八十三岁老年人做过一次眼管穿刺手术不成功还能在做吗_百度知道
八十三岁老年人做过一次眼管穿刺手术不成功还能在做吗
八十三岁老年人做过一次眼管穿刺手术不成功还能在做吗
我有更好的答案
百度知道提示您：该问题下回答为网友贡献，仅供参考。
看具体情况，问问大夫最好，不行就保守治疗吧
其他类似问题
为您推荐：
等待您来回答
下载知道APP
随时随地咨询
出门在外也不愁用什么来报答母爱文/周国平母亲八十三岁了，依然一头乌发，身板挺直，步伐稳健。人都说看上去也就七十来岁。父亲去世已满十年，自那以后，她时常离开深上海的家，到北京居住一些日子。不过，不是住在我这里，而是住在我妹妹那里。住在我这里，她一定会觉得寂寞，因为她只能看见这个儿子整日坐在书本或电脑前，难得有一点别的动静。母亲也是安静的性格，但终归需要有人跟她唠唠家常，我偏是最不善此道，每每大而化之，不能使她满足。　　在我的印象里，母亲的一生平平淡淡，做了一辈子家庭主妇。当然，这个印象不完全准确，在家务中老去的她也曾有过如花的少女时代。很久以前，我在一本家庭相册里看见过她早年的照片，秀发玉容，一派清纯。她出生在上海一个职员的家里，家境小康，住在钱家塘，即后来的陕西路一带，是旧上海一个比较富裕的街区。现在回想起来，那时母亲还年轻，喜欢对我们追忆钱家塘的日子，她当年与同街区的一些女友结为姐妹，姐妹中有一人日后成了电影明星，相册里有好几张这位周曼华小姐亲笔签名的明星照。看着照片上的这个漂亮女人，少年的我暗自激动，仿佛隐约感觉到了母亲从前的青春梦想。　　曾几何时，那本家庭相册失落了，母亲也不再提起钱家塘的日子。在我眼里，母亲作为家庭主妇的定位习惯成自然，无可置疑。她也许是一个有些偏心的母亲，喜欢带我上街，买某一样小食品让我单独享用，叮嘱我不要告诉别的子女。可是，渐渐长大的儿子身上忽然发生了一种变化，不肯和她一同上街了，即使上街也偏要离她一小截距离，不让人看出母子关系。那大约是青春期的心理逆反现象，但当时却惹得她十分伤心，多次责备我看不起她。再往后，这些小插曲也在岁月里淡漠了，唯一不变的是一个围着锅台和孩子转的母亲形象。后来，我到北京上大学，然后去广西工作，然后考研究生重返北京，远离了上海的家，与母亲见面少了，在我脑中定格的始终是这个形象。最近十年来，因为母亲时常来北京居住，我与她见面又多了。当然，已入耄耋之年的她早就无须围着锅台转了，她的孩子们也都有了一把年纪。望着她皱纹密布的面庞，有时候我会心中一惊，吃惊她一生的行状过于简单。她结婚前是有职业的，自从有了第一个孩子，便退职回家，把五个孩子拉扯大成了她一生的全部事业。我自己有了孩子，才明白把五个孩子拉扯大哪里是简单的事情。但是，我很少听见谈论其中的辛苦，她一定以为这种辛苦是人生的天经地义，不值得称道也不需要抱怨。作为由她拉扯大的儿子，我很想做一些令她欣慰的事，也算一种报答。她知道我写书，有点小名气，但从未对此表现出特别的兴趣。直到不久前，我有了一个健康可爱的女儿，当我女儿在她面前活泼地戏耍时，我才看见她笑得格外的欢。自那以后，她的心情一直很好。我知道，她不只是喜欢小生命，也是庆幸她的儿子终于获得了天伦之乐。在她看来，这比写书和出名重要得多。母亲毕竟是母亲，她当然是对的。在事关儿子幸福的问题上，母亲往往比儿子自己有更正确的认识。倘若普天下的儿子们都记住母亲真正的心愿，不是用野心和荣华，而是用爱心和平凡的家庭乐趣报答母爱，世界和平就有了保障。（摘自《成为你自己》版有删改）【小题1】全文回忆了母亲的哪几件事？从中可见她是一个怎样的人？（3分）【小题2】第3段中的小插曲指什么事？这个矛盾怎么解决的？（3分）【小题3】如何理解第4段中两处加点的词？（4分）【小题4】对于文中划横线的句子你如何理解？（3分）【小题5】统观文题和全文，作者认为用什么方式来报答母爱的？（用原文回答）你会用什么方式来报答母爱呢？（3分） - 跟谁学
搜索你想学的科目、老师试试搜索吉安
& > && >&& >&用什么来报答母爱文/周国平母亲八十三岁了，依然一头乌发，身板挺直，步伐稳健。人都说看上去也就七十来岁。父亲去世已满十年，自那以后，她时常离开深上海的家，到北京居住一些日子。不过，不是住在我这里，而是住在我妹妹那里。住在我这里，她一定会觉得寂寞，因为她只能看见这个儿子整日坐在书本或电脑前，难得有一点别的动静。母亲也是安静的性格，但终归需要有人跟她唠唠家常，我偏是最不善此道，每每大而化之，不能使她满足。　　在我的印象里，母亲的一生平平淡淡，做了一辈子家庭主妇。当然，这个印象不完全准确，在家务中老去的她也曾有过如花的少女时代。很久以前，我在一本家庭相册里看见过她早年的照片，秀发玉容，一派清纯。她出生在上海一个职员的家里，家境小康，住在钱家塘，即后来的陕西路一带，是旧上海一个比较富裕的街区。现在回想起来，那时母亲还年轻，喜欢对我们追忆钱家塘的日子，她当年与同街区的一些女友结为姐妹，姐妹中有一人日后成了电影明星，相册里有好几张这位周曼华小姐亲笔签名的明星照。看着照片上的这个漂亮女人，少年的我暗自激动，仿佛隐约感觉到了母亲从前的青春梦想。　　曾几何时，那本家庭相册失落了，母亲也不再提起钱家塘的日子。在我眼里，母亲作为家庭主妇的定位习惯成自然，无可置疑。她也许是一个有些偏心的母亲，喜欢带我上街，买某一样小食品让我单独享用，叮嘱我不要告诉别的子女。可是，渐渐长大的儿子身上忽然发生了一种变化，不肯和她一同上街了，即使上街也偏要离她一小截距离，不让人看出母子关系。那大约是青春期的心理逆反现象，但当时却惹得她十分伤心，多次责备我看不起她。再往后，这些小插曲也在岁月里淡漠了，唯一不变的是一个围着锅台和孩子转的母亲形象。后来，我到北京上大学，然后去广西工作，然后考研究生重返北京，远离了上海的家，与母亲见面少了，在我脑中定格的始终是这个形象。最近十年来，因为母亲时常来北京居住，我与她见面又多了。当然，已入耄耋之年的她早就无须围着锅台转了，她的孩子们也都有了一把年纪。望着她皱纹密布的面庞，有时候我会心中一惊，吃惊她一生的行状过于简单。她结婚前是有职业的，自从有了第一个孩子，便退职回家，把五个孩子拉扯大成了她一生的全部事业。我自己有了孩子，才明白把五个孩子拉扯大哪里是简单的事情。但是，我很少听见谈论其中的辛苦，她一定以为这种辛苦是人生的天经地义，不值得称道也不需要抱怨。作为由她拉扯大的儿子，我很想做一些令她欣慰的事，也算一种报答。她知道我写书，有点小名气，但从未对此表现出特别的兴趣。直到不久前，我有了一个健康可爱的女儿，当我女儿在她面前活泼地戏耍时，我才看见她笑得格外的欢。自那以后，她的心情一直很好。我知道，她不只是喜欢小生命，也是庆幸她的儿子终于获得了天伦之乐。在她看来，这比写书和出名重要得多。母亲毕竟是母亲，她当然是对的。在事关儿子幸福的问题上，母亲往往比儿子自己有更正确的认识。倘若普天下的儿子们都记住母亲真正的心愿，不是用野心和荣华，而是用爱心和平凡的家庭乐趣报答母爱，世界和平就有了保障。（摘自《成为你自己》版有删改）【小题1】全文回忆了母亲的哪几件事？从中可见她是一个怎样的人？（3分）【小题2】第3段中的小插曲指什么事？这个矛盾怎么解决的？（3分）【小题3】如何理解第4段中两处加点的词？（4分）【小题4】对于文中划横线的句子你如何理解？（3分）【小题5】统观文题和全文，作者认为用什么方式来报答母爱的？（用原文回答）你会用什么方式来报答母爱呢？（3分）用什么来报答母爱文/周国平母亲八十三岁了，依然一头乌发，身板挺直，步伐稳健。人都说看上去也就七十来岁。父亲去世已满十年，自那以后，她时常离开深上海的家，到北京居住一些日子。不过，不是住在我这里，而是住在我妹妹那里。住在我这里，她一定会觉得寂寞，因为她只能看见这个儿子整日坐在书本或电脑前，难得有一点别的动静。母亲也是安静的性格，但终归需要有人跟她唠唠家常，我偏是最不善此道，每每大而化之，不能使她满足。　　在我的印象里，母亲的一生平平淡淡，做了一辈子家庭主妇。当然，这个印象不完全准确，在家务中老去的她也曾有过如花的少女时代。很久以前，我在一本家庭相册里看见过她早年的照片，秀发玉容，一派清纯。她出生在上海一个职员的家里，家境小康，住在钱家塘，即后来的陕西路一带，是旧上海一个比较富裕的街区。现在回想起来，那时母亲还年轻，喜欢对我们追忆钱家塘的日子，她当年与同街区的一些女友结为姐妹，姐妹中有一人日后成了电影明星，相册里有好几张这位周曼华小姐亲笔签名的明星照。看着照片上的这个漂亮女人，少年的我暗自激动，仿佛隐约感觉到了母亲从前的青春梦想。　　曾几何时，那本家庭相册失落了，母亲也不再提起钱家塘的日子。在我眼里，母亲作为家庭主妇的定位习惯成自然，无可置疑。她也许是一个有些偏心的母亲，喜欢带我上街，买某一样小食品让我单独享用，叮嘱我不要告诉别的子女。可是，渐渐长大的儿子身上忽然发生了一种变化，不肯和她一同上街了，即使上街也偏要离她一小截距离，不让人看出母子关系。那大约是青春期的心理逆反现象，但当时却惹得她十分伤心，多次责备我看不起她。再往后，这些小插曲也在岁月里淡漠了，唯一不变的是一个围着锅台和孩子转的母亲形象。后来，我到北京上大学，然后去广西工作，然后考研究生重返北京，远离了上海的家，与母亲见面少了，在我脑中定格的始终是这个形象。最近十年来，因为母亲时常来北京居住，我与她见面又多了。当然，已入耄耋之年的她早就无须围着锅台转了，她的孩子们也都有了一把年纪。望着她皱纹密布的面庞，有时候我会心中一惊，吃惊她一生的行状过于简单。她结婚前是有职业的，自从有了第一个孩子，便退职回家，把五个孩子拉扯大成了她一生的全部事业。我自己有了孩子，才明白把五个孩子拉扯大哪里是简单的事情。但是，我很少听见谈论其中的辛苦，她一定以为这种辛苦是人生的天经地义，不值得称道也不需要抱怨。作为由她拉扯大的儿子，我很想做一些令她欣慰的事，也算一种报答。她知道我写书，有点小名气，但从未对此表现出特别的兴趣。直到不久前，我有了一个健康可爱的女儿，当我女儿在她面前活泼地戏耍时，我才看见她笑得格外的欢。自那以后，她的心情一直很好。我知道，她不只是喜欢小生命，也是庆幸她的儿子终于获得了天伦之乐。在她看来，这比写书和出名重要得多。母亲毕竟是母亲，她当然是对的。在事关儿子幸福的问题上，母亲往往比儿子自己有更正确的认识。倘若普天下的儿子们都记住母亲真正的心愿，不是用野心和荣华，而是用爱心和平凡的家庭乐趣报答母爱，世界和平就有了保障。（摘自《成为你自己》版有删改）【小题1】全文回忆了母亲的哪几件事？从中可见她是一个怎样的人？（3分）【小题2】第3段中的小插曲指什么事？这个矛盾怎么解决的？（3分）【小题3】如何理解第4段中两处加点的词？（4分）【小题4】对于文中划横线的句子你如何理解？（3分）【小题5】统观文题和全文，作者认为用什么方式来报答母爱的？（用原文回答）你会用什么方式来报答母爱呢？（3分）科目: 初中语文难易度:最佳答案【小题1】①看照片回忆钱家塘的日子；②小时候带“我”上街买东西吃；母亲是一个勤劳、纯朴、关爱儿子、少言寡语的人。【小题1】“小插曲”指长大的“我”不再愿意和母亲一同上街，怕人看出我俩的母子关系。而惹得母亲伤心而多次责备“我”。随着岁月渐渐淡漠了，母亲仍然关心我的一切。【小题1】“心中一惊”指突然一下子看到母亲老了的样子，与原先定格在“我”脑子的形象相差太大，不免感到惊奇。“简单”指母亲一生为了她的孩子牺牲太多，一辈子都是“围着锅台和孩子转”，根本没有为自己而活。【小题1】“可怜天下父母心”，任何一个母亲，始终心中牵挂着自己的孩子是否幸福，她们总是替孩子想得更多想得更全，所以有了母亲的关心，作子女的都会感到幸福，因为她们更懂得子女需要的是什么幸福。【小题1】用爱心和平凡的家庭乐趣；示例：在母亲生日或母亲节那天，为母亲做一道她最喜欢的菜、送一张贺卡或买一束鲜花。解析略知识点: 初中语文综合库,现代文阅读,记叙类文本阅读相关试题大家都在看推荐文章热门知识点
关注我们官方微信关于跟谁学服务支持帮助中心RyR2&与心血管病的关系——八十三岁之作&&&&&&&&&
修改建议：
请将文章删减至5000字左右（含参考文献）。文献也可精简，注意引用近3~5年的文献。
请在每条参考文献后注出Pubmed号，以便核对。
文章中尽量少用缩写，以免影响可读性。出现次数少于5次的可不用缩写。
除非没有对应的中文名称，文题请不要用英文。
Ryanodine Receptor&(RyR2)为心脏钙离子释放通道之一，因它和一种植物碱——阿诺碱（ryanodine）具有很高的亲合力与特异性，故而得名。它为同源四聚体细胞内钙离子释放通道大家族成员之一，为RyRs亚型之一，主要表达在心肌。另一种心脏钙离子释放通道1，4，5-三磷酸肌醇受体[1]，因篇幅有限，恕不述及。
关于RyR2的结构，国内文献已有介绍[2-5]，本文不再重述。为了阐释RyR2在某些心血管病的作用，扼要叙述它的功能与调节。
1& RyR2的功能和调节
1.1& RyR2的功能
钙离子在心脏的兴奋——收缩偶联（E-C）中起着重要的作用。心肌细胞膜除极化，引起电压依赖性L型通道（Cav1.2）开放，产生少量钙离子内流入细胞质，产生一个短暂的钙梯度，成为肌浆网钙离子释放触发器。cAMP依赖的蛋白激酶A（PKA）或钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶II（CaMKII）对RyR2磷酸化，激活RyR2通道，使与其紧密结合的通道稳定蛋白（Calstabin2，FKBP12.6，FK506结合蛋白）解离，RyR2通道开放概率（Open
Probability，Po）增高，使肌浆网内的钙离子大量释放，钙离子与肌钙蛋白（Troponin2）结合，引起心肌收缩。心肌收缩后，细胞内的钙离子通过肌浆网上的钙ATP酶（SERCA）再摄取回肌浆网内或经细胞膜上的钠钙交换体（NCX）排出细胞外，最终细胞浆内钙离子下降至原来浓度，使FKBP
12.6重新与RyR2结合，RyR2通道关闭，心肌恢复舒张状态。
1.2& RyR2调节
许多结合在胞浆的N末端的调节物[6]参与RyR2功能的调节。内源性调节，除钙离子外还有下列内源性调节物：（1）PKA刺激RyR2，Xia[7]认为其在S2030位点磷酸化，而2012年Respress[8]认为S2808为主要PKA磷酸化位点。（2）CaMkII及其异构型钙/钙调蛋白依赖性丝氨酸/苏氨酸激酶（CaMk
II δ）[9]，均对RyR2起刺激作用，使其在S
2814位点磷酸化。（3）PKG（cGMP依赖的蛋白激酶）[10]。（4）氯细胞内通道2蛋白（CLIC2）[11]，为谷光甘肽转换酶的一员，它仅有的功能就是调节RyR2细胞内钙离子释放通道，它刺激RyR2通道，让通道仍然开放较长时间，视RyR2通道活性而定有可能加强Ca2+信号。（5）腺嘌呤核苷酸和环二磷酸腺苷核糖（Cyclic
ADP-ribose），两者均激活RyR2通道[12]。（6）钙调蛋白（Calmodulin），与RyR2结合可能参予通道活性。（7）受磷蛋白[12]（PLN），在T17磷酸化，可促使RyR2激活。对RyR2有抑制作用的有蛋白磷酸酶1（PP1）、蛋白磷酸酶2A，磷酸二酯酶PDE4D3（E-mail:hupei.c
磷酸化得到缓解。其他有抑制作用的还有镁离子。（8）其他：尚有SERCA（将流出的钙离子摄回肌浆网内）和肌肉A激酶锚定蛋白（mAKAP[12]）等。
外源性调节药物有阿诺碱、钌红（Ruthenium
red）、普鲁卡因、丁卡因、CaMKII抑制剂KN-93[12]等阻滞剂；还有咖啡因、异丙肾上腺素、4氯-m-甲酚（4-Chloro-m-Cresol）[12]、三氟氯溴乙烷（Halothane）[12]等。
2& RyR2与心律失常（Arrhythmia）
2.1& 儿茶酚胺敏感的多形性室性心动过速
儿茶酚胺敏感的多形性室性心动过速（Catecholaminergic polymorphic ventricular
tachycardia,CPVT）是一种遗传性高度恶性的致心律失常疾病[13]。比较罕见，但高度恶性，不加治疗，可引起心源性猝死，由体力运动或情绪应激时儿茶酚胺释放所诱导为特征[14-15]。CPVT存在3种基因突变[13]：第1种为由编码RyR2基因突变引起的常染色体显性遗传，约占CPVT患者的70%；第2种为由贮钙蛋白的心脏特异异构型（CASQ2）常染色体隐性突变所致，比第1种少见，约占3-5%，但较严重；第3种为TRDN（三合蛋白）常染色体隐性突变，编码为三合蛋白[13]。
关于CPVT发病机理：CPVT患者的心律失常严格依赖兴奋——收缩偶联时细胞质内钙离子动员的缺陷，据信钙离子从肌浆网（SR）经突变的RyR2通道在舒张期渗漏，关于渗漏的动因，Jiang等[16]认为CPVT—连接的RyR2突变显示对细胞腔内钙离子释放的敏感性增加导致他们断定钙池趋超负荷诱导的钙离子释放（SOICR）是CPVT的原因。Meli等[17]反对SOICR假说，他们根据RyR2－G230C突变型通道对舒张期细胞质内钙离子激活的敏感性增加，表明了SR内钙离子激活阈正常，从而提供了对钙离子诱导的钙离子释放（CICR）机制而非SOICR假说，不支持SOICR为CPVT普遍接受的机制。
钙离子经突变的RyR2通道在舒张期渗漏引起延迟后除极（Delayed after
depolarigation，DAD）DAD是1个动作电位（AP）复极完成后（4相）接着出现的震荡电位，当震荡电位达到阈电位值，形成自发性快速性心律失常[18]。DAD由细胞内钙离子增高产生暂时的内向电流（Iti）所形成；DAD通过1个钙离子交换3个钠离子而激活细胞膜的Na+/Ca2+交换体（NCX），引起舒张期膜除极，可达内向钠电流激活阈，产生触发活动（TA），最终引起持续心律失常。Hsiao等[19]证实RyRR4496c嵌入小鼠的浦肯野细胞比心室肌细胞更易导致可引起DAD改变的细胞内钙离子循环（Cycling）所损害，因此认为浦肯野细胞为CPVT致心律失常的助推器。
Kuyala等[20]（2012）提出了对CPVT致心律失常电生理的新认识。他们首先提出了除DAD外，CPVT患者特异性诱生型多能干细胞iPSC衍化的心肌细胞还出现早期后除极（Early
afterdepolarization，EAD）（即在复极完成之前动作电位2或4相发生低振幅除极）。在SR内钙离子超负荷或RyR2渗漏情况下，钙离子从SR自发性释放，激活NCX，再激活L型钙离子通道（LTCC），产生EAD。他们发现CPVT心肌细胞出现不规则的自发性钙离子释放、DAD和EAD。他们还在CPVT-P2328S患者发现DAD和EAD。这些患者心电图上出现T2波和U波（T2波为复极时出现的第2个峰，U波为复极时第3个峰，分别相当于EAD和DAD）。
至于CASQ2突变时CPVT的发病机制，据Faggiomi等[21]的意见，心脏贮钙蛋白（Casq2）是肌浆网钙离子主要结合蛋白，经连结素（Junctin）和三合蛋白（Triadin）锚定在RyR2上，与RyR2一起形成SR内钙离子释放单位（CRU）一部分，除了用作钙离子缓冲外，它也调节RyR2活性[21]。它存在于染色体1的短臂，现在已发现15个CASQ2突变、12个错义突变和无义突变。所有这些突变或者引起Casq2蛋白的减少或完全消失（—25%）。在影响细胞内钙离子调控的共发病情况下，CASQ2突变的杂合子携带者对室性心律失常较为敏感。最近指出，Casg2的缺失引起细胞腔内游离钙离子较快升高，使得它们从RyR2释放较多。
TRDN常染色体隐性突变[21]，今天考虑到几乎所有CASQ2突变小鼠模型的Casg2结合蛋白显著减少，以及考虑到在缺乏CASQ2突变时，三合蛋白或连结素缺失也产生致心律失常表型，可能这两者独立地助推CASQ2突变的心律失常的危险。已在部分CASQ2突变小鼠模型观察到其他因素如RyR2表达水平的改变、钙网蛋白（Calreticulin）和富集组氨酸的结合蛋白（HRC）及SR容积重构也可发生CPVT。
2.2& 致心律失常性右室心肌病/发育不良
致心律失常性右室心肌病/发育不良（Arrhythmogenic right ventricular
cardiomyopathy/dysplasia，ARVC/D）是遗传性心肌病的一种，外桥粒基因（extradesmosomal
gane）为AVRC/D的常染色体显性形式，如（1）心脏ryanodine2受体基因，并通过RyR2常染色体显性突变引起钙离子从SR释放引起婴儿猝死（SICD）；（2）转化（transforming）
生长因子-β3基因（TFG），它调整细胞外皮质产生和基因编码桥粒蛋白基因和TMEM43基因的表达[22]。连锁研究正确定了7个候选位点，其中6个常染色体显性遗传位点中，只有RyR2为特异性致病基因[23]。RyR2突变可伴发ARVC/D，这种突变与R163CRyR1突变发生的恶性高温相似[24]。RyR2突变所致ARVC/D患者症状轻微，称之为AVRD2，这些患者处于双向性室性心动过速和心源性猝死的危险，儿茶酚胺可触发R176Q杂合子鼠室性心动过速，其心肌细胞可见异丙肾上腺素产生的震荡钙离子信号[12]。
2.3& 心房颤动
心房颤动（Atrial
fibrillation，AF）是最常见的一种心律失常。关于AF发生机理，据Vest等[25]提出的观点认为RyR2通道高分子复合物内PKA所致RyR2上S2808位点磷酸化水平升高和Calstabin2水平降低，可能无法使RyR2在舒张期关闭，引起钙离子从SR渗漏，诱发心律失常。然而近几年来，国外获得关于AF病理发生与ryanadine受体通道关系的新认识。据Cheln等[26]提出的并被Shan等[27]支持的起搏诱道的CaMKII激活所致RyR2上S2814位点磷酸化，使Calstabin2从RyR2解率，RyR2通道开放概率（Po）增高，引起舒张期钙离子从SR经RyR2渗漏，加之增加的CaMKII所致受磷蛋白（PLN）磷酸化可促进SERCA2a（肌浆网/内质网钙离子ATP酶泵）增加，引发心律失常。根据Chelu等[26]的“双重打击”概念（double-hit
concept），RyR2功能缺陷单方面不足以产生心律失常的倾向，他们发现，快速心房起搏是增加CaMKII活性、加强SR钙离子渗漏和钙离子诱导的后除极和AF的触发器。这样CRyR2遗传功能亢进缺陷小鼠RyR2功能亢进突变（AF促发底物）需要触发因素（快速心房起搏以及随之而致的CaMKII激活）来诱导AF发作。“双重打击”概念与Sumitamo等[28]的临床观察相符，他们证实，RyR2基因遗传突变的患者不发生自发性AF，但输注异丙肾上腺素（ISO）或心房起搏可使AF发生率增加并并发CPVT，“双重打击”概念也被Sood等[29]和Sham等[27]实验支持，他们均在Calstabin2敲除小鼠用心房快速起搏可诱导AF显著频发。在CPVT模型，与由运动或肾上腺素诱导的室性心律失常相反，AF是由快速心房起搏诱导而非由儿茶酚胺刺激所致。CPVT小鼠模型的房性和室性心律失常之间的差异可用Calstabin2从RyR2－R2474S+/－小鼠心房而非心室RyR2高分子复合物解离来加以解释。
另外，在AF的发病机制上，RyR2氧化也占有一定地位[27]。临床报告已指出，在活性氧（reactive
oxygen）代谢物升高和持续的AF密切相关。Shan等[27]用还原剂DTT抑制RyR2—R2474S+/-小鼠分离的心房组织RyR2氧化实验表明，CPVT突变可改变RyR2形态，使其较易于被氧化，并对Calstabin2丢失较敏感，促发AF。
关于RyR2通道亚硝基化（Nitrosylation）诱发AF的作用机制，未见文献报道，不敢妄加揣测。
3& RyR2与心力衰竭（Heart
failurel,HF）&&&&&
心力衰竭是发病率和死亡率的主导原因，在美国每9人就有1人死于HF[30]。兴奋——收缩偶联是心脏力学活动的基础，在这个过程中钙离子起关键作用。由此可以理解RyR2为什么在HF中具有一定地位？Zuzana[31]认为HF时心肌收缩力下降与肌浆网钙离子舒张期渗漏增加引起肌浆网内钙离子容量不足，从而钙离子释放量明显减少有关。因此引起HF的关键环节在于RyR2障碍。以前文献[32]认为系由PKA激活RyR2，使S2808位点磷酸化，FKBP12.6从RyR2解离，RyR2通道开放概率（Po）增高以致肌浆网钙离子从RyR2渗漏，引起心力衰竭。2010年以来[8，9]开始重视了CaMKII及其异构型CaMKII-δ在心力衰竭中的作用。在充血性HF动物和病人，CaMKII活性水平增加，CaMKII-δ转基因过度表达引起小鼠发生HF，反之CaMKII肽阻滞剂过度表达推迟了AC3-1转基因鼠发生HF，剔除CaMKII-δ则限制HF进展[9]。Kushnir等[9]提出了力频率关系（Force
relation,FFR）一说，认为FFR可作为观察心脏收缩性的一个指标。他们认为FFR的机理涉及心率依赖性心脏肌浆网钙离子释放通道（RyR2）在S2814位点被CaMKIL-δ磷酸化，表现正性FFR钝化。RyR2-S2814A小鼠分离的心肌细胞表现心率依赖性胞质（Cytosolic）钙离子水平升高和缩短分数（Fractional
shortening）受损。HF时的正性FFR的缺失主要归诸于肌浆网钙离子负荷减低，次要归诸于SERCA
2a活性或表达增加，他们认为CaMKII-δ所致RyR2磷酸化在介导FFR扮演重要角色，其调节障碍并发衰竭的心肌正性FFR的钝化，所以Betzenhauser等[11]认为，CaMKII所致RyR2上S2814位点磷酸化增加在左室压力超荷模型[由横向主动脉缩窄（TAC）形成]病理性钙离子渗漏和非缺血性心力衰竭的发生上扮演重要角色，并支持它作为HF治疗潜在的靶的。
4& RyR2与心肌梗死（Myocardial
infarction,MI）
国内郭晓强2005年把心肌梗死列为心脏钙通道疾病之一[3]。国外Wehrens等[33]（2006）发现，用遗传的方法抑制PKA主要位点S2808的磷酸化，使S2808嵌入小鼠减少心肌梗死发生，他们认为PKA所致RyR2磷酸化在心肌梗死后HF的发生上占有一定的地位；Shan等[34]的研究也证实RyR2上PKA位点S2808激活可使心肌梗死死亡率增加；Zhang等[35]一方面报道S2808A小鼠对心肌梗死没有保护作用，但又认为心肌梗死后磷酸化增加，对这个矛盾现象的可能解释是PKA过度磷酸化仅发生于缺血性HF的进展期和较严重阶段。此外交感神经系统刺激可导致RyR2被PKA过度磷酸化，使肌浆网钙离子释放过多，造成恢复时间延长，出现超极化后的延迟现象，产生致命的心肌梗死[36]。
然而近年来国外也有持反对观点者，Respress等[8]（2012）为了测定心肌梗死后CaMKII介导的磷酸化水平，他们将经受了60%梗死区小鼠分离的心室溶解产物（Lysate）做了Western印迹分析，发现心肌梗死后，WT小鼠RyR2上的S2814位点磷酸化减少（P＜0.001），抑制CaMKII所致RyR2上的S2814磷酸化不会预防心肌梗死所致HF的发生。他们还证实，接受TCA小鼠因左室压力超荷而引起S2814磷酸化增加，但在心肌梗死未见增加。他们又将S2814A嵌入小鼠和WT小鼠进行了冠状动脉左前降支结扎手术以产生心肌梗死，与WT小鼠比较，在进行假手术（Sham
procedure）小鼠心脏面积和收缩性与S2814A小鼠相同。他们在S2814A小鼠和WT小鼠两个实验组测定了轻度（30%梗死区）和严重（60%梗死区）心肌，用MRI（核磁共振）和超声心动图检查并经组织学证实，30%组和60%组在两组小鼠之间没有差异。手术后3w，30%和60%梗死后两组小鼠之间左心室舒张末期直径的比较增加没有差异。他们的资料显示，心肌梗死后，RyR2上S2814磷酸化轻度减少，所以用不着惊奇S2814A小鼠不能预防心肌梗死后代偿不全心力衰竭发生，Kushnir等先前二年也得此同样结果。对于前期研究和近年研究结果的不同可能有人归诸于前期研究是用PKA，近年研究是用CaMKII激活RyR2，分别使S2808和S2814磷酸化所致。然而Respress等[8]资料没有发现S2808磷酸化在缺血性心肌病或非缺血性心肌病增高。由以上文献，笔者以为把心肌梗死列为心脏钙通道疾病应持审慎态度。
5& RyR2与药源性高血压（Drug-induced
hypertension）
临床上尚无原发性高血压病与RyR2关系的报道，只有Long等[37]于2007年报道用雷帕霉素/FK506所致药源性高血压与RyR2关系。
亲免蛋白（Immunophilins）FK506结合蛋白12和其异构型FKBP12.6和内皮细胞RyR2结合并稳定其关闭状态。FKBP12.6对血管内皮细胞的RyR2的亲合性要比对心脏和骨骼肌细胞内RyR2亲合性高100倍。免疫抑制药雷帕霉素和FK506结合血管内皮细胞内FKBP12.6，使其从RyR2移位，诱导细胞内钙离子渗漏，助推血管内皮细胞功能不全，引起内皮素衍化的强效的血管扩张剂——一氧化氮（NO）产出减少和内皮素依赖的血管舒张减弱，从而引起高血压。那么雷帕霉素和FK506是怎么使NO产出减少？第一通过PKC使内皮NO聚合酶（eNOS）在抑制位点（苏氨酸495）磷酸化；加之由FKBP12.6从内皮细胞RyR2移位引起的细胞内钙离子渗漏改变激活胞膜窖结合的eNOS（Caveolae-bound
eNos）所必需的质膜下（Subplasmalemmal）钙离子水平，两种作用使eNOS活性水平降低，因而eNOS使L-精氨酸（L-arginine,L-ARG）末端的一个胍基氮原子氧化生成瓜氨酸和NO的能力减弱或停止，因而NO产出减少；第二也不能忽略血管平滑肌的作用，已知NO与鸟氨酸环化酶结合并加以激活，细胞内大量产生和堆积cGMP，从而引起细胞游离钙离子下降，导致血管平滑肌松弛。NO产出减少，使血管平滑肌松弛减弱，甚至收缩。据Chaplin等[38]的意见，血管上的电压依赖性钙离子通道主要是L型，当血管细胞兴奋时，细胞外钙离子经CaV1.2进入细胞内，触发钙池（Store）释放钙离子，导致细胞内钙离子浓度升高，引起平滑肌收缩促使药源性高血压的发生。
交感神经兴奋药、非甾体类抗炎药、肾上腺皮质激素、口服避孕药和抗抑郁药等是引起药源性高血压的重要药物，其发病机制是否如雷帕霉素或FK506一样涉及到RyR2中FKBP12.6，因未见文献报道，不敢妄加揣测。
6& 阻滞RyR2作为治疗某些心脏病的新途径
由于对RyR2在某些心血管疾病理发生上作用的深入了解，为某些心血管疾病治疗提供了新的可能性。现将近年来有关这方面的成果扼要介绍如下。
6.1& JTV 519[K201苯并硫氮卓衍化物（1.4-benzothiazepine
derivative）][12，38，39]&
，其结构与地尔硫卓（Diltiazem）不同。它是通过筛查防止肌原纤维过度收缩所致细胞死亡的化合物发现的。其可能的机理是加强FKBP12.6与RyR2结合（即使RyR2已被过度磷酸化），阻滞心肌细胞内钙离子通道，减低通道开放概率（Po）；其另外的机理是通过限制钙池超荷诱导的钙离子释放（Store
overload-induced Ca2+ release,SOICR）或稳定域间（Inter
domain）相互作用。已经证明，它面对PKA所致RyR2过度磷酸化或过度亚硝基化而有促进RyR2-FKBP12.6的相互作用。Elliott等[38]用共焦显微镜平衡试验发现，在150nmol/L
ISO（异丙肾上腺素）和4.75mmol/L钙离子情况下，1.0μmol/L
JTV519显著减低舒张期收缩幅度到对照水平的16%，显著减低受刺激的游离钙离子瞬变（Transient）振幅和舒张期事件频率，后续舒张期起始点/舒张间期分别下降到对照水平的61%和71%，减低自发性舒张期钙离子释放和它相关的收缩概率，从而限制收缩功能不全的倾向。此药经对舒张期RyR2介导的肌浆网钙离子释放的抑制而改善心力衰竭的功能。此外JTV519也恢复FKBP12.6与CPVT突变的RyR2结合，也防止FK506结合蛋白单剂剂量不足小鼠起搏诱导的心律失常。”
6.2& S107 [苯二酚卓（Benzothiazapine）]
[12，21，27]。因为JTV519即使有稳定RyR2的功能的治疗作用，但它除阻滞钙离子通道外，同时也阻滞心肌细胞内的钠离子和钾离子通道，因此需要特异性化合物来挽救存在于HF的RyR2功能障碍而不改变心脏电生理的其他方面。所以需要研发不阻滞钠离子和钾离子通道而仅阻滞钙离子通道的药物，而新合成的口服有效的S107满足了这个需要[12]。S107通过加强RyR2－Calstabin2的相互作用而稳定RyR2通道，抑制钙离子从RyR2通道渗漏。Shan等[27]从RyR2—R2474S+/－小鼠分离心房肌细胞也获得同样的效果，而且用S107处理过的小鼠也防止了RyR2—R2474S+/－、RyR2—N23861+/－小鼠由食道由快速起搏诱导的AF，但对缺乏Calstabin2的小鼠则无此作用。因为用S107预处理的小鼠不会发生运动和儿茶酚胺诱导的心律失常。所以S107可能是HF或CPVT相关的AF的防治有效的药物。除动物实验外，S107已开始在临床早期试用[21]。
KN-93[40]，化学名为2[N-(2羟乙基)]-N-（4-甲基茴香醚磺酰）氨基-N-（4-氯苯丙烯盐基）-N-甲基苄胺，为一种抑制CaMKII的抗心律失常药。它显著地减低CPVT心肌细胞内的DAD，挽救被儿茶酚胺刺激诱导的心律失常，正如Pasguale等[30]在RyR2嵌入CPVT小鼠所见，在这些人iPSC衍化的心肌细胞证实KN-93的抗心律失常作用，支持了它在体外系统药物筛选和CPVT临床治疗对策的地位。
6.4& 氟卡胺（Flecainide）
&在研究贮钙蛋白介导的CPVT时，观察到表达贮钙蛋白突变小鼠分离的心肌细胞钙离子渗漏增多，而氟卡胺在细胞水平阻滞了这种钙离子渗漏，防止贮钙蛋白突变小鼠发生CPVT[12]。关于它治疗CPVT的作用，一方面通过抑制RyR2通道以防止致心律失常钙离子波直接针对CPVT分子缺陷；另一方面氟卡胺阻滞钠离子通道而进一步减低触发搏动的速率，这种双重作用解释了氟卡胺为什么对严重的CPVT有疗效，因而提供了它与β-阻滞剂结合应用的理由[41]。Van
warg等[41]对氟卡胺在有些患者致心律失常作用一屑不顾，因为临床已经证实这种心律失常不是由于氟卡胺的毒性作用而是由于其所用剂量不足所致。他们已发表了氟卡胺应用于CPVT患者的临床报告[41]：他们复习了从荷兰、加拿大、法国、以色列、日本和美国8个国际3级安排中心的33例CPVT患者，其中31例均用过β-阻滞剂，4例用过钙离子阻滞剂均无效，而加用了氟卡胺，平均剂量为150mg/d（100-300mg/d）,其中22例（76%）抑制了运动诱导的室性心律失常（P＜0.001）；14例（48%）患者室性心律失常完全消失，无1例患者病情恶化。平均随访了20个月（12个月－40个月），有1例患者成功地抑制了运动诱导的室性心律失常达29年之久。所以氟卡胺对CPVT患者的疗效是令人鼓舞的。
RyR2是心脏钙离子释放通道的一种，仅就RyR2的功能，调节及与某些心血管病关系作一简要复习。它与心律失常（CPVT、ARVC及Af），心力衰竭和雷帕霉素/FK506所致药源性高血压有肯定关系，至于它与心肌梗死的关系，目前存在不同意见，因此将心肌梗死列为心脏钙通道病，应持审慎态度。关于阻滞RyR2的药物，除氟卡胺已应用于临床有效外，JTV519和KN-93仅在动物实验证实对心力衰竭和某些室性心律失常有效，但目前尚无临床应用文献报道，而S107仅在临床早期试用，值得临床对这3类药进行研究。
参 考 文 献
[1]Nakayama H,Bodi I,Maillet M,et al.The IP3 receptor
regulates cardiac hypertrophy in response to select stimuli[J].Circ
Res ):659-666.
[2]李翠兰，胡大一.心脏钙释放通道疾病[J].中国心脏起搏与心电生理杂志，）：339-341.
[3]郭晓强，王江雁，时兰春，等.RyR2与心力衰竭[J].白求恩军医学院学报，）：101-103.
[4]于雷.心肌离子通道的研究进展[J].心血管病学进展，）：413-415.
[5]杨泉，盖鲁粤，何昆仑.Ryanodine受体与心力衰竭[J].现代诊断与治疗，）：41-43.
[6]Meissner G.Molecular regulation of cardiac ryanodine receptor
ion channel[J].Cell Calcium，):621-628.
[7]Xiao B,Tian X,Xie P,et al.Functional consequence of protein
kinase A-dependent phosphorylation of the cardiac ryanodine
receptor：sensitization of store overload-induced Ca2+
release[J].J Bio Chem,):.
[8]Respress JL,Van Oort RJ,Li N,et al.Role of RyR2
phosphorylation at S2814 during heart failure progression[J].Circ
[9]Kushnir A,Shan J,Betzenhauser MJ,et al.Role of CaMKIIδ
phosphorylation of the cardiac ryanodine receptor in the force
frequency relationship and heart failure[J].Proc Natl Sci
[10]Van Petegem F.Ryanodine receptor：Structure and Function[J].J
Biol Chem )：.
[11]Takano K,Liu D,Tarpey P,et al.An X-linked channelopathy with
cardiomegaly due to a CLIC2 mutation enhancing ryanodine receptor
channel activity[J].Hum Mol Genet,)：.
[12] Betzenhauser MJ,Marks AR.Ryanodine receptor
channelopathise[J].Pflugers Arch,):467-480.
[13]Wilders R.Cardiac ion chennelopathies and the sudden infant
death syndrome[J].ISRN Cardiol,:8461-71.
[14]Yl&nen K,Poutanen T,Hiippala A,et al.Calecholaminergic
polymorphic ventricular tachycardia[J].Eur J
Pediat,):535-542.
[15]Leenhardt A,Dengoy I,Guicheney P.Catecholaminergic
polymorphic ventricular tachycardia[J].Circ Arrhym
Electrophsiol，)：.
[16]Jiang D,Jones PD,Davis DR,et al.Characterization of a novel
mutation in the cardiac ryanodine receptor that result in
catecholaminergic polymorphic ventricular
tachycardia[J].Channels(Austin).-310.
[17]Meli AC,Refaat MM,Dura M,et al.A novel ryanodine receptor
mutation linked to sudden death increases sensitivity to cytosolic
calcium[J].Circ Res.):281-290.
[18]张开滋，郭继鸿，刘海祥，等.临床心电信息学[M].第1版.长沙：湖南科学技术出版社，（2）：34-35.
[19]Hsiao Pi-Yin,Tien Hui-Chun,Lo Chu-Pin,et al.Gene mutation in
cardiac arrhythmias:a review of recent evidence in ion
chanmelopathies[J].Appl Clin Genet.-13.
[20]Kujala K,Paavola J,Lahti A,et al.Cell model of
catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia reveals early
and delayed afterepolarization[J].PloS One.):e44660.
[21]Faggioni M,Kryshtal DO,Knollmann B.Calsequestrin mutations
and catecholaminergic polymorphic ventricular
tachgcardia[J].Pdeiatr Cardiol,):959-967.
[22]Romero J,Mejia-Lopeg E,Manrique C,et al.Arrhythmogenic right
ventricular cardiomyopathy(ARVC/D).A Systematic literature
review[J].Clin Med Insights Cardiol,-114.
[23]李翠兰，胡大一.心脏离子通道引起的晕厥[J].心血管病学进展，）：407-412.
[24] Tiso N,Stephan D,Nava A,et al.Identification of mutation in
the cardiac ryanodine receptor gene in families affected with
arrhythmogenic right cardiomyopathy type2(ARVD2)[J].Hum Mol
Genet,):189-194.
[25]Vest JA,Wehrens XH,Reiken SR,et al.Defective cardiac
ryanodine receptor regulation during atrial
fibrillation[J].Circulation,5-2032.
[26] Chelu MG，Sama S,Sood S,et al.Calmodulin kinase II-mediated
sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak promotes atrial
fibrillation in mice[J].J Clin Invest,):.
[27]Shan J,Xie W,Betzenhauser M,et al.Calcium leak through
ryanodine receptors lead to atrial fibrillation in three mouse
models of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia[J].
Circ Res,):708-717.
[28]Sumitomo N,Sakurada H,Taniguchi K,et al.Association of
atrial arrhythmia and sinus node dysfunction in patients with
catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia[J].Circ
J，1-1609.
[29]Sood S,Chelu MG,Van Oort RJ,et al.Intracellular calcium leak
due to FKBP 12.6 deficiency in mice facilitates the inducibility of
atrial fibrillation[J].Heart Rhythm，47- 1054.
[30] Roger VL,Go AS,Lloyd-Jones DM,et al.Heart disease and
stroke statistics-2011 update:a report from the Americam Heart
Sssociation，Circulation[J].-e20.
[31] Zuzana K,Dmitry T,Serge V,et al.Abnormal intrastore calcium
signaling in chronic heart failure[J].Proc Natl Sci
[32] Andrew RM.Ryanodine receptor calcium release channel in
heart failure and sudden cardiac death[J].Mol Cell
Cardiol,):615-624.
[33] Wehrens XH,Lehnart SE,Reiken S,et al.Ryanodine
receptor/calcium release channel PKA phosphorylation:a critical
mediator of heart failure progression[J].Proc Nat1 Acad Sci
[34] Shan J,Betzenhauser MJ,Kushnir A,et al.Role of chronic
ryanodiue receptor phosphorylation in heart failure and
beta-adrenergic receptor blockade in mice[J].J Clin
Invest,75-4387.
[35] Zhang H,Makarewich C,Kubo H,et al.Hyperphosphorylation of
the cardiac ryanodine receptor at serine 2808 is not involved in
cardiac dysfunction after myocardial infarction[J].Circ
[36] Marks AR,Priori S,Memmi M,et al.Involvement of the cardiac
ryanodine receptor/calcium release channel in catecholaminergic
polymorphic ventricular tachycardia[J].J Cell
Physiol,):1-6.
[37] Long C,Cook LG,Wu GY.Removal of FKBP12/12.6 from
endothelial ryanodine receptor leads to an intracellular calcium
leak and endothelial dysfunction[J].Arterioscler Thromb Vasc
[38] Chaplin N,Amberg G.Stimulation of arterial smooth muscle
L-type calcium channels by hydrogen peroxide reguires protein
kinase C[J].Cannels(Austin),)，Eub ahead of print.
[39] Elliott EB,Hasumi H,Otani N,et al.K201(JTV-519) alters the
spatiotemporal properties of diastolic Ca2+ release and
the associated diastolic contraction during β-adrenergic
stimulation in rat ventricular cardiomyopathies[J].Basic Res
Cardiol,):.
[40]Pasguale ED,Lodola F,Miragoli M,et al.CaMKII inhibition
rectifies arrhythmic phenotype in a patient-specific model of
catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia[J].Cell Death
Dis,):e843.
[41]Van der worf C,Kannankeril PJ,Sacher F,et al.Flecainide
therapy reduces exercise-induced ventricular arrhythmias in
patients with catecholaminergic polymorphic ventricular
tachycardia[J]. J Am Coll Cardiol,):.
&附言：我是一个主任医师，此为我在一核心医学期刊发表的文章。写博客不过是我业余爱好。我已八十三岁！
&首次出现，请给出中文全称。
已投稿到：
以上网友发言只代表其个人观点，不代表新浪网的观点或立场。