏死后,骨髓分泌的内皮祖细胞会聚集在损伤部位修复内皮,恢复内皮功能,从而阻止斑块和血栓的形成。可见,内皮祖细胞在促进缺血组织血管新生过程中起着非常重要的作用。
通常锻炼是最好的促进祖细胞修复内皮损伤的方法,但他汀类药物也可以达到类似的效果。Birgit Assmus等在Circulation Research上撰文指出,阿托伐他汀可以抑制体外培养的内皮祖细胞的衰老,并诱导增强祖细胞的增殖和形成克隆的能力(图1)。进一步的研究表明,阿托伐他汀对内皮祖细胞的作用主要是通过PI-3K旁路调节多个细胞周期调节基因,从而抑制内皮细胞衰老,促进细胞增殖。
血管内皮细胞损伤是动脉粥样硬化的起始环节,阿托伐他汀可以促进损伤内皮的修复,从根本上起到延缓斑块进展、预防血栓形成的作用。
2. 增加PPARγ表达,促进胆固醇外流:他汀类药物的主要作用途径是抑制HMG-CoA还原酶从而降低LDL-C,但还可通过旁路途径增加PPARγ表达,进而转运蛋白(ABC A1和G1)表达增加,使胆固醇向巨噬细胞外的输出增多,泡沫细胞生成减少。如Carmen等的研究显示,阿托伐他汀与对照相比,可显著增加PPARγ表达,P&0.05(见图2)。
因此,阿托伐他汀防治动脉粥样硬化的机制可能远不止降低LDL-C作用本身,还可通过多种机制逆转或延缓动脉粥样硬化进程。
目前,在血脂治疗领域,除他汀类药物的多效性作用是研究热点外,有关LDL-C的治疗目标值和他汀类药物的剂量及安全性问题也是争论的焦点之一。
强化降脂与他汀类药物的安全性
糖尿病是动脉粥样硬化的高危人群,我所在的医院(得克萨斯大学健康科学中心)中就能够见到很多合并严重冠心病或外周动脉疾病的糖尿病患者。在美国,糖尿病等高危患者的LDL-C治疗目标为60~70 mg/dl。制订如此严格的目标是否合理?为了达到这一目标,而应用大剂量他汀类药物是否安全呢?
1. 合理的LDL-C目标值:从基础研究角度出发,正常内皮细胞分泌一氧化氮(NO),以保护血管壁不受损伤。一项动物实验探讨了LDL浓度对内皮细胞NO合成的影响,研究者将牛内皮细胞暴露于不同浓度LDL溶液1小时后,应用微型感受器检测NO合成的变化。结果显示,当LDL&40 mg chol/dl时,NO合成开始下降,当LDL&70 mg chol/dl时,NO水平明显降低,处于内皮损伤的风险中(图3)。
另外,新生婴儿的平均LDL-C水平为50~70 mg/dl,低脂饮食的个体一生平均LDL-C都小于100 mg/dl。某些遗传变异的人群,因为LDL受体不能被正常降解,所以LDL水平较普通人群低38%,相比之下,其冠心病发生率显著降低达88%!总之,包括临床试验的各方面证据一致显示,LDL-C水平一般应长期保持在70 mg/dl以下,才能使心血管疾病的长期风险降到可能的最低点。
2. 强化降脂的安全性:为使患者LDL-C水平达标,往往需要应用大剂量他汀治疗,但对安全性的顾虑成为强化降脂的障碍。他汀类药物的主要不良反应为肝酶升高和肌病。一般而言,肝脏不良反应在停药后基本即可恢复,而肌病最严重的表现是横纹肌溶解,然而发生率极低,各大临床试验所获得的数据也充分说明了这一点。
PROVE IT-TIMI22亚组研究显示,大剂量阿托伐他汀治疗后,LDL-C&40 mg/dl的患者,肌病和肝脏不良反应发生率与LDL-C较高患者相比无显著差异,但心肌梗死发生率和冠心病死亡率却显著优于LDL-C升高者。
对血脂领域的所有注册研究进行荟萃分析显示,21万余例应用阿托伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀的患者,仅9例发生横纹肌溶解,平均发生率仅为0.44/10000患者-年。已退市的西立伐他汀横纹肌溶解发生率高达5.3/10000患者-年,所以不能将西立伐他的汀安全性顾虑,类推至其他他汀类药物(表2)。另外,统计数据还显示,吉非贝齐和非诺贝特的横纹肌溶解发生率也较高,达到2.8/10000患者-年,所以它们不是主要的降脂药物。
大规模、长期临床试验也表明,强化治疗组发生横纹肌溶解的病例甚至少于常规降脂组,说明他汀类药物的剂量与是否发生横纹肌溶解似乎并无直接联系。
小 结
随着10年来降脂治疗的进展,强化降脂已深入人心,他汀类药物的安全性也已日益明确,但一些他汀,如阿托伐他汀,所表现出的比降低LDL-C更快的终点获益作用,提示其具有降低LDL-C以外的保护效应。从临床研究到基础研究,越来越多的证据都支持他汀类药物治疗的多效性,就降低临床终点而言,阿托伐他汀(立普妥)降脂以外的获益可能与因LDL-C水平降低而得到的获益同等重要,两者协同作用,可有效逆转、延缓斑块进展,预防心血管疾病的发生。2006年最新公布的ESC稳定型心绞痛治疗指南也支持阿托伐他汀的降脂外作用在降低心血管事件危险中的特殊获益。
关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议 日，西立伐他汀（拜斯亭）的生产厂家，在与美国食品及药物管理局（FDA）取得一致的情况下，主动将拜斯亭撤出了美国市场。这促使一些医生和患者更加关注三羟基三甲基辅酶A（HMG CoA）还原酶抑制剂（常简称为“他汀类”）这类降胆固醇药物的安全性。本项美国心脏病学会/美国心脏协会/美国国家心、肺、血研究所（ACC/AHA/NHLBI）临床建议是为了给专业人士总结当前对他汀类使用（着重于肌病）的认识，并且提供合理使用他汀的最新建议，其中包括他汀类治疗的注意事项、禁忌证和安全性监测。其目的并非限制他汀类的合理使用，因为对于合适的患者，尤其是明确的冠心病（CHD）患者和其他CHD的高危患者，合理使用他汀类可以挽救生命。其内容包括FDA汇编的近期肌病资料，临床试验的资料，以及最近发表的美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组III（ATP III）报告[1]。 一、概述 在各类文献中，描述肌肉毒性的术语并不一致，因而根据本文需要，相关术语定义如下：肌病——泛指任何肌肉疾病的一般性术语；肌病可是先天遗传或后天获得的，可发生于出生时或成人后。肌痛——肌肉疼痛或无力，不伴肌酸激酶（CK）升高。肌炎——肌肉症状，伴CK升高。横纹肌溶解——肌肉症状，伴CK显著升高（其特征是确实高于正常上限的10倍）和肌酐升高（常有褐色尿和肌红蛋白尿）。 他汀类是强有力的降低低密度脂蛋白（LDL）的药物，在临床中广泛使用。临床试验（平均观察5.4年）的结果表明他汀类可降低CHD和总死亡率，减少心肌梗死、血运重建术、中风和周围血管疾病[2-8]。这些试验证实，在主要针对中、老年进行一级或二级预防的治疗中，男女均可获益。在这些试验中，有50000余例受试者随机分至安慰剂组或他汀类治疗组。在他汀治疗组并未观察到严重的致残，也未见死亡率升高。这类药物可以降低发生动脉粥样硬化的主要临床表现的危险；服药方便，患者依从性好。它们很少与其他药物发生相互作用。尽管在临床试验之外接受他汀治疗的安全性尚无充分的报告，然而可以推测，在临床实际中这类药物的副作用发生率会高一些，因为患者的监测不如在临床试验中那样严密[9]。 NCEP发表了高胆固醇治疗的最新指南（成人治疗组III报告）[1] 。这些指南得到了ACC和AHA的批准。指南确定了治疗的首要目标是降低LDL胆固醇（LDL-C）水平，并根据患者的危险状况确立了LDL-C的目标值。ATP III报告提供了严格的临床试验证据，确定了需要治疗的其他高危患者，大大拓宽了需要他汀类治疗的患者范围。其中包括明确的CHD、其他类型的动脉粥样硬化疾病、糖尿病、有多项危险因素的高危患者以及严重的高胆固醇血症患者。许多患者需要较大剂量的他汀类治疗方能达到LDL-C的目标值。此外，对于高甘油三酯患者，非高密度脂蛋白（HDL）-C（LDL-C+VLDL-C）已被确定为治疗的次要目标。为达到非HDL-C的目标值，许多患者也需要他汀类治疗。他汀使用范围的拓宽，要求更加关注他汀类治疗的诸多方面（即疗效、安全性和成本效益比）。 鉴于该类药物的安全性已得到证实，最近当西立伐他汀（拜斯亭）这一较新的他汀撤出市场时，医学专业人士和普通大众都感到吃惊。西立伐他汀首次获准在美国使用是在1997年。2001年8月，由于严重肌病（严重和危及生命的横纹肌溶解）屡见报告，该药生产厂家，拜耳AG公司，宣布撤出所有剂量的这种商品名为拜斯亭/LIPOBAY（西立伐他汀）的降胆固醇药物。横纹肌溶解的报告多常见于使用较大剂量的西立伐他汀，尤其是与另一个降脂药吉非贝齐时。截至该药撤出时，FDA已收到了31例美国人与使用西立伐他汀有关的、由严重横纹肌溶解致死的报告，其中有12例合用吉非贝齐。随后，华尔街杂志（，A10页）报道，拜耳AG公司表示有100例死亡与拜斯亭有关。FDA报告，西立伐他汀引起横纹肌溶解的比例较其余他汀类高16至80倍[10]。
二、不良事件的发生率 大多数人对他汀的耐受性良好。通常有0.5%至2.0%的病例发生肝脏转氨酶升高，且是剂量依赖性的[11,12]。目前尚未明确转氨酶升高是否真正代表肝脏毒性。明确是由他汀引起并进展成肝脏衰竭的情况即使发生，也是极其罕见的[13]。减少他汀类剂量常可使升高的转氨酶下降；当再次增加剂量或选用另一种他汀时，转氨酶常不会再次升高[14,15]。胆汁郁积和活动性肝病被列为使用他汀类的禁忌证；然而，并无确切的证据表明他汀类会加重肝病。此外，他汀类对乙型和丙型肝炎引起的慢性转氨酶升高患者的预后并无影响；甚至对于脂肪肝患者，经他汀治疗高脂血症后，还确实可能使原先升高的转氨酶下降[16]。有一项观察研究提示他汀类使用与多发性神经病有关，这种情况很少见。一些大规模的双盲、随机、对照试验没有发现这种相关性。 目前已经明确在某些情况下，他汀类可引起肌病。常见的不适是非特异性的肌肉疼痛或关节痛，通常不伴显著的肌酸激酶升高。在安慰剂对照的试验中，这些不适的发生率（通常报告约为5%）在安慰剂组和药物治疗组之间是相似的，提示这些不适可能与药物无关[12-17]。不过，对于有些患者，这些不适与他汀类治疗的时间相关，足以认为是由该药物引起的。另有一些患者可有轻至中度的肌酸激酶升高，而无肌肉不适。同样，肌酸激酶升高可能不是特异性的，但是也不能排除是他汀类的作用。 接受他汀类治疗的患者出现严重的肌炎（以肌肉疼痛、触痛或无力，通常伴肌酸激酶水平高于10倍ULN为特征）是罕见的。在这种情况下，如果不停止该药物的治疗，可导致横纹肌溶解、肌红蛋白尿和急性肾坏死[18]。肌炎最常发生于合并多种疾病和/或使用多种药物治疗的患者。单用他汀类治疗很少发生肌炎，但当他汀类与其他药物合用，包括环孢霉素、贝特类、大环内酯类抗生素、某些抗真菌药和烟酸类，肌炎的发生率增加[19-21]。有些药物间的相互作用是与细胞色素P-450药物代谢系统，尤其是3A4同工酶，发生特异的交互作用[22-23]。对于胆固醇和甘油三酯都高的患者，以及经他汀类治疗LDL-C已达目标值而甘油三酯持续升高的患者，常需考虑联合使用他汀和贝特类；然而，有可能担心这种联合用药会增加发生肌病的危险。以往认为这种联合用药是禁忌的，因为它有发生肌病的危险。最近，这种联合用药越来越多，并且对大多数患者也是安全的。这种联合用药也见于ATP III报告，作为某些类型血脂异常治疗的选择，但需严密监测。 FDA报告比较了不同他汀发生致死性横纹肌溶解的比例，这是相当重要的。FDA审阅了不良事件报告系统中的所有关于致死性横纹肌溶解的报告，获得了每一种他汀在进入美国市场后，所发放的处方药总量。致死性横纹肌溶解是极罕见的（少于1例死亡/1百万处方药）。如前所述，西立伐他汀发生致死性横纹肌溶解的比例远高于其他他汀（16至80倍以上）。即使排除了西立伐他汀与吉非贝齐合用的病例，西立伐他汀单独治疗发生致死性横纹肌溶解的报告比例（1.9例死亡/1百万处方药）高于其他他汀10-50倍。FDA报告指出西立伐他汀致死的病例中有60%以上使用了最大剂量（每天0.8 mg）；它还指出这些资料是报告的比例，而不是发生率。因此，统计学上“各药之间的精确比较……是不可取的” [10]。不过，对这些资料的审阅强烈提示当前在美国可供使用的5种他汀（阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀）在致死性并发症的比例上无重要的临床差异。临床医师应认识到所有这些获准使用的他汀发生严重肌病的比例是相当的。 以下是一些总结意见，反映了当前针对这些问题的一些经验： （1）单独使用他汀类治疗发生肌病的危险小但是肯定存在。根据几个大规模的临床试验的资料，洛伐他汀和辛伐他汀导致严重肌病的发生率据报告为0.08%[14,15]。在普伐他汀治疗的患者中，据报告有0.09%的CK高于10倍ULN。所有目前上市的他汀引起这种副作用的可能性是相似的。 （2）单独使用贝特治疗有发生肌病的（可能相似的）危险。 （3）在近600例参与他汀和贝特联合用药的对照临床试验的患者中，有1%的CK高于3倍ULN，不伴肌肉症状；另有1%因肌肉不适退出治疗[24-31]。研究人员认为这些发现并不很严重。这些试验中没有出现横纹肌溶解或肌红蛋白尿的病例。在这些临床试验中主要使用了洛伐他汀和吉非贝齐，但是有理由相信其他他汀-贝特联合用药的结果也是相似的。
三、肌病的发生机制 由于他汀类相关性肌病很少发生，对其根本的发生机制也知之甚少。可能与他汀类抑制了来源于胆固醇合成途径的某些成分的合成有关。该理论认为，这可导致肌肉细胞线粒体内的辅酶Q（一种重要的细胞内能量成分）缺乏，阻碍正常的细胞呼吸，引起包括横纹肌溶解在内的副作用。尽管有些体外实验支持这一理论[32,33]，但是有一项体内研究观察了辛伐他汀治疗（每天20 mg）6个月对骨骼肌高能磷酸盐和辅酶Q浓度的影响，结果显示辛伐他汀治疗后骨骼肌高能磷酸盐和辅酶Q浓度与治疗前相似，与对照组无差异[34]。临床研究也不支持他汀类治疗减少了类异戊二烯的合成和能量产生的假说。有人认为他汀类与细胞色素P-450肝酶系统的交互作用可能与肌病有关[22]。已知当他汀类与其他也由该细胞色素同工酶代谢的药物合用可增加毒性，因此（部分）支持这一理论。最后，有研究表明运动合并使用他汀类较单做运动可使肌酸激酶升高更明显，这提示他汀类可加重运动诱导的骨骼肌损伤[35]。 四、诊断 在无临床症状和体征时，常规实验室检测CK的意义不大。因而，应建议所有开始接受他汀治疗的患者及时报告肌肉不适或无力及褐色尿，并应进一步检测CK。 五、处理 1.基础检测 在开始他汀治疗前，应进行基础检测，包括脂质和脂蛋白的检测，这可用于观察药物的疗效和安全性。目前所有他汀的药品说明书均要求检测基础肝功能，包括丙氨酸转氨酶和门冬氨酸转氨酶，这与部分肝病专家的观点并不一致，还有待今后进一步评价。只要患者接受严密监测，轻度的转氨酶升高（少于3倍ULN）并不看作是开始、继续或加强他汀治疗的禁忌证。一些专家主张和ATP III报告也建议检测CK基础值，因为无症状的CK升高是常见的，治疗前了解其基础状况有助于今后的临床决策。 2.监测副反应和调整治疗 一旦开始治疗，症状可随时出现。如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀类治疗。应牢记以下几个要点： 如果患者报告可能的肌肉症状，应检测CK并与治疗前的血CK水平进行对比。由于甲状腺功能低下患者易发生肌病，因此对于有肌肉症状的患者，还应检测促甲状腺素水平。 如果患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，伴或不伴CK升高，应排除常见的原因如运动和体力劳动。对于有上述症状而又联合用药的患者，建议其适度活动。 如果患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK高于10倍ULN，应停止他汀治疗（若患者接受联合用药，则为他汀和烟酸及贝特）。 如果患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK不升高或中度升高（3至10倍ULN），应进行随访，每周检测CK水平直至排除了药物作用或症状恶化至上述严重程度（应及时停药）。如果患者有肌肉不适和/或无力，且连续检测CK有进行性升高，应慎重考虑减少他汀剂量或暂时停药。然后决定是否或何时再开始他汀类治疗。 3.CK升高的无症状患者 在西立伐他汀撤出市场之前，ATP III并未建议对无症状患者常规持续检测CK。如果医生给无症状患者尤其是联合用药的患者检测了CK，CK高于10倍ULN，应慎重考虑，予以停药。停药后随访，直至症状消失、CK下降至正常，然后任选一种他汀再开始治疗，如果可能，应从小剂量开始。 有些无症状患者在他汀治疗前、治疗时或治疗后，有中度的CK升高（即3至10倍ULN）。这些患者常可接受他汀治疗而无损害。然而，应格外严密地观察症状，频繁检测CK。 六、预防 1.他汀相关性肌病的易患因素 为了预防他汀相关性肌病，应十分注意下列可增加其发生的危险因素： （1）高龄（尤其大于80岁）患者（女性多见）。 （2）体型瘦小、虚弱。 （3）多系统疾病（如慢性肾功能不全，尤其由糖尿病引起的慢性肾功能不全）。 （4）合用多种药物。 （5）围手术期。 （6）合用下列特殊的药物或饮食（核对他汀包装盒内的警告插页）：贝特类（尤其是吉非贝齐）、烟酸类（罕见）、环孢霉素、吡咯抗真菌药、红霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂、Nefazodone（抗抗抑郁药）、维拉帕米、胺碘酮、大量西柚汁（常多于每天1夸脱）、酗酒（肌病的非独立易患因素） 2.临床预防措施 他汀类相关性肌病大多见于有易患因素的患者，因此医生在开出他汀类处方时，应该想起那几个警告。肌病常发生于使用较大剂量他汀类时，因此达到ATP III治疗目标后，不宜再加大剂量。通常，对于老年患者，尤其是体型瘦小、虚弱的老年女性，他汀治疗应慎重；但对于这类病人和其他一些高危患者，他汀治疗并非禁忌。有多系统疾病的老年患者显然是处于高危状态。合并慢性肾功能不全的糖尿病患者发生肌病的危险较高，应严密监测。有几例使用他汀治疗的患者在住院行大手术时发生了肌病，因此，在这种时期，可慎重选择停药。 在使用他汀治疗时，应高度重视药物的相互作用。虽然他汀类加贝特类这种联合用药可增加肌病的危险，但是中等剂量的他汀类与贝特类合用，肌病的发生率是比较低的，尤其是对于没有多系统疾病和未合用多种药物的患者，更是如此。他汀类加烟酸似乎比他汀类加贝特类发生肌病的危险要低。最后，医生应想到上述他汀类与其他药物相互作用的危险。这些联合用药应慎重或避免使用。此外，医生开出他汀药处方时，应让其患者了解这些药物的相互作用，这一点是很重要的，因为在当前的临床实际中，每例患者可找许多位医生开药。
七、总结 他汀类治疗在降低高危患者的主要冠脉事件、冠脉血管重建术和中风的发生率方面起了很大的作用。目前，这些作用尚未得到充分的发挥，因为还有许多高危险的患者未接受这些药物的治疗。在临床上正在使用的他汀类疗效肯定。他汀类对于绝大多数接受治疗的患者都是非常安全的，这已得到证实。临床试验很少观察到明显的副作用；与数目庞大的正在安全地接受他汀类治疗的患者人数相比，上市后不良事件的报告也是非常有限的。尽管如此，这些药物与其他药物一样，并非完全没有副作用，应恰当、合理地使用。本建议提倡合理地使用他汀类，同时也指出某些患者有发生副作用的可能。如果在有选择的患者中，合理、谨慎地使用他汀，发生临床上严重肌病的可能性将会大大减少。
他汀类药物的非降脂作用 许多大规模临床试验显示，他汀类药物能够显著减少心血管事件。他汀类药物降低低密度脂蛋白（LDL）的获益在用药早期即可出现，并早于其降低胆固醇的效应，甚至在治疗后血脂水平没有明显变化的患者也是如此。他汀类药物可降低卒中的风险，但LDL并不是卒中的重要预测因素。一些研究提示，他汀类药物的有益作用不仅仅在于降低胆固醇，还在于一些非降脂作用，例如改善内皮功能和抗炎作用等。
●1 改善内皮功能
内皮细胞在维持正常血管张力和预防血栓形成中起着重要作用。高胆固醇血症可以损害内皮功能，内皮功能受损是动脉粥样硬化最早期的特征之一，甚至在冠状动脉造影还未发现病变之前即可出现。内皮功能受损的一个重要特征是内皮细胞源性NO的合成、释放和激活明显受损。内皮源性NO介导血管舒张，抑制血小板聚集和血管平滑肌细胞增殖，并可抑制内皮细胞和白细胞的相互作用。超氧化物阴离子对NO的灭活限制了NO的生物利用度，并产生硝酸盐耐药性、血管收缩和高血压。急性清除血浆中的LDL可改善内皮依赖性血管舒张功能，这显示他汀类药物恢复内皮细胞的功能一部分是通过降低血浆胆固醇水平实现的。然而，内皮功能的恢复在血浆胆固醇水平明显降低之前即可产生，显示内皮功能的改善还存在其他机制。他汀类药物可通过刺激和上调内皮源性NO合成酶(eNOS)或降低氧化应激而增加NO的生物利用度，也可增加组织型纤溶酶原激活物(t-PA)的表达，抑制内皮素-1(ET-1)的表达。因此，在存在动脉粥样硬化危险因素时，他汀类药物可产生许多有益的内皮细胞作用，并减轻内皮功能受损。
他汀类药物改善内皮功能的另外一种机制可能是抗氧化作用。他汀类药物通过抑制反应性氧化产物（ROS），如过氧化物和氧自由基，增强内皮依赖性舒张作用。
●2 抑制平滑肌细胞增殖
平滑肌细胞的迁移和聚集是动脉粥样硬化形成及血管成形术后再狭窄的基础。参与胆固醇合成的类异戊二烯如MVA、FPP 和GGPP是细胞增殖所必需的物质。应用他汀类药物抑制类异戊二烯而不是胆固醇的合成，可减少血小板源性生长因子（PDGF）诱导的血管平滑肌细胞DNA的合成。他汀类药物可减少PDGF诱导的视网膜母细胞瘤基因产物(Rb)过度磷酸化，并降低cdk(细胞周期蛋白)-2、cdk-4和cdk-6的活性。研究显示，他汀类药物使细胞停滞于G1和S期之间，从而抑制血管平滑肌细胞增殖。尚需进一步明确抑制细胞周期是否是p27Kip1上调所致，以及不同的他汀类药物上调p27Kip1的过程是否不同。
Ras和Rho是转录后修饰所必需的，并参与细胞周期调节，因此它们可能是他汀类药物抑制血管平滑肌细胞增殖的干预点。Ras通过激活有丝分裂原激活的蛋白激酶通路促进细胞周期完成，而Rho可使p27Kip1蛋白失去稳定性从而引起细胞增殖。研究显示，Rho介导PDGF诱导的平滑肌细胞增殖。他汀类药物抑制Rho是其抑制血管平滑肌细胞增殖的主要机制。GGPP可逆转他汀类药物抑制血管平滑肌细胞增殖的作用，但FPP或LDL-胆固醇不能。
●3 抑制血小板功能
大多数急性冠状动脉综合征事件主要是斑块破裂和血管损伤处血栓急性形成所致。高胆固醇血症增加血小板活性与其增加血小板的胆固醇／磷脂比例增加有关，其他一些机制包括血栓素A2（TXA2）生成增加，血小板α2肾上腺素能受体表达和血小板胞浆钙浓度增加。
他汀类药物抑制血小板功能的机制可能与减少TXA2的生成和调节血小板膜的胆固醇含量有关。应用他汀类药物后，血小板和红细胞膜的胆固醇含量降低，可以降低细胞的致栓性。他汀类药物可抑制损伤血管的血小板沉积，减少血小板血栓形成，还可抑制巨噬细胞的组织因子表达，因而减轻血管壁的致栓性。
●4 增加斑块稳定性
斑块破裂是急性冠状动脉综合征的主要原因。在动脉粥样硬化病变的脂质核心中含有高度致栓性物质，这些物质通过纤维帽与血流相隔。纤维帽发生撕裂、腐蚀和溃疡可导致血栓形成。巨噬细胞可降解含有胶原的纤维帽，其在动脉粥样硬化斑块的进展和稳定性方面有着重要作用。斑块基质的降解在富含巨噬细胞区域最为活跃。巨噬细胞可分泌蛋白溶酶，如基质金属蛋白酶（MMPs），使纤维帽变薄，导致斑块失去稳定性，发生破裂，进而形成血栓，最终发生急性冠状动脉综合征。
他汀类药物增加斑块稳定性可能是通过减少斑块负荷或调节脂质核心的生化特性而实现的。然而，通过降低脂质水平引起脂核大小发生变化需要较长时间，而且通过冠状动脉造影评价时这种变化是非常小的。他汀类药物降低脂质水平的临床获益可能是减少粥样硬化病变中的巨噬细胞聚集和抑制巨噬细胞激活生成MMPs所致。他汀类药物可通过胆固醇依赖性和非依赖性机制抑制MMPs的表达。然而，非胆固醇依赖性机制或巨噬细胞的直接作用在早期即可出现。因此，他汀类药物稳定斑块是通过降低脂质水平、减少巨噬细胞聚集和MMPs生成的综合作用实现的。
●5 抑制血管的炎症反应
他汀类药物抑制炎症反应和降低胆固醇的机制是不同的。他汀类药物通过甲羟戊酸合成的非固醇化合物调节细胞因子和趋化因子的生成，还可减少动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞，从而发挥抗炎作用，这可能与抑制黏附分子（如细胞间黏附分子-1，该因子与炎症细胞聚集有关）有关。一项研究显示，他汀类药物抑制炎症反应是通过直接与β2整合素结合，并不依赖于抑制HMGCoA还原酶。他汀类药物可抑制IL-1、IL-6、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1、MMP-9、TNF-α等炎症因子的表达。
Paul等的研究显示，血脂水平相对较低但C反应蛋白(CRP)水平升高的正常人群应用阿托伐他汀，随访1年时CRP降低14.8％，并有效预防冠状动脉事件的发生，但CRP水平较低的正常人群应用阿托伐他汀不能降低冠状动脉事件。Benjamin等的研究显示，阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀抗炎作用相似，他汀类药物降低CRP可能是类效应。应用他汀类药物1周后CRP开始降低，4周和12周后进一步降低。 Hilgendorff等的研究显示，他汀类药物通过激活NF-kB发挥抗炎作用，不同他汀类药物的抗炎作用是不同的，抗炎作用最强的是西立伐他汀，继之是阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀等药物。
●6 预防脑卒中
一些大规模临床试验发现，他汀类药物可减少缺血性脑卒中。已知心肌梗死与血浆胆固醇水平密切相关，但多重危险因素干预试验(MRFIT)未发现缺血性卒中和血浆胆固醇水平存在相关性。如果缺血性卒中与血浆胆固醇水平无关，那么降低胆固醇药物是如何减少缺血性卒中的呢？他汀类药物减少缺血性卒中，部分原因可能是其上调eNOS表达和活性。实验鼠预防性应用他汀类药物2周后阻断脑血管，脑血流增加25%～30%，脑梗死面积缩小50%。eNOS缺陷鼠应用他汀类药物则未观察到可增加脑血流或神经保护作用，表明他汀类药物的神经保护作用大部分是eNOS上调所致。在脑血管缺血前、中或后应用他汀类药物，并不影响鼠的血压或心率，也不影响血浆胆固醇水平，这与他汀类药物的不依赖胆固醇的神经保护作用一致。
他汀类药物在治疗缺血性卒中时可能存在其他获益。他汀类药物通过增加NO生成而减少P-选择素（P-selectin）的表达和白细胞黏附，还
他汀类药物在治疗缺血性卒中时可能存在其他获益。他汀类药物通过增加NO生成而减少P-选择素（P-selectin）的表达和白细胞黏附，还可通过抑制Rho而上调t-PA表达和下调PAI-１表达。内皮细胞源性NO不仅可增加脑血流，而且也可减少血小板和白细胞在缺血后存活组织中的聚集。在临床试验中，他汀类药物减少缺血性卒中，部分原因可能是减少脑梗死面积，但临床上不易发现。
他汀类药物具有多向性效应，包括改善内皮功能、增加血流、减少LDL氧化、增强动脉粥样硬化斑块的稳定性、抑制血管平滑肌细胞增殖和血小板聚集以及减轻炎症反应等。以上大多数作用是通过他汀类药物抑制类异戊二烯合成而介导，特别是他汀类药物抑制血管壁的Rho GTP酶，这可增加抗动脉粥样硬化基因的表达，并抑制血管平滑肌细胞增殖。
冠心病防治中降低LDL-C为首要目标 经历100余年的探索，人类已充分认识到血脂异常与动脉粥样硬化的发生和发展有非常密切的关系。经过大量的流行病学、基础和临床研究，现已明确血浆胆固醇特别是低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平升高是冠心病的致病性危险因素，积极降低LDL-C能显著减少冠心病的致残率和致死率。
1 危险因素的概念
所谓危险因素，是指在群体中由于某一因素的存在，使相关疾病的发病率增高；而当其被消除后，又可使该病的发病率下降。这种与疾病发病率的高低有关的因素称为危险因素。从某种意义上讲，危险因素就是病因。但是，与传统的病因概念相比，危险因素有三点明显的不同。 其一，危险因素常常是临床流行病学的术语，因为只有在进行群体调查时才能被发现； 其二，危险因素常与慢性、多因性疾病相关联，没有某单一危险因素，相关疾病也可发生； 其三，危险因素不能用作疾病的诊断依据。例如，目前已公认血浆胆固醇水平升高是冠心病发病的重要危险因素，而冠心病是一慢性、多因性疾病，临床上常见到不少心肌梗死患者的血浆胆固醇水平不高；同时，血浆胆固醇水平升高也不能作为冠心病的诊断依据。
某一因素若要被证实是疾病的主要危险因素，需要符合下列基本条件： （1）人群研究发现有明确的相关性。常用研究方法有：对一组人群进行暴露与未暴露于某一危险因素的对照研究，固定人群进行前瞻性队列研究，病例对照研究，横断面研究。计算的指标主要有：相对危险度（RR）和比值比（OR）。OR大于或等于3，同时计算其 95％的可信限，其下限不应小于1，否则意义不大。 （2）因果时间顺序明确，危险因素的存在明显早于疾病。 （3）在不同的研究中，危险因素的相关性结论一致。在不同的地区和单位，不同的研究者采用不同或相似的研究设计和方法，应用相关的衡量指标，对某种疾病的危险因素进行研究，所得结论一致，危险因素的可信度较高。 （4）相关性存在量效关系。危险因素与某疾病的相关性应是独立的、分级的和连续的，疾病发病率随着危险因素水平的增加而增加。 （5）存在危险因素促发疾病发生的可信机制。 （6）临床对照试验证实，危险因素干预是有效的。
高脂血症、高血压与冠心病之间符合上述所有的标准，而吸烟、糖尿病符合前5项。
2 冠心病危险因素
已知冠心病是一种由诸多遗传和环境危险因素所致的慢性疾病。可将诸多的冠心病危险因素分为五大类：
（1） 致病性危险因素(causal risk factors):吸烟，高血压， LDL-C升高，高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）降低，血糖升高。虽然这5项危险因素的致动脉粥样硬化的机制尚不十分清楚，但已有大量的证据支持他们与动脉粥样硬化之间有直接的因果关系。同时，这些因素的作用是相互独立的。况且，LDL-C的升高似乎是动脉粥样硬化发生的必备条件，当LDL-C非常低时，即使存在其他危险因素，动脉粥样硬化的过程也非常缓慢。当血浆LDL-C达到一定的“允许值”，其他致病性危险因素则起作用或独立加速动脉粥样硬化的进展。当然，这些危险因素也可称为主要的危险因素，因为它们常见且作用大。
（2） 条件性危险因素(conditional risk factors): 包括甘油三酯（TG）、脂蛋白（a）[Lp(a)]、小而密LDL（sLDL）、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、纤维蛋白原、C反应蛋白升高和同型半胱氨酸血症等。这些因素的致动脉粥样硬化作用以及在人群中的分布频率相对于上述5项因素小。
（3） 促发性危险因素(predisposing risk factors): 肥胖、长期静坐、早发冠心病家族史、男性、行为、社会经济状态、种族、胰岛素抵抗等。通过增强致病性因素的作用或影响条件性危险性因素而发挥其加速动脉粥样硬化发展的作用。
（4） 斑块负荷作为危险因素(plaque burden as a risk factor): 当斑块发展到一定的阶段，其本身就变成了主要冠脉事件的危险因素。现阶段临床上仅能采用年龄和心电图上心肌缺血改变作为间接指标。
（5） 易感性危险因素(susceptibility risk factor): 如左室肥厚等。
3 临床流行病资料
大量的临床流行病学资料都一致证明，血浆胆固醇浓度是冠心病的重要危险因素。下面着重介绍数个最有影响的临床流行病学研究结果。
3.1 七国研究：以美国、荷兰、芬兰、希腊、日本、意大利与前南斯拉夫共七国16个队列的12 763名40～59岁的男性为研究对象。研究采用前瞻性方法，旨在探讨血总胆固醇（TC）水平及其他危险因素与冠心病的关系。为期10年的追踪调查获得下列主要结果： (1)七国人群的血TC含量中位数悬殊，为4.03～6.82mmol/L（156～264mg/dl），心血管病的死亡率随TC水平增高而上升。 (2)血TC的水平在影响冠心病发生率方面起关键作用。日本人群的血TC中位数为4.1mmol/L(160mg/d1)，虽然高血压与吸烟者甚多，而在1005例原先无冠心病的对象中，仅7例（0.07%）死于冠心病；芬兰人群的血TC最高，其人群中位数为6.5mmol/L(250mg/dl)，在1534例其他条件与日本人相似的人群中，死于冠心病者达67例(4.3%)，说明血TC水平对冠心病死亡率的影响十分显著。
3.2 美国弗莱明汉心脏研究: 始于1948年的此项研究包括弗莱明汉全镇28 000居民中的30～60岁的5209名男女对象，每２年就对有关心血管病的相关检测项目复查一次。1970年后对这些对象的第二代子女同时进行了研究，旨在探讨遗传与环境因素对冠心病的影响以及它们之间的作用。通过30年的追踪观察证实，血TC高于7.8mmol/L（300mg/dl）者中，90％的患者可发生冠心病，有心肌梗死史的男性平均血TC达6.3mmol/L(244mg/dl)，绝大多数患者血TC为5.2～7.0mmol/L(200～270mg/dl)。血TC水平≥8.0mmol/L(310mg/dl) 者比血TC&4.9mmol/L(190mg/dl)者冠心病危险性增加７倍。作者还强调了HDL-C测定的重要性，指出TC/HDL-C比值对评估冠心病危险性颇有意义。如其比值&4.5，发生冠心病的危险性明显增高。对弗莱明汉心脏研究的资料进行单变量分析时，发现LDL-C水平与冠心病危险性呈正相关，但HDL-C则与之呈明显负相关。
3.3 多危险因素干预试验(MRFIT): 美国于1973年开始的此项研究，入选对象为356 222名35～57岁的男性，按35～39岁、40～44岁、45～49岁、50～54岁和55～57岁５个年龄段分５组，其血TC水平亦按5分法，结果发现在6年内，冠心病死亡的危险随年龄增长与血TC升高呈进行性增高。按５分法分组的血TC水平，其中最低的一组平均为4.3mmol/L(167mg/dl)，而依次增高的第二、三、四和五组的冠心病死亡率分别较最低组增加29%、73%、121%与242%。血浆胆固醇水平与发生冠心病的危险构成一条连续的曲线。因此，即使血TC水平低于5.2mmol/L(200mg/dl)者，冠心病的危险仍随血TC水平上升而轻度增高；只是血TC超过5.2mmol/L（200mg/dl）以后，冠心病发生的危险随TC的增高而更为明显。如血TC分别达到6.5mmol/L（250mg/dl）和7.8mmol/L(300mg/dl)时，冠心病发生的危险则较血TC为5.2mmol/L(200mg/dl)者分别增加2倍和4倍。 MRFIT的另一重要发现是揭示了吸烟与高血压和血TC水平三种危险因素与冠心病发生危险的相互影响。MRFIT血清TC处于５分位法的第二至第五组者，死于冠心病的患者数较预期的死亡人数增加1115人，其中46%的死亡原因与血TC超过第一组上限即4.7mmol/L(180mg/dl)有关。因此，MRFIT的结论为：血TC水平的升高是导致冠心病死亡率增高的最重要的单一危险因素。 此外，上海一组35～65岁的9021名男女平均随访8～13年，也证明基线时血TC水平与冠心病死亡呈正相关，血清TC每升高10%（0.47mmol/L），死亡危险增加23％，只要TC＞3.51mmol/L(135mg/dl)就可以看到这种影响。
4 临床试验
许多临床试验的结果更进一步明确了血浆胆固醇与冠心病的关系。从20世纪60年代开始，全世界范围进行了许多有关降胆固醇防治冠心病的研究，初步的结果表明，血浆胆固醇降低1%，冠心病事件发生的危险性即可降低2%。但是，由于缺乏强有效降低LDL-C的药物，那时的临床试验尚无法作出决定性结论。20世纪90年代采用新一代的强效降低LDL-C的药物,进行了一系列的临床试验,取得了巨大的成就,确定了降LDL-C在冠心病防治中的重要地位。这些试验包括北欧辛伐他汀生存研究(4S)、西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS)、胆固醇和冠心病复发事件试验(CARE)、 普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预(LIPID)、空军/得克萨斯州冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS)等。进入新世纪，一系列有关他汀类药物的临床试验又被发表，包括心脏保护研究（HPS）、盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点研究（ASCOT）、积极降脂治疗减少心肌缺血事件研究（MIRACL）、普伐他汀或阿托伐他汀的评估与感染治疗（PROVE IT）等。有关以上试验的详细情况，请见《中华医学信息导报》2004年第19期继续教育栏目中《降脂治疗防治冠心病的临床证据》一文。
总之，由于LDL-C升高是引起冠心病及其相关的死亡和致残的主要原因，积极降LDL-C治疗能挽救患者的生命，所以，对于冠心病患者或冠心病高危者，积极降低LDL-C是一项心血管疾病防治的基本措施。
遵循循证医学原则合理应用降脂药物 首都医科大学北京同仁医院 上海同济大学医学院 北京大学人民医院 胡大一 血浆胆固醇水平和冠心病危险之间的可预测的相关性已被大量流行病学研究和前瞻性随机临床试验的结果证实。合理使用降脂药物对动脉粥样硬化防治具有重大意义。
1 “他汀”时代，循证医学的丰硕成果
尽管临床试验显示，在“他汀”类药物之前，应用其他降脂药物（如“贝特”类、胆酸类等）可在一定程度上降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），并降低冠心病事件或死亡，但未能证实总死亡率的下降，从而提示了非冠心病死亡危险增加的可能性。
1995年以来发表的4S、CARE、LIPID、WOSCOPS、AFCAPS/Tex CAPS、HPS、LIPS、Post-CABG、MIRACL、PROSPER等大规模临床试验以令人信服的证据表明： (1) 他汀类药物（辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀)不但可明显降低TC和LDL-C，并且对于冠心病的一级和二级预防有明显作用，可显著减少致命或非致命心肌梗死、心血管死亡、对PCI (Percutaneous coronary intervention，经皮冠状动脉介入治疗干预)与CABG(Coronary arterial bypass surgery，冠状动脉旁路移植术)的需要以及脑卒中，降低总死亡率。 (2) 对于用药前基线TC/LDL-C水平明显升高或处于平均水平的患者均有效。 (3) 与PCI或CABG合用，可明显减少干预后的重要心血管事件或减缓动脉粥样硬化病变的进展,并减少再次PCI或CABG的需要。 (4) 在急性冠脉综合征早期用药安全有益。 (5) 糖尿病、高龄（&70岁）、有外周动脉粥样硬化的患者或女性均可从他汀干预获益。 长期以来，人们认为动脉粥样硬化是进展性不可逆转的疾病。上世纪80年代以来，以冠状动脉造影和颈动脉超声为评价手段的斑块消退试验显示，“他汀”降脂的强化干预能够减慢，甚至逆转动脉粥样硬化斑块的进展；他汀干预导致的冠状动脉狭窄程度减轻的程度相对较小，但对冠心病事件的减少十分显著。
综上所述，他汀干预在冠心病预防的各个方面与层面获得了充分的临床试验证据，使脂质革命进入了“他汀”时代。
2、美国胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组第三次指南(ATPIII)——循证医学的典范，全球影响最大的血脂干预指南
与1993年的前一版NCEP的ATPII相比较，ATPIII仍坚持，LDL-C水平增高为冠心病的主要危险因素，在降脂干预中，首要目标是降低LDL-C水平，同时在新的指南中首次提出下述要点： (1) 根据冠心病的危险程度分级（高、中、低），强化危险因素控制，而不是泛指一级和二级预防。采用Framingham危险积分系统估算10年冠心病危险。 (2) 患有动脉粥样硬化的其他临床表现形式（周围动脉粥样硬化疾病、腹主动脉瘤和有症状的颈动脉粥样硬化）、糖尿病以及存在多项危险因素，估计10年内患冠心病事件危险&20%者，即使尚未患有明确的冠心病，仍是冠心病事件危险性很高的人群，上述疾病称冠心病的等危症。 (3) 将糖尿病从主要危险因素重新分类入冠心病等危症。将糖尿病患者冠心病的一级预防置于冠心病二级预防的同等位置。 (4) 明确定义代谢综合征，它在任何的LDL-C水平均增加冠心病的危险。该综合征为仅次于LDL-C升高的危险因素，应列为干预的次级靶标（secondary
target）。 (5) 认识到甘油三酯（TG）水平增高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低为冠心病的独立预测因素。TG水平≥200mg/dl(注：TC、HDL-C、LDL-C的单位换算：mg/dl×0.02586=mmol/L; TG的单位换算: mg/dl×0.011=mmol/L)时，降“非HDL-C”（Non-HDL-C，即TC减去HDL-C）为次级干预目标。 (6) 考虑到脂质异常以外的特殊因素，如炎症在动脉粥样硬化形成与发展中具有重要意义。 (7) 强调治疗性生活方式改变 (therapeutic life style changes，TLC)不仅包括饮食改变，而且包括体育活动。TLC是降脂治疗必不可少的基本干预措施，是合理有效使用降脂药物的基础。
3 NCEP ATPIII最新报告
根据本世纪初相继公布的大型临床试验（HPS、PROSPER、ALLHAT-LLT、ASCOT-LLA、PROVE IT-TIMI22），NCEP ATP提出了极高危的概念和更为积极的降脂目标。极高危患者即指心血管病（CVD）危险性极高的患者。这些对象包括明确的CVD加上: (1) 多种主要危险因素（尤其是糖尿病）; (2) 严重并且控制较差的危险因素（尤其是继续吸烟）； (3) 代谢综合征的多种危险因素[尤其是TG≥200 mg/dl加上non-HDL-C≥130 mg/dl，并且低 HDL-C(&40 mg/dl)]; (4) 急性冠脉综合征患者。 对于列为极高危的患者，ATPIII补充报告建议将LDL-C降低至&70mg/dl作为可选择目标。ATPⅢ补充报告还建议，对于中度高危患者，目标LDL-C&100mg/dl可作为一种治疗选择，LDL-C水平在100～129mg/dl也可选择此目标; 对于高危或中度高危患者使用降LDL-C药物治疗时，建议其治疗强度足以使LDL-C水平至少降低30%～40%。
4 降脂药物的选择
我国目前临床上应用的降脂药物主要有两类，即HMG-CoA还原酶抑制剂（“他汀”）类与贝丁酸（“贝特”）类。他汀类主要降LDL-C，贝特类升高HDL-C和降TG作用优于他汀类（表1）。
鉴于降脂干预的首要目标是将LDL-C降至指南设定的目标水平或更低，只要LDL-C未达标，而需用降脂药物时，首选他汀类药物。尽管糖尿病和代谢综合征的血脂异常特征表现为TG和小LDL颗粒升高，HDL-C降低，但多数患者的LDL-C未达标，仍应选用他汀类药物。
LDL-C已在目标水平以下，HDL-C水平降低时，应选用吉非罗齐等贝特类药物。 对于“混合型”血脂异常，使用“他汀”不能满意降脂时，可联合使用合理剂量的他汀与贝特类药物。
LDL-C≥190mg/dl时应考虑可能为家族性高胆固醇血症，对家族成员筛查，应选择他汀与其他类降脂药物联合使用。
6 降脂的靶标水平和考虑使用降脂药物的血脂水平
关于此问题,有临床试验证据的仅有对LDL-C的干预。ATPIII最新报告和中国血脂异常防治建议的有关内容分别见表4和表5（注：LDL-C、TC的换算关系: mg/dl×0.02586=mmol/L）。
我国的建议起草于ATPII之后和ATPIII之前,尽可能综合我国已有的流行病学资料,其中虽未提及冠心病等危症，但危险分类中使用的重要标准是有无动脉粥样硬化病，在一定意义上包括了冠状动脉以外的动脉粥样硬化的其他表现。在今年将要发布的我国新修订的血脂异常防治指南中，将把糖尿病作为冠心病等危症考虑，并强化对其血脂干预的力度。
应强调TLC的重要作用，注意掌握调脂药物的适应证。对于未达“开始用降脂药物血脂水平”者，应首先认真改变生活方式；即使对于开始使用调脂药物的患者，也必须同时强化改变生活方式。
7、降脂药物的用法和剂量范围
7.1 他汀类： 洛伐他汀，10～80mg，每晚1次或每日分2次口服； 辛伐他汀，10～40mg，每晚1次口服； 普伐他汀，10～40mg，每晚1次口服； 氟伐他汀，10～40mg，每晚1次口服。
7.2 贝特类： 非诺贝特，100mg，每日3次或微粒型200mg，每日1次口服； 苯扎贝特，200mg，每日3次或缓释型400mg，每日1次口服； 吉非罗齐，300mg，每日3次或600mg，每日2次或缓释型900mg，每日1次口服。
8、降脂药物的安全性评价和安全用药的注意事项
由于西立伐他汀（拜斯亭）在欧美国家导致横纹肌溶解症和部分死亡病例，日，该药生产厂家（拜耳公司）和美国FDA一致同意将其撤市。这一事件使部分医生与患者对于他汀类药物的安全性产生了疑虑。针对这一问题，美国、欧洲与我国的相关学会与专家组先后发表了共识意见。
入选至西立伐他汀以外他汀类药物的临床试验的患者人数超过50 000人（随机入他汀或安慰剂组），未见他汀干预组的并发症或死亡率增高。药物与药物的相互作用很少见。
肝转氨酶增高见于0.5%～2.0%的患者，为剂量依赖性，这是否为真正的药物肝脏毒性尚不能确定。由他汀类所致的肝衰竭极为罕见。减少剂量，转氨酶升高状况常可逆转，重新用药或换用其他的他汀类，一般无转氨酶再次增高。胆汁郁积和活动性肝疾病被列为使用他汀类的禁忌证，但无特殊证据显示他汀类加重肝疾病。用他汀类治疗高脂血症实际上可能使脂肪肝时升高的转氨酶下降。
他汀类在某些情况下确可引起肌病,常见的主诉为非特异性肌痛或关节痛，通常不伴有肌酸激酶（CK）增高。在安慰剂对照试验中，这种主诉的发生率大约5%，他汀类与安慰剂组类似，提示可能与药物无关。但在某些患者，主诉与他汀类治疗的时间有相关性，强烈提示药物为主诉的原因。另一些患者可有CK轻至中度增高，而无肌痛主诉。虽然这种升高可能为非特异性，但不能除外他汀类的作用。
接受他汀类治疗的患者，以肌痛或肌无力为表现特征，伴有CK水平显著升高的严重肌炎少见。此时如不及时停药，可致横纹肌溶解症、肌红蛋白尿和急性肾坏死。肌炎在单一使用他汀类时少见，最可能发生于病情复杂及/或同时服用多种药物（如与环孢菌素、贝特类、大环内酯类抗生素、某些抗真菌药物、烟酸等联合应用）的患者。某些药物间相互作用涉及与细胞色素P-450药物代谢系统，尤其是3A4同工酶的特殊相互作用。鉴于他汀类与贝特类合用时存在肌病的潜在危险，既往曾将此两种药物联合视为“禁忌”。近年来，临床用药情况显示，在大多数患者，二者联合使用安全。在已完成的对照临床试验中，约600例患者联合使用他汀类与贝特类，1%出现CK大于正常上限3倍，但无症状，1%因有肌痛停药，无一被视为严重，未见到横纹肌溶解症或肌红蛋白尿。这些资料主要来自洛伐他汀与吉非罗齐合用，但有理由相信，其他他汀类与贝特类合用时情况类似。ATPIII与我国专家共识均主张在必要时，两药可联合使用，但应加强对不良反应的监测，并适当减少各自的剂量。
美国FDA的资料表明，美国上市的他汀类所致的致命性横纹肌溶解症极为罕见（少于1例死亡/每百万处方）。西立伐他汀所致的致命性横纹肌溶解症比其他的他汀类高16～80倍。即使在除外与吉非罗齐合用的病例之后，西立伐他汀单一用药时的致命性横纹肌溶解症仍为1.9例死亡/每百万处方，比其他的他汀类高10～50倍，并且60%的死亡病例使用了西立伐他汀的最大剂量（每日0.8mg）。
他汀类单一应用伴有少见但确实存在的肌病危险。根据数个大规模临床试验的数据库，使用洛伐他汀和辛伐他汀时报告的严重肌病发生率为0.08%；在使用普伐他汀的患者，CK高于正常上限10倍的发生率为0.09%。目前在我国临床上应用的5种他汀类药物这一不良作用的危险类似。
9 肌病并发症的预防、诊断和处理
注意容易发生肌病的危险因素，包括高龄（尤其&80岁和/或女性）、瘦小低体重、多系统疾病（如慢性肾功能不全，尤其糖尿病引致者）、同时使用多种药物和围手术期。在这些情况下使用他汀类时，应加强对不良反应的监测。肌病常见于他汀类使用大剂量时，所以剂量不宜超过指南规定的降脂达标所需最大剂量。如无临床症状或体征时，常规实验室监测CK的意义不大。应嘱所有开始接受他汀类治疗的患者及时报告肌痛、肌无力或褐色尿等症状，出现症状即应立即检测CK。
他汀类起始治疗前，基线检测项目包括血脂和脂蛋白水平、肝功能（谷丙转氨酶和谷草转氨酶）和CK。转氨酶轻度升高（&正常上限3倍）不应视为起始或继续他汀类治疗的禁忌证,但应加强对患者的监测。常见用药前无症状的CK增高，事先了解这一情况，有利于以后临床用药的决策。
一旦启动他汀类治疗，肌肉症状可在任何时候发生。如果发生或强烈提示肌炎，应立即停用他汀类，检测CK，与用药前水平对比。由于甲状腺功能低下时易发生肌病，对所有主诉肌病的患者均应检测甲状腺刺激激素水平。如患者有肌肉症状，无论是否伴有CK增高，应除外运动或过度体力劳动等原因，调节运动和工作量。如有肌肉酸胀或无力等症状，CK高于正常上限5倍（美国ATPⅢ建议10倍），应停用他汀类；如同时联合应用烟酸或贝特类，也应一并停用。如有肌肉症状，无CK增高或CK中度增高（3～5倍正常上限，美国ATPⅢ建议3～10倍），应每周监测症状和CK水平，直至不再存在药物安全性问题或情况恶化。有肌肉症状，连续监测发现CK水平逐渐升高时，可减量或暂时停药观察，之后再酌情考虑是否及何时重新开始他汀类治疗。
使用他汀类，尤其联合用药时出现无症状的CK增高，大于正常上限5倍（美国ATPⅢ建议10倍），应停药，等待CK降至正常后再考虑重新用药。此时起始剂量应减小，如为联合用药，可先用一种药物。有些无症状患者接受他汀类治疗时，在基线、用药过程中或暂停用药后有CK中度增高，一般无不良后果，但应特别加强监测，并经常复查CK。
他汀类药物已被证实对大多数患者是安全的，重要的不良反应在临床试验中罕见，上市后报告的不良事件在众多用药患者中少见。但与任何临床应用的药物一样，他汀类不是无不良反应的药物，应注意合理应用，及时发现和正确处理不良反应。
目前有关应用他汀类药物突出的问题是药物临床试验、应用指南与临床实践之间存在巨大差距。他汀类药物用得太少、太晚、太短，达标率过低。贯彻循证医学原则，在强化改变治疗性生活方式的基础上，合理和充分应用降脂药物，将对我国动脉粥样硬化的防治起到巨大的作用。
表5 中国血脂异常防治建议的血脂治疗目标值和开始治疗的标准值(mg/dl)
饮食疗法开始标准
药物疗法开始标准
治疗目标值
动脉粥样硬化病(-)
TC&220
其他危险因子(-)
LDL-C&140
动脉粥样硬化病(-)
TC&200
其他危险因子(+)
LDL-C&120
动脉粥样硬化病(+)
积极降脂，有效防治冠心病——从指南到实践 解放军总医院老年心血管二科 叶平 血脂异常（dyslipidemia）一般是指血清中的总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及甘油三酯（TG）水平高于正常范围及/或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平低于正常范围。流行病学、基础和临床研究均已证实血脂异常与动脉粥样硬化性疾病的关系密切。 应通过检测血脂判定血脂异常的患者，并通过危险因素分层，全面评估心血管疾病的危险性，确定心血管疾病的高危患者，然后按照血脂异常治疗指南确定相应的治疗目标，并采取有效的治疗，使血脂水平达标，对于高危患者还须采取强化治疗。
1 确定血脂异常及类型
已患冠心病、脑血管病或周围血管动脉粥样硬化者，高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者，有早发动脉粥样硬化家族史者，有家族性高脂血症者，有黄色瘤或黄疣者，就诊时必须测定血脂。40岁以上男性和绝经期后女性也应考虑行血脂测定。测定的血脂项目包括TC、TG、LDL-C和HDL-C等。LDL-C可以通过Friedewald公式进行计算，即LDL-C(mmol/L)=TC--HDL-C--TG/2.2或LDL-C(mg/dl)=TC--HDL-C--TG/5，TG&400mg/dl时需直接测定（TC、HDL-C、LDL-C的单位换算：mg/dl×0.02586＝mmol/L，TG的单位换算：mg/dl×0.011＝mmol/L）。根据血脂水平判定有否血脂异常，并按照血脂异常简单分型了解其类型，即高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合型高脂血症或单纯低HDL-C血症等。
2 确定心血管病的高危患者
对血脂异常患者首先应按照我国的血脂异常防治建议和美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组第三次会议（ATP III）制定的血脂异常防治指南进行危险分层，分层依据包括以下危险因素： （1）LDL-C以外的冠心病主要危险因素：吸烟、高血压（BP≥140/90 mmHg或正在接受抗高血压治疗)、低HDL-C(&40 mg/dl)、年龄(男性≥45岁; 女性≥55 岁)、早发冠心病家族史（男性直系亲属&55岁患冠心病，女性直系亲属&65岁患冠心病）。 （2）生活方式危险因素：肥胖[体重指数≥30/（kg•m2），国内定为≥28/（kg•m2）]、缺乏体力活动、致动脉粥样硬化性饮食。 （3）新兴的危险因素：脂蛋白（a）、同型半胱氨酸、促凝因子、促炎因子、空腹血糖或异常的糖耐量。 ATP III提出冠心病等危症的概念，即非冠心病者10年内发生主要冠脉事件的危险与已患冠心病者同等，新发和复发冠心病事件的危险&20%，包括糖尿病、症状性颈动脉病、腹主动脉瘤、周围动脉疾病、10年冠心病的危险性&20%(Framingham 评分)等。通过危险分层可确定心血管病的高危患者，如有多重危险因素聚集的患者，冠心病及冠心病等危症、急性冠脉综合征患者，冠脉血管重建术后患者等。2004年ATPIII危险分层的修订建议提出了心血管病极高危的概念（表1）。
3 确定降脂治疗目标值
根据危险分层明确降脂治疗的目标值是治疗成功的首要步骤。我国血脂异常防治建议提出的LDL-C目标水平和ATP III（2004年的修订建议）提出的LDL-C目标水平。
血清TG的理想水平是&150mg/dl，HDL-C为≥40mg/ dl。对于特殊的血脂异常类型，如TG水平轻中度升高（200～499mg/ dl），LDL-C水平达标仍为主要目标，非HDL-C达标为次要目标。非HDL-C =TC--HDL-C，其目标值为LDL-C目标值+30 mg/dl。对于重度高甘油三酯血症（血TG&500mg/dl），为防止发生急性胰腺炎，首先应积极降低TG水平。
应根据心血管病的危险分层对不同临床状况的患者采取相应的治疗对策。对于急性冠脉综合征患者、行冠脉血管重建术（PCI或CABG）后的患者，住院早期即应在治疗性生活方式改变基础上开始他汀类降脂药物治疗。在冠心病患者的二级预防中，LDL-C≥100mg/dl即应同时开始治疗性生活方式改变和降脂药物治疗，并积极纠正其他危险因素，监测治疗反应和不良反应，并监督治疗坚持情况。对于血脂异常患者冠心病的一级预防，可首先采取治疗性生活方式改变，如血脂未能达标则加用降脂药物，同时注意纠正其他危险因素及进行随访。
4 正确选用降脂药物
常用的降脂药物分为他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂以及胆固醇吸收抑制剂等。
4.1 他汀类药物：竞争性抑制HMG-CoA还原酶，抑制甲羟戊酸的产生，从而抑制胆固醇的合成，刺激肝细胞膜上低密度脂蛋白（LDL）受体数目和活性的提高，使更多的LDL与受体结合，加速LDL的分解代谢，降低血清TC和LDL-C。常用的他汀类包括阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀以及氟伐他汀等。
4.2 贝特类药物：通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体增强脂蛋白脂酶、载脂蛋白AI和载脂蛋白AII的表达，抑制载脂蛋白CIII的表达，增强脂蛋白脂酶的脂解活性，有利于去除血液循环中富含TG的脂蛋白，降低血清TG，促进胆固醇的逆向转运，提高HDL-C水平。常用的贝特类药物有吉非贝齐、非诺贝特、微粒化非诺贝特以及苯扎贝特等。
4.3 烟酸类药物：抑制cAMP的形成，使脂肪组织中的脂解作用减慢、血中非酯化脂肪酸的浓度下降，影响肝脏合成极低密度脂蛋白（VLDL），使释放至循环中的VLDL减少，进一步减少中间密度脂蛋白（IDL）和LDL，从而降低血清TG和LDL-C水平。烟酸类包括缓释烟酸制剂、烟酸衍生物阿西莫司等。
4.4 胆酸螯合剂：主要是阴离子碱性树脂，与胆酸呈不可逆性结合，抑制胆酸从肠道的回吸收，使胆酸随粪便从肠道排出增多，经肝肠循环返回肝脏的胆酸量减少，通过反馈机制刺激肝细胞膜表面的LDL受体数目和活性的增高，加速LDL受体从血浆中摄取LDL，使血浆LDL-C水平降低。常用的胆酸螯合剂有考来烯胺和考来替泊。由于本类药物有不良异味，用量又大，不易为患者所接受，目前在临床上的应用不多。
4.5 胆固醇吸收抑制剂：此类药物依折麦布口服后被迅速吸收，并广泛结合成依折麦布-葡萄糖苷酸，后者与前体化合物一样只作用于小肠细胞的刷状缘，有效抑制胆固醇和植物固醇的吸收。此类药物使进入肝脏的外源性胆固醇减少，促进肝脏LDL受体的合成，加速LDL的代谢。与他汀类合用可进一步增强对LDL-C、 HDL-C和TG 的作用，未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用，安全性和耐受性良好。
降脂药物治疗需要个体化，治疗期间必须监测安全性。依据患者的心血管病状况和血脂水平选择药物的起始剂量，首次用药4～8周复查安全性指标（AST/ALT和CK）和血脂。以后每3～6个月再复查上述指标; 如果能达到要求，改为每6～12个月复查一次。
联合用药可增强降脂疗效，特别有利于全面纠正混合型血脂异常。他汀类与胆酸螯合剂合用，或他汀类与胆固醇吸收抑制剂依折麦布合用对降低LDL-C有协同作用，可纠正难治性高胆固醇血症。他汀类与贝特类或烟酸类合用，或胆固醇吸收抑制剂依折麦布与烟酸类或贝特类合用主要用于治疗混合型血脂异常。虽然未来他汀类仍是大多数血脂异常患者的首选药物，但他汀类联合另一种降脂药以进一步降低心血管疾病的危险或增强安全性仍将是治疗血脂异常的发展趋势。降脂药物联合治疗必须将安全性放在第一位。宜根据药物的药代动力学特点，选择相互作用较少的药物合用，并从各自的小剂量开始，严密观察不良反应，特别是肝功能损害和肌病的发生。对于老年人、肾功能不全者以及患有多系统慢性疾病患者联合用药更须谨慎。
5 坚持长期治疗
血脂异常的治疗是长期的，尤其在冠心病的二级预防。在降脂药物治疗期间，如血脂水平按照危险分层尚未达标，首先需要查找未达标的原因：是否严格进行治疗性生活方式改变（控制饮食和加强体力活动），是否积极控制其他危险因素（尤其糖尿病患者血糖的控制），服药的依从性如何等。在此基础上可根据需要强化治疗性生活方式改变，调整或强化降脂药物使用。LDL-C未达标时需增加他汀类用量或调整药物种类，对混合型高脂血症常需要联合用药。 如果血脂水平已经达标，应当长期坚持服用降脂药物，并坚持治疗性生活方式改变。对心血管疾病的高危患者，包括有多重危险因素的患者、冠心病及冠心病等危症患者、急性冠脉综合征及冠脉血管重建术后的患者，需要强化或更积极进行降脂治疗。
从ATPⅢ指南修订看降脂治疗的新动向 郑州大学第一附属医院 黄振文 从2001年ATPⅢ发表以来，又有以下5项重要临床试验发表：心脏保护研究（HPS）、高危老年人服用普伐他汀的前瞻性研究（PROSPER）、ALLHAT-LLT研究、ASCOT-LLA研究和PROVE-IT（TIMI-22）研究，这些试验涉及以前他汀类临床试验未曾充分论及的问题。研究结果对血脂异常高危患者的治疗有重要启示，需要重审ATPⅢ所建议的治疗阈值。2004年7月美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗专家组发表了对ATPⅢ指南的修订报告。
●1 2004年ATPⅢ指南修订报告的依据
1.1 血脂异常与动脉粥样硬化：血脂异常与动脉粥样硬化的关系已十分清楚： （1）粥样斑块中的胆固醇主要来自低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）； （2）LDL-C增高是一强效、持续的冠心病(CHD)危险因素，降低LDL-C可预防CHD； （3）低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）是一强效、持续的CHD危险因素; （4）甘油三酯（TG）升高的致动脉粥样硬化作用尚未肯定。此关系与大量流行病学资料和降LDL资料相符，即LDL-C每改变0.78mmol/L，CHD的相对危险成比例地改变约30％。
1.2 降脂治疗的靶标: LDL-C是降脂治疗的主要靶标，LDL-C与CHD的关系已不再有争议。高甘油三酯血症(≥2.20mmol/L)者第二治疗靶标是非HDL-C。 非HDL-C =VLDL-C(极低密度脂蛋白胆固醇)＋LDL-C（计算时还包括中间密度脂蛋白），其治疗目标较LDL-C治疗目标高0.78mmol/L。增加非HDL-C作为第二靶标，是考虑到高甘油三酯患者的残余脂蛋白导致动脉粥样硬化的潜在危险，他汀类降低LDL-C和非HDL-C的百分比相似。
1.3 降脂治疗的目标值和降脂幅度： HPS和PROVE-IT明确提示，将LDL-C降至2.60mmol/L以下，还可能进一步获益。据此，从绝对危险看，以LDL-C＜1.82mmol/L为高危患者的降脂目标优于2.60mmol/L。
最近几项临床试验显示，LDL-C与CHD相对危险呈对数线形关系，LDL-C每降低1%，主要CHD事件相对危险约降低1%。HPS资料提示，即使LDL-C在2.60mmol/L以下，此关系仍然存在。按临床试验所使用的剂量，使LDL-C降低30%～40%，5年间CHD危险亦下降30%～40%。
药物治疗时宜服强效或足够剂量，以使主要冠心病事件危险降低30%～40%。这意味着，基线LDL-C接近2.60mmol/L者，治疗还应有足够的强度，使LDL-C降低30%～40%，而不是使LDL-C水平低于2.60mmol/L就足够了。
●2 2004年ATPⅢ指南修订的主要观点
2.1 治疗性生活方式改变（TLC）仍是必不可少的重要措施。TLC通过几种降LDL-C以外的机制发挥降低心血管危险的潜在作用。
2.2 建议高危者降LDL-C的目标是＜2.60mmol/L。
2.2.1 按现有的临床试验结果，LDL-C＜1.82mmol/L是可供选用的目标，尤其对极高危患者。
2.2.2 若LDL-C≥2.60mmol/L，在进行TLC同时，宜服用一种降LDL-C药物。
2.2.3 若基线LDL-C＜2.60mmol/L，按现有的临床试验证据可开始降LDL-C药物治疗，使LDL-C降至＜1.82mmol/L，这并非强制性的。
2.2.4 若高危者伴高甘油三酯或低HDL-C，可考虑一种贝特类或烟酸与一种降LDL-C药物合用。若甘油三酯≥2.2mmol/L，非HDL-C成为第二治疗靶标，治疗目标比LDL-C治疗目标高0.78mmol/L。
2.3 对于中度高危者（2＋危险因子，10年危险10％～20％），建议降LDL-C目标为＜3.38mmol/L。按现有的临床试验证据，LDL-C＜2.60mmol/L为可选择的目标。若基线或生活方式改变下的LDL-C水平在2.60～3.38mmol/L，按现有的临床试验证据，可以开始降LDL-C药物治疗，使LDL-C降至＜2.60mmol/L，这并非强制性的。
2.4 凡有生活方式相关危险因子（肥胖、体力活动少、高甘油三酯、低HDL-C或代谢综合征）的高危或中度高危者，无论LDL-C水平高低，均需进行TLC，以改善这些危险因子。
2.5 高危或中度高危者接受降LDL-C药物治疗时，建议治疗强度应使LDL-C至少降低30%～40%。
2.6 最近的几项临床试验未对较低危者的治疗目标和切点作出修订。
●3 对ATPⅢ指南修订的解读
3.1 ATPⅢ指南修订的实质： 先前的指南存在的问题是没有确定应该把患者的血脂降低到什么程度。结果，许多医生没有认识到高危患者LDL-C在高限时仍需要进一步降低，而只是满足于将LDL-C降到2.60mmol/L。HPS和PROVE-IT研究都表明，高危患者2.60mmol/L的目标值并不理想，将LDL-C降到此值以下仍能带来好处。但是，更低的指标应该是多少呢？更新指南建议＜1.82mmol/L。但更新指南避免了明确地将LDL-C控制在＜1.82mmol/L的水平，认为这还需要进一步的证据。更新指南还强调了高危患者应该有效降低LDL-C水平30％～40％，这是5个试验得出的共同结论。
3.2 医生应尽快地接受指南的更新： 有些医生也许在等待那些更大的试验的结果，如TNT和SEARCH。但是我们现在就要对患者进行治疗。Topol教授指出，HPS研究终末CHD高危者LDL-C在2.60mmol/L，如进一步降低30%，CHD事件风险降低20%～30%；而对于高危急性冠状动脉综合征（ACS）患者，PROVE-IT试验也进一步证实这一现象。对中到重度高危者，无论LDL-C水平如何，许多医生都会开始使用强效的他汀类药物把LDL-C降低到1.82mmol/L以下。只要患者能够耐受，医生就没有理由不把LDL-C降得更低，以接受指南的更新。
●4 降脂治疗面临的新挑战
4.1 强化降脂能否逆转粥样斑块进展：REVERSAL研究入选稳定CHD患者654例，分两组：阿托伐他汀组80mg/d，普伐他汀组40 mg/d。治疗18个月，阿托伐他汀组LDL-C降至2.05 mmol/L（-46.3％），普伐他汀组LDL-C降至2.86 mmol/L（-25.2％）。血管内超声（IVUS）检查发现血管壁斑块容积：阿托伐他汀组-0.4％，普伐他汀组+2.7％。阿托伐他汀强化降脂能逆转斑块，而40 mg/d普伐他汀则不能。该结果使我们有理由推测，动脉粥样硬化可能是一种能逆转的疾病。荷兰一项211名家族性高胆固醇儿童强化他汀类降脂治疗研究，随访2年，超声证实可逆转儿童颈动脉粥样硬化的进展。不过此结论还需要更多证据支持。
4.2 降脂治疗是否越低越好：在更新指南中，小组试图回答的一个重要问题就是“到底要将LDL-C降到什么水平”。新指南的中心内容就是对高危和中危患者而言，LDL-C越低越好。HPS和PROVE-IT试验充分说明了这一点，但5项试验还未能确定降低LDL-C的一个阈值，在此值之下心血管事件危险不再进一步降低。
近日在2005年美国心脏病学会（ACC）公布的TNT试验中，对1万名CHD患者，分别给予阿托伐他汀10mg/d和80mg/d，为期5年，LDL-C分别降至2.6 mmol/L和2.0mmol/L。强化降脂可进一步降低严重CHD事件22％，脑卒中减少25％。目前正在进行的强化降脂与进一步减少事件发生临床试验（IDEAL研究）及强化降胆固醇和同型半胱氨酸疗效研究（SEARCH研究）完成后，有可能回答“到底要将LDL-C降到什么水平”这一问题。
4.3 降低LDL-C至1.82 mmol/L以下是否可行: 指南指出，将LDL-C降至＜1.82 mmol/L是很困难的，因为这意味着需要降低的程度将≥50％。目前，三种药物，VYTORIN复合制剂（含辛伐他汀20mg/依折麦布10mg）、阿托伐他汀80 mg或瑞舒伐他汀20～40mg，可使LDL-C降至≥50%。否则，常需多种药物联合应用。依折麦布抑制小肠胆固醇的吸收，与他汀类合用安全。
PROVE-IT TIMI22强化降脂分支中安全性分析，在LDL-C＜1.82 mmol/L患者中按LDL-C水平分为2.08～2.60mmol/L，1.56～2.08mmol/L，1.04～1.56mmol/L，＜1.04mmol/L四个等级，随LDL-C水平降低，心血管事件风险呈降低趋势，但两组安全性指标差异无显著性（普伐他汀40mg/d，CK升高＞1.5倍者8％；阿托伐他汀80mg/d，CK升高＞1.5倍者9.3％）。REVERSAL研究中，两组均未出现严重不良反应，包括肝酶和肌酶谱升高。在TNT研究中，阿托伐他汀80 mg/d组未见癌症、自杀、横纹肌溶解症增加，肝酶＞正常值3倍者10 mg/d组为0.2％，80mg/d组为1.2％。所以，在应用这类药物时应更为积极，以帮助高危患者摆脱困扰。
已知以下一些结论： （1）人类对低的LDL-C水平耐受良好； （2）LDL-C水平在0.65～1.60 mmol/L，足可满足生理需要； （3）新生儿LDL-C水平平均为0.8 mmol/L，如此之低却是安全的； （4）家族性低β-脂蛋白血症的患者LDL-C水平非常低，但这些人群却能长寿； （5）凡LDL-C＜2.1mmol/L的动物，一般不发生动脉粥样硬化。
4.4 他汀类降脂以外的作用是否存在： MIRACL、PROVE-IT研究中，他汀类在ACS早期强化降脂的疗效出现十分迅速，其作用不单纯与胆固醇降低相关，可能与他汀类增加NO活性、减少炎症细胞因子和基质金属蛋白酶有关。MIRACL研究显示，ACS早期Ｃ反应蛋白（CRP）明显升高，阿托伐他汀80mg/d治疗16周后，CRP较对照组下降35％，PROVE-IT研究亦有类似的发现。在REVASAL研究中，高敏CRP测定在阿托伐他汀80mg/d组降低36％，在普伐他汀40mg/d组降低5％。
一项为期4周的阿托伐他汀治疗缺血性心力衰竭研究显示，治疗使炎症标志物TNF-α、IL-6、s-VCAM均明显降低，内皮功能改善。加拿大Ray教授回顾分析28 828例新近诊断老年慢性心力衰竭（CHF）患者，7年随访，应用他汀类组（1146例）的死亡率、心肌梗死或卒中发生率远低于未用他汀类组（27 682例）。当然，他汀类用于所有CHF治疗需要大量随机试验证据。
血脂异常的联合药物治疗 解放军总医院
叶 平 混合性血脂异常[高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)血症伴高甘油三酯（TG）血症及/或低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）血症]和严重的高LDL-C血症是常见的血脂异常类型，治疗上使用一种降脂药难以使血脂水平满意达标，常需要联合作用机制不同的降脂药物。
1 降脂药物联合方案的选择
1.1 他汀类与贝特类合用： 在一项对2型糖尿病伴血脂异常的非冠心病患者的研究中，阿托伐他汀加微粒化非诺贝特可使LDL-C水平降低46%，TG水平降低52%，HDL-C水平升高22%。氟伐他汀单独或联合治疗研究（FACT）为多中心、随机双盲的前瞻性研究，入选333例混合性血脂异常的冠心病患者，结果表明氟伐他汀与苯扎贝特合用有效降低LDL-C水平24%，降低TG水平38%，升高HDL-C水平22%，优于单药治疗时的降脂疗效。
他汀类与贝特类合用的主要顾虑是安全性。分析36项合用他汀类与贝特类的临床试验，共涉及1674例患者，无1例发生横纹肌溶解症或急性肾功能衰竭，2例（0.12%）出现肌病，表现为肌痛和血清肌酸激酶（CK）水平升高大于正常上限10倍。1674例患者中19例（1.14%）因肌痛和CK水平升高而停药，8例（0.48%）因肝酶升高而停药。临床实际工作中联合用药不良反应的发生率可能会较临床试验更高一些。
他汀类与贝特类合用增加肌病的危险，应注意以下几点： (1)如果患者已服用全量贝特类，加用他汀类应以小剂量开始；同样，如患者正服用低到中等剂量他汀类，加用贝特类亦应从低剂量开始；采取晨服贝特类，晚服他汀类的方式时，避免使血药浓度显著升高。 (2)测定基线肝肾功能和CK水平。 (3)定期复查肝功能和CK。 (4)对于正在接受治疗的患者，如果发现肝酶增加至正常上限3倍或CK至5倍，应暂停治疗，在1周内复查相关指标。 (5)告知患者肌病的危险和警示性信号（如肌痛、无力、棕色尿）。 （6）因为老年人发生肌痛少于年轻人，所以出现肌无力时应考虑肌病的可能。 （7）当出现肌病警示性信号或急性起病住院时，应告知患者暂时中断他汀单一治疗或联合治疗，待症状和实验室指标恢复正常后，可试用小剂量他汀类或贝特类，或换用其他制剂，并严密观察。易于诱发肌病的危险因素包括：老年、女性、肝肾疾病、甲状腺机能减退、酗酒、创伤、外科手术和剧烈运动等。联合应用他汀类和贝特类需尽量避免与大环内酯类抗生素、抗真菌药物、环孢素、HIV蛋白酶抑制剂、地尔硫、胺碘酮等药物合用。
最初认为他汀类与吉非贝齐的药代动力学的相互作用是由于干扰细胞色素P450 3A4通路。但新近研究提示，吉非贝齐抑制辛伐他汀、阿托伐他汀的葡萄糖醛酸化，其中最显著的是对西立伐他汀的葡萄糖醛酸化的抑制，而非诺贝特似乎对他汀类的葡萄糖醛酸化的抑制作用明显为轻，因此非诺贝特与他汀类合用常无明显的药物相互作用。
1.2 他汀类与烟酸类合用： 在一项入选814例患者，为期52周的多中心开放的临床试验中，观察了逐渐增加剂量的缓释型烟酸与洛伐他汀的混合制剂（Advicor）的全面调脂作用。至第16周起LDL-C水平下降47%，TG水平下降41%，HDL-C水平升高30%，与剂量相关，疗效一直持续至52周。C反应蛋白和脂蛋白(a)水平也分别下降25%和24%。患者耐受性好，未发生肌病。最近的研究也表明，缓释型烟酸/洛伐他汀混合制剂较单用阿托伐他汀或辛伐他汀更有利于血脂全面达标。
HDL治疗动脉粥样硬化研究（HATS）进一步观察到联合辛伐他汀与烟酸的作用（平均辛伐他汀13mg/天，烟酸2.4g/天），治疗组的联合终点事件减少90%，冠脉造影显示粥样硬化病变消退。
缓释型烟酸与他汀类无显著的药物间相互作用，提示烟酸不干扰细胞色素P450途径或葡萄糖醛酸化。已有烟酸与洛伐他汀合用致肌病的报道，但其机制为烟酸的肝毒性损害了肝脏对他汀类的代谢，导致药物的血浆浓度升高。
联用烟酸和他汀类时应注意以下情况：（1）他汀类用量为使LDL-C水平达标所需的最低剂量。（2）避免与大环内酯类抗生素、吡咯抗真菌药和HIV蛋白酶抑制剂等同时使用。（3）指导患者监测肌病体征和症状，一旦发现征兆，应了解下一步的处理措施。
1.3 他汀类与ω-3多不饱和脂肪酸合用： 流行病学研究及临床研究均已显示ω-3多不饱和脂肪酸可降低TG水平。 几项他汀类与ω-3多不饱和脂肪酸合用的临床研究表明，普伐他汀或辛伐他汀与ω-3多不饱和脂肪酸（3～3.6g/天）可降低LDL-C水平13%～24%，降低TG水平27%～30%，升高HDL-C水平（但差异无显著性）。 近期的一项双盲、平行研究观察了42例混合性血脂异常患者，在服用他汀类的基础上加ω-3脂肪酸并未明显降低TG或LDL-C水平，但降低了小而密LDL颗粒水平及餐后高脂血症的发生。 服用较大剂量的ω-3多不饱和脂肪酸有增加出血的危险，并且在糖尿病患者和肥胖患者可增加热卡的摄入，不利于长期应用。
1.4 他汀类与依折麦布合用： 依折麦布有效抑制肠道内胆固醇的吸收，增加胆固醇自粪便的排出。综合分析2项随机、安慰剂对照的临床试验，共入选423例原发性高胆固醇血症患者，单用依折麦布治疗可降低LDL-C水平18%，升高HDL-C水平3.5%，其疗效与所用剂量有关。
依折麦布与他汀类降LDL-C的作用互补，联合应用有利于进一步改善血脂异常的相关指标，强化药物对LDL-C的降低作用，使其达到血脂异常治疗指南提出的目标值。依折麦布（10mg/天）与辛伐他汀（10mg/天）合用，可使LDL-C水平下降44%，与单用辛伐他汀，80mg/天，降低LDL-C水平的效果等同。在同等辛伐他汀剂量的基础上加用依折麦布，可进一步降低LDL-C水平13.8%，降低TG水平7.5%和升高HDL-C水平2.4%。同样，依折麦布(10mg/天)联合阿托伐他汀(10mg/天），降低LDL-C水平达50%，与单用阿托伐他汀，80mg/天，的作用等同。单用阿托伐他汀与阿托伐他汀加依折麦布比较，后者进一步降低LDL-C水平 12.1%，降低TG水平8.0%，进一步升高HDL-C水平3%。
2004年发表的EASE研究对3030例经他汀类治疗但LDL-C未达标的患者加用依折麦布或安慰剂，结果显示，与安慰剂比较，依折麦布使LDL-C水平进一步降低（-25.8mg/dl比-2.7mg/dl），LDL-C达标率改善（71.0%比20.6%），TG降低（-12.8mg/dl比-1.6mg/dl），HDL-C升高（1.3mg/dl比0.8mg/dl），并且不良反应无增加。
依折麦布不通过细胞色素P450 代谢，虽然也需经过葡萄糖醛酸化，但其代谢所需的UGT酶家族不同于他汀类所需者，故依折麦布不影响他汀类的药物浓度。因此，依折麦布与他汀类合用不发生有临床意义的药物间的相互作用。在依折麦布与他汀类合用的病例中无肌病的报道，不良反应与单用他汀类相近。
2 联合降脂药物的原则
2.1 治疗性生活方式改变：饮食调节，增加体力活动以及减轻体重是治疗血脂异常的基础疗法，联合降脂药物应以此为基础。
2.2 混合性血脂异常的药物治疗：对绝大多数混合性血脂异常患者需要加用降脂药物，以达到血脂异常治疗指南建议
